Endotelial'naya disfunktsiyai giperaktivnost' provospalitel'nykh tsitokinov u patsientov s osteoartrozom kolennykh sustavov na foneserdechno-sosudistykh zabolevaniy

Full Text

П оследнее десятилетие изменило взгляд медицинской общественности на проблему остеоартроза (ОА). Это обусловлено сопряженной с данной патологией высокой инвалидизацией населения старше 50 лет (J.Abramson, 2009) и частым сочетанием ОА (P.Dieppe, 2005) с сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ). По данным А.Л.Верткина и А.В.Наумова (2011 г.), подавляющее большинство пациентов с ССЗ имеют клинические и рентгенологические признаки дегенеративнодистрофических изменений суставов, характерных для ОА. И это, вероятно, не случайно, так как ранее в работе P.Conaghan и H.Vanharanta (2005 г.) убедительно доказана роль ишемических (атеросклеротических) изменений в субхондральной кости в прогрессировании ОА. Более того, по данным H.Jonsson (2008 г.), эти изменения в большей степени определяют тяжесть заболевания, нежели сопутствующий воспалительный процесс. В последние годы большое внимание исследователей фокусируется на роли цитокинов в иммунопатогенезе инволютивных процессов, в том числе ССЗ и дегенеративно-дистрофических заболеваний суставов (S.Scully, 2001). Цитокины представляют собой группу полипептидных медиаторов, участвующих в формировании и регуляции иммунологических реакций в организме. Для них характерна способность проявлять множество биологических эффектов по отношению к различным клеткам-мишеням (плейотропизм), образуя сложную сеть взаимодействий (I.Kulloetal, 2000; P.Ridkeretal, 2001; P.Suri, J.Katzet и соавт., 2010). При ССЗ модифицированные липопротеины низкой плотности – главные факторы атерогенеза, способствуют образованию пенистых клеток, вызывая развитие иммунного воспаления в стенке артерий. В ответ на эти изменения в интиме артерий накапливаются макрофаги и Т-лимфоциты. Это делает возможной презентацию антигена непосредственно в очагах поражений, способствуя развитию иммуновоспалительных реакций. Т-лимфоциты, инфильтрирующие атеросклеротические поражения, представлены в основном CD4+клетками, которые, как считается, способны ухудшать течение атеросклероза (T.Martins и соавт., 2006). Субпопуляция Т-лимфоцитов (Th1) секретирует интерферон-γ, фактор некроза опухоли-α (ФНО-α), интерлейкин-2 (ИЛ-2) и включается в активацию макрофагов с последующим провоспалительным эффектом. Другая субпопуляция Т-лимфоцитов (Th2) синтезирует ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-10 и стимулирует продукцию В-лимфоцитами антител (П.В.Пигаревский, С.В.Мальцева, 2010). К настоящему времени накоплен большой фактический материал и о регулирующем влиянии цитокинов на функцию хондроцитов, остеобластов/остеоцитов и остеокластов, постоянно участвующих в ремоделировании костной ткани (N.Khoo и соавт., 2011). При этом большее значение имеют ИЛ-1β, ФНО-α, ИЛ-6, лейкемический ингибирующий фактор и ИЛ-17 – главные медиаторы деструкции суставных тканей при ОА (P.Secinger, J.Klein-Nulend, C.Alander, 2000). И, наконец, во всех перечисленных процессах участвует сосудистый эндотелий – главный инструмент в регуляции сосудистого тонуса и прогрессирования атеросклероза (Д.А.Затейщиков, 2008). Описанные патофизиологические нарушения закономерно выдвигают новые требования к выбору обезболивания при ОА у больных с ССЗ. В экспериментальных исследованиях J.Yin, Z.Huang, Y.Xia, F.Ma, L.Zhang, H.HuiMa, LiWang (2009 г.) показано, что лорноксикам, в отличие от других нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), предположительно, обладает антицитокиновой активностью. Это обусловлено способностью препарата ингибировать ядерный фактор транскрипции (нуклеиновый фактор kB – NF-κB), участвующий в продукции цитокинов. Таким образом, наличие схожих медиаторов в патогенезе ССЗ и ОА иначе может конструировать задачи выбора эффективной и безопасной терапии. Таблица 1. Клиническая характеристика больных Показатели 1-я группа (n=30) 2-я группа (n=30) 3-я группа (n=30) Возраст, лет 58,7±4,5 57,4±3,8 56,3±6,3 Пол Мужчины (%) 11 (36,7%) 9 (30%) 12 (40%) Женщины (%) 19 (63,3%) 21 (70%) 18 (60%) Индекс массы тела, кг/м2 24,8±2,1 25,2±0,9 24,6±2,7 Постинфарктный кардиосклероз 100% Артериальная гипертензия ХСН I–II ФК по NYHA 16 (53,3%) 13 (43,3%) 15 (50%) Общий холестерин крови, ммоль/л 6,4±1,7 6,7±2,3 6,2±1,4 Примечание. ХСН I–II ФК – хроническая сердечная недостаточность I–II функционального класса. 98 | CONSILIUM MEDICUM | 2012 | ТОМ 14 | № 9 | www.consilium-medicum.com | Нами проведен скрининг 358 больных в общетерапевтических отделениях многопрофильного стационара, в ходе которого, согласно критериям включения и исключения, в исследование были включены 90 пациентов, разделенные на 3 равные группы, причем в 1 и 2-ю группу вошли пациенты с ССЗ и ОА коленного сустава, в 3-ю – больные с ССЗ без болевого синдрома в суставах любого генеза, а также клинических и/или рентгенологических признаков ОА (табл. 1). Пациентам всех групп были назначены статины, ацетилсалициловая кислота, в основном в дозе 75 мг. С целью коррекции артериального давления были назначены лекарственные препараты, рекомендованные Всероссийским научным обществом кардиологов – ВНОК (2010 г.), в зависимости от ассоциированных клинических состояний. Среди них: эналаприл, лозартан, бисопролол, гидрохлоротиазид, амлодипин. Дозы титровались индивидуально. Как видно из табл. 1, статистически достоверных возрастных и половых различий в группах не было. Также все группы существенно не отличались по основным клиническим параметрам. Уровень общего холестерина крови колебался в пределах 5–8 ммоль/л у всех пациентов. Все больные с перенесенным Q-образующим инфарктом миокарда, как основной клинической модели атеросклероза, имели и инструментальные характеристики, свидетельствующие о наличии зон акинезии на эхокардиограмме. Всем пациентам также было выполнено допплерографическое исследование кровотока магистральных артерий головы и шеи, при котором был подтвержден атеросклероз сонных артерий, причем степень стенозирования (внутренней или наружной сонной артерии) была не ниже 40%. Артериальная гипертензия, в основном 2 или 3-й степени, подтверждена анамнестическими сведениями и суточным мониторированием артериального давления (АД). Рентгенограммы коленного сустава производились в прямых и боковых проекциях. Фокусное расстояние – 1,0 м при следующих технических условиях: прямая проекция – напряжение 55 кВ, сила тока 150 мА, экспозиция 0,010 с. У больных 1 и 2-й групп была проведена оценка индекса боли по шкале WOMAC. В исследовании всем больным была проведена оценка эндотелиальной дисфункции с помощью аппарата EndoPAT по методике, основанной на технологии плетизмографии, позволяющей неинвазивно оценить сигнал периферического артериального тонуса (PAT). Этот сигнал измерялся с кончиков пальцев руки путем записи изменений пульсирующего объема артерии пальца. Основанная на технологии PAT, система EndoPAT содержит измерительный прибор, который поддерживает пару модифицированных плетизмографических биодатчиков, которые обеспечивают равномерное барическое поле субдиастолических величин АД на дальних 2/3 пальца, включая его кончик. Проводилась количественная оценка эндотелиально-опосредованных изменений в васкулярном тоне, вызванных 5-минутной окклюзией плечевой артерии (с помощью стандартной манжеты для измерения АД). При удалении воздуха из манжеты выброс потока крови вызывает поток-опосредованное расширение артерий, зависящее от эндотелия. Расширение, которое проявляется в виде реагирующей гиперемии, регистрируется аппаратом EndoPAT как увеличение амплитуды сигнала тонуса периферических артериальных сосудов. Программное обеспечение EndoPAT рассчитывает отношение постокклюзии к предокклюзии, определяя таким образом индекс EndoPAT – индекс реактивной гиперемии (RHI), нормальными показателями которого считаются значения, превышающие 1,67. | www.consilium-medicum.com | CONSILIUM MEDICUM | 2012 | ТОМ 14 | № 9 Сочетанная п а т ология Рис. 1. Характеристика больных 1 и 2-й групп по шкале WOMAC. Баллы 750 687,5 625 562,5 500 Индекс боли Индекс функциональной недостаточности 1-я группа 2-я группа Рис. 2. RHI в группах. 2 1 0 1-я группа 2-я группа 3-я группа Рис. 3. Зависимость RHI от уровня рецепторов к ИЛ-2. 1,8 1,7 1,6 Индекс RHI 1,5 1,4 1,3 1,2 1,1 1 500 600 700 800 900 1000 1100 1200 1300 1400 1500 Рецепторы к ИЛ-2, U/ml Всем больным проводилась оценка уровня провоспалительных цитокинов: ФНО (норма: 0–8,1 пг/мл), ИЛ-1 (норма: 0–5 пг/мл), рецепторов к ИЛ-2 (норма: 220–700 U/ml), ИЛ-6 (норма: 0–4,1 пг/мл). Количественное определение уровня цитокинов ФНО, ИЛ-1, ИЛ-6, рецепторов к ИЛ-2 в сыворотке крови проводили методом твердофазного хемилюминисцентного иммунометрического анализа с ферментативной меткой с использованием тест-систем фирмы DPC на автоматическом анализаторе «Immulite» DPC (США) IMMULITE. На заключительном этапе исследования у пациентов 1 и 2-й групп была проанализирована эффективность терапии, назначенной для купирования болевого синдрома в суставах и улучшения функциональной активности. Параллельно оценивалось влияние фармакотерапии на степень эндотелиальной дисфункции и концентрацию провоспалительных цитокинов. Так, пациентам 1-й группы был назначен лорноксикам (ксефокам, Такеда-Никомед) в рамках исследования, стартовой дозой принято 32 мг внутривенно капельно в 1-е сутки, далее дозу титровали в зависимости от состояния больного. Со 2-х суток продолжали введение препарата в дозе 24 мг внутривенно капельно. Перевод на пероральную терапию в дозе 8 мг 2 раза в сутки в среднем осуществлялся на 4-е сутки терапии. Продолжительность терапии была индивидуальной, до полного нивелирования болевого синдрома. Пациентам 2-й группы в 1-е сутки терапии был назначен диклофенак натрия (вольтарен, Новартис) в дозе 75 мг внутривенно 2 раза в сутки. Снижение дозы до 75 мг внутривенно в среднем осуществлялось на 4-й день терапии. Перевод на пероральную терапию в дозе 50 мг 2 раза в сутки осуществлялся на 5–7-й день лечения. Продолжительность терапии была индивидуальной, до полного нивелирования болевого синдрома. Пациентам обеих групп в качестве профилактики НПВП-гастропатии был назначен пантопразол (контролок, Такеда-Никомед) в дозе 20 мг 2 раза в сутки. Критерием эффективности терапии считали снижение интенсивности боли по визуальной аналоговой шкале (ВАШ). В контрольных точках (7 и 14-й дни лечения) проводили опрос по шкале WOMAC, исследование уровня провоспалительных медиаторов и измерение RHI с помощью аппарата EndoPAT–2000. Всем пациентам было детально разъяснено содержание исследования, указано на наличие иных групп препаратов, традиционно назначаемых в нашей стране для лечения ОА, и объяснены причины неназначения оных. Каждым было подписано информированное согласие на участие в исследовании. Лечение кардиоваскулярной патологии осуществлялось в соответствии с рекомендациями ВНОК (2010–2011 гг.). Статистический анализ материала проводился в программе Microsoft Exel 2011 для Mac. В программе были созданы базы значений. Статистическую обработку результатов выполняли с расчетом средней арифметической ошибки. Достоверность отличий в разных группах определяли по t-критерию. Вероятность ошибки обозначали символом р. Статистическая значимость считалась приемлемой при р<0,05. При анализе интенсивности болевого синдрома и функциональной недостаточности по шкале WOMAC Таблица 2. Профайл цитокинов в группах на старте исследования Показатель Ед. изм. Норма 1-я группа 2-я группа 3-я группа ФНО пг/мл 0–8,1 16,7±3,2 15,9±3,8 7,8±4,7* ИЛ-1 пг/мл 0–5 5,8±1,4 6,3±2,1 3,7±2,9 Рецепторы к ИЛ-2 U/ml 220–700 1026,8±278,5 1076,3±324,7 584,9±129,2* ИЛ-6 пг/мл 0–4,1 19,5±2,8 18,7±3,6 6,3±2,4* *р<0,05 в сравнении с пациентами 1 и 2-й групп. Таблица 3. Зависимость RHI от уровня провоспалительных медиаторов у пациентов 1-й группы Показатель r p ФНО -0,46 0,045 ИЛ-1 -0,1 0,8 Рецепторы к ИЛ-2 -0,57 0,034 ИЛ-6 -0,42 0,04 100 | CONSILIUM MEDICUM | 2012 | ТОМ 14 | № 9 | www.consilium-medicum.com | Сочетанная п а т ология мы не выявили статистически достоверных различий в разнице показателей у пациентов 1 и 2-й групп (рис. 1). При оценке эндотелиальной функции с помощью аппаратной системы EndoPat–2000 нами выявлена эндотелиальная дисфункция у пациентов всех групп. RHI у пациентов в 1-й группе составил 1,31±0,4, во 2-й группе – 1,28±0,7, в 3-й – 1,54±0,8. В связи с небольшим числом иследуемых мы не выявили статистически значимой достоверности. Однако, оценивая тенденцию, следует признать, что у пациентов с ОА (1 и 2-й групп) RHI был меньше, что свидетельствует о большей степени эндотелиальной дисфункции (рис. 2). Как видно из табл. 2, мы выявили существенные отличия в уровне цитокинов у пациентов с ССЗ в зависимости от наличия ОА. Следует отметить, что сама по себе кардиоваскулярная патология, связанная с эндотелиальной дисфункцией, также имеет патогенетические особенности вследствие гиперактивности провоспалительных цитокинов, повреждающих эндотелий. Однако в нашем случае мы не отметили существенного увеличения цитокинов у пациентов с ССЗ без ОА. Следует предположить, что определенный вклад в столь значительное повышение концентрации цитокинов в крови вносит и наличие интенсивного болевого синдрома. Данный факт согласуется с исследованиями S.Omoigui (2009 г.), в которых при болевом синдроме, связанном с ОА, также констатировано повышение уровней ИЛ-1, 6 и ФНО. Мы проанализировали также зависимость RHI от уровня рецепторов к ИЛ-2 (рис. 3). Выявлена обратная корреляция средней силы RHI и уровня провоспалительных медиаторов: r=-0,57, p=0,034. Следовательно, следует предположить, что повышение уровня провоспалительных медиаторов усугубляет эндотелиальную дисфункцию у данной категории пациентов, что, естественно, сопровождается увеличением риска возникновения острых сердечно-сосудистых осложнений (F.Perticone, R.Ceravolo, A.Pujia и соавт., 2001–2008). Данное предположение было подтверждено и в предыдущих работах (М.Тамкаева, 2009), где при анализе пациентов, поступивших в многопрофильный стационар с гипертоническими кризами и острым коронарным синдромом, более чем в 40% случаев триггерным фактором дестабилизации ССЗ был хронический болевой синдром, связанный с ОА. Следующим важным аспектом анализа явилась оценка влияния провоспалительных медиаторов и эндотелиальной дисфункции на тяжесть ОА. Проанализировав в 1 и 2-й группах взаимосвязь RHI и интенсивность боли по шкале WOMAC (табл. 4), мы выявили достоверную отрицательную слабую корреляцию (r=-0,3, p=0,04), в то же время констатирована отрицательная корреляция RHI и степени функциональной недостаточности (r=-0,28, p=0,036). Следует обратить внимание, что взаимосвязь тяжести ОА и ФНО установлена по баллу интенсивности болевого синдрома, а не по степени функциональной недостаточности (недостоверная корреляция). При этом выявлена достоверная корреляция средней силы уровня рецепторов к ИЛ-2 и с баллом интенсивности боли, и с баллом функциональной недостаточности. Таким образом, следует отметить взаимосвязь тяжести эндотелиальной дисфункции с уровнем провоспалительных цитокинов, что соответствует большинству Рис. 4. Маркеры боли, эндотелиальной дисфункции и активности провоспалительных медиаторов к 14-му дню терапии в 1 и 2-й группах (р<0,05). 15 10 5 0 1-я группа 2-я группа Интенсивность боли по ВАШ, балл Индекс RHI ФНО, пг/мл Рис. 5. Динамика концентрации рецепторов к ИЛ-2 в ходе наблюдения у пациентов 1 и 2-й групп. U/мл 1200 1000 800 600 400 200 0 Исходно 7-й день терапии 14-й день терапии 1-я группа 2-я группа теорий и гипотез касательно патогенеза кардиоваскулярных заболеваний. В то же время при меньшем значении RHI (нарастание тяжести эндотелиальной дисфункции) отмечается большая интенсивность болевого синдрома и большие функциональные ограничения в коленных суставах. При нарастании концентрации провоспалительных медиаторов увеличиваются как интенсивность боли, так и степень функциональной недостаточности, при этом более показательным является значение концентрации рецепторов к ИЛ-2. Представленные результаты позволяют предположить влияние эндотелиальной дисфункции на степень тяжести ОА, а уровня провоспалительных медиаторов – на степень эндотелиальной дисфункции, что в свою очередь указывает на патогенетическую взаимосвязь развития ОА и ССЗ. Эта гипотеза также нашла подтверждение в работе М.М.Шамуиловой и О.В.Зайратьянца (2011 г.), оценивших морфологические изменения сосудистого русла мягких тканей, окружающих тазобедренный и коленный суставы, резицированные при эндопротезировании по поводу тяжелого Таблица 4. Коэффициенты корреляции между провоспалительными медиаторами, RHI и тяжестью ОА у пациентов 1 и 2-й групп Показатель RHI ФНО Рецепторы к ИЛ-2 Интенсивность боли по WOMAC -0,3 (р=0,04) 0,18 (р=0,04) 0,4 (р=0,026) Функциональная недостаточность по WOMAC -0,28 (р=0,036) 0,07 (р=0,07) 0,32 (р=0,031) | www.consilium-medicum.com | CONSILIUM MEDICUM | 2012 | ТОМ 14 | № 9 | 101 Сочетанная па тология Таблица 5. Коэффициенты корреляции между провоспалительными медиаторами, RHI и тяжестью ОА у пациентов 1-й группы Показатель 7-й день терапии 14-й день терапии RHI ФНО Рецепторы к ИЛ-2 RHI ФНО Рецепторы к ИЛ-2 Интенсивность боли по WOMAC -0,32 (р=0,036) 0,29 (р=0,04) 0,33 (р=0,026) -0,31 (р=0,02) 0,3 (р=0,028) 0,4 (р=0,03) Функциональная недостаточность по WOMAC -0,24 (р=0,04) 0,14 (р=0,05) 0,27 (р=0,04) -0,26 (р=0,04) 0,17 (р=0,04) 0,2 (р=0,047) ОА. Все имевшиеся в поле зрения сосуды имели признаки атеросклероза и атероматоза, в ряде случаев были обнаружены атеросклеротические бляшки, в том числе с разрывами. Следующая часть исследования была посвящена оценке роли НПВП не только в коррекции клинических симптомов ОА, но и их эффективности в коррекции гиперактивности провоспалительных медиаторов и параметров эндотелиальной дисфункции. К 14-му дню терапии отмечены достоверные различия по всем исследуемым маркерам между пациентами 1 и 2-й групп (рис. 4). Так, интенсивность боли составила 1,4±0,8 балла у больных в 1-й группе и 3,6±1,7 во 2-й группе. RHI – 1,56±0,3 и 1,38±0,27, ФНО – 7,6±2,9 и 13,8±3,4 соответственно в 1 и 2-й группах. Оценивая степень отечного синдрома, следует констатировать, что у пациентов, которые получали диклофенак натрия, в большем числе случаев отмечались отеки и пастозность нижних конечностей. В 1-й группе к концу 14-го дня исследования лишь у 1 пациента констатировали отеки ног, пастозность отмечена у 20% пациентов против 46,7% во 2-й группе. Исходные значения систолического артериального давления (САД) – 134,7 мм рт. ст. в 1-й группе и 132,4 мм рт. ст. во 2-й группе и диастолического артериального давления (ДАД) – 82,3 мм рт. ст. в 1-й группе и 81,7 мм рт. ст. во 2-й группе. К 14-му дню САД в 1-й группе составило 133,6±5,7 мм рт. ст., а ДАД – 79,2±4,2 мм рт. ст., во 2-й группе – 146,3±3,4 и 85,2±4,1 мм рт. ст. (р<0,05 в сравнении групп по САД). Таким образом, было констатировано отсутствие значимой динамики между исходным значением уровня АД и через 14 дней у пациентов 1-й группы, тогда как у пациентов 2-й группы мы отметили прирост САД и ДАД. В ходе наблюдения к 7 и 14-му дню терапии была выявлена существенная достоверная динамика по уровню концентрации рецепторов к ИЛ-2 у пациентов 1-й группы, в то время как среди больных 2-й группы отмечена недостоверная динамика к 7-му дню терапии и достоверная к 14-му дню, однако значительно меньшая по сравнению с 1-й группой. Как видно из рис. 4 и 5, уровень провоспалительных медиаторов у пациентов 2-й группы к 14-му дню терапии так и не достиг целевого значения. В то же время в 1-й группе констатировано достижение целевых значений уже к 7-му дню лечения. Схожая тенденция наблюдалась и по RHI: в 1-й группе прирост составил 0,25, во 2-й – 0,1 – достоверность межгрупповых различий – р=0,023. Следует отметить, что на 7 и 14-й день терапии сохранялась достоверная корреляция между клиническими симптомами ОА и концентрацией провоспалительных медиаторов, а также и RHI (табл. 5). Исходя из представленных результатов, а также основываясь на результатах работ J.Yin, Z.Huang, Y.Xia, F.Ma, L.Zhang, H.HuiMa, LiWang (2009 г.) и В.А.Горского (2010 г.), можно предположить, что лорноксикам, обладая ингибирующей активностью в отношении провоспалительных медиаторов, приводит к снижению последних и у пациентов с ОА. Это, в свою очередь, приводит к некоторой положительной динамике и в отношении тяжести эндотелиальной дисфункции. Снижение активности провоспалительных медиаторов и улучшение эндотелиальной функции приводят к достоверно большему нивелированию болевого синдрома и степени функциональной недостаточности у больных с ОА коленного сустава. Данный факт наиболее достоверен для лорноксикама, поскольку при назначении диклофенака натрия не удалось достичь целевых уровней провоспалительных медиаторов. Следовательно, противовоспалительный потенциал лорноксикама существенно превышает таковой у диклофенака натрия. Выводы У пациентов с ОА на фоне кардиоваскулярной патологии имеются большая степень эндотелиальной дисфункции и высокий уровень провоспалительных цитокинов. Между клиническими симптомами ОА и RHI, отражающим дисфункцию эндотелия, отмечена отрицательная достоверная корреляция. При этом степень активности ОА и концентрация провоспалительных цитокинов отличалась достоверной положительной корреляцией. У пациентов с ОА на фоне кардиоваскулярной патологии лорноксикам в отличие от диклофенака натрия не только оказывал лучший клинический эффект, но и способствовал более быстрой нормализации активности провоспалительных цитокинов. Снижение уровня провоспалительных цитокинов на фоне применения лорноксикама у больных ОА сопровождается большим повышением эндотелиального ответа.

About the authors

A. L Vertkin

A. V Naumov

N. N Vladimirova

D. M Zaichenko

References

Supplementary files