Vozmozhnosti metabolicheskoy terapiiu bol'nykh s ishemicheskoy bolezn'yu serdtsa, assotsiirovannoy s sakharnym diabetom tipa 2

Full Text

В настоящее время сердечно-сосудистые заболевания, в частности ишемическая болезнь сердца (ИБС), играют основную роль в общей высокой смертности в России. В странах Европы, США, Канаде, Австралии в течение последних десятилетий наметилась устойчивая тенденция к снижению смертности от ИБС, в отличие от ситуации в России, где наблюдается рост этого показателя [1–3]. Основой снижения заболеваемости и смертности от ИБС является борьба с управляемыми факторами риска. Так, еще в классическом Фремингемском исследовании показано, что риск развития ИБС тесно связан с повышенным артериальным давлением (АД), высоким уровнем холестерина, курением, нарушением углеводного обмена и гипертрофией левого желудочка (ЛЖ) [4, 5]. Основным направлением в лечении хронической ИБС, а также стабильной стенокардии в международных рекомендациях является фармакотерапия, направленная на улучшение отдаленного прогноза, то есть применение гемодинамических препаратов – антитромбоцитарных средств, b-адреноблокаторов, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, гиполипидемических средств (прежде всего статинов). В случае ограничения использования гемодинамических антиангинальных препаратов в современной стратегии лечения ИБС остается место для применения метаболических кардиоцитопротекторов с целью улучшения клинического течения заболевания. Вопрос о целесообразности и эффективности применения средств метаболической терапии в настоящее время является одним из наиболее дискутабельных как в научной среде, так и в практическом здравоохранении. С одной стороны, сама концепция метаболической терапии, подразумевающая непосредственное воздействие на обменные процессы на тканевом и клеточном уровнях, по-прежнему является очень интересной и перспективной, а с другой – ряд лекарственных средств, к сожалению, не продемонстрировал ожидаемых результатов ни в условиях клинических испытаний, ни в реальной клинической практике. Не выдержали проверки временем кокарбоксилаза, аденозинтрифосфорная кислота (АТФ), рибоксин, ряд других препаратов. Сегодня интерес клиницистов-кардиологов к концепции метаболической защиты миокарда (кардиоцитопротекции) объясняется тем, что традиционный гемодинамический подход к лечению пациентов со стабильной стенокардией зачастую не удовлетворяет ни врача, ни самих больных: более 60% пациентов с ИБС оценивают качество своей жизни как неудовлетворительное или плохое; у половины больных как минимум дважды в неделю возникают приступы стенокардии покоя [6, 7]. В настоящее время речь идет не о замене гемодинамического подхода метаболическим, а о взаимодополняющем сочетании двух концепций, в основе которых лежат разные механизмы действия препаратов [8]. На сегодняшний день перспективным признается оптимизация использования кислорода клетками в условиях ишемии с помощью препаратов, действующих на внутриклеточный метаболизм и обладающих цитопротекторными свойствами, это позволяет улучшить сократительную способность миокарда в условиях недостаточности кровоснабжения наиболее физиологичным способом. Препараты, использующиеся с этой целью, получили название миокардиальных цитопротекторов (кардиопротекторов). Несмотря на различные механизмы действия у них есть общие черты, позволяющие объединить эти препараты в одну группу. Кардиопротекторы позволяют оптимизировать энергообмен миокарда в условиях ишемии, повышая его жизнеспособность. Антиоксидантный эффект, свойственный большинству представителей этого класса, позволяет уменьшить образование в крови и тканях активных форм кислорода и перекисных радикалов, предотвратить повреждение клеточных структур. Препараты этого ряда напрямую не влияют на региональную и системную гемодинамику, обладают крайне низкой токсичностью. Основой механизма действия цитопротекторов является ингибирование b-окисления жирных кислот с компенсаторной активацией гликолиза (триметазидин), что активно используется при лечении хронических форм ИБС. Сходным механизмом действия обладает другой препарат из группы цитопротекторов – мельдоний (аналог гамма-бутиробетаина), ингибирующий биосинтез карнитина – переносчика жирных кислот через митохондриальные мембраны, что способствует снижению транспорта жирных кислот в митохондрии и включению механизмов аэробного гликолиза [9]. В России мельдоний выпускается под названием Кардионат® (ЗАО «МАКИЗ-ФАРМА», Россия). Кардионат® рекомендован в составе комплексной терапии ИБС, хронической сердечной недостаточности (ХСН), терапии острых и хронических нарушений кровоснабжения мозга в качестве препарата, повышающего работоспособность лиц с выраженным физическим перенапряжением. В случае острого ишемического повреждения миокарда Кардионат® замедляет образование некротической зоны, сокращает сроки реабилитационного периода. При сердечной недостаточности он повышает сократимость миокарда, увеличивает толерантность к физической нагрузке (ТФН), снижает частоту приступов стенокардии. При острых и хронических ишемических нарушениях мозгового кровообращения мельдоний улучшает циркуляцию крови в очаге ишемии, способствует перераспределению крови в пользу ишемизированного участка. Кардионат® эффективен при сосудистой и дистрофической патологии глазного дна. Оказывает тонизирующее действие на центральную нервную систему, устраняет функциональные нарушения со стороны нервной системы у больных с хроническим алкоголизмом при синдроме абстиненции. В условиях ишемии Кардионат® восстанавливает равновесие процессов доставки кислорода и его потребления в клетках, предупреждает нарушение транспорта АТФ; одновременно с этим активирует гликолиз, который протекает без дополнительного потребления кислорода. В результате снижения концентрации карнитина усиленно синтезируется гамма-бутиробетаин, обладающий вазодилатирующими свойствами. Механизм действия определяет многообразие его фармакологических эффектов: повышение работоспособности, уменьшение симптомов психического и физического перенапряжения, активация тканевого и гуморального иммунитета, кардиопротекторное действие. Эффективность применения мельдония при цереброгенной астении, развившейся в результате перенесенной черепно-мозговой травмы, как модели соматогенной астении, позволяет рассматривать возможность применения препарата при астении у больных с ИБС. В исследовании, проведенном М.Н.Михайловой и соавт. (2009 г.), показана высокая эффективность препарата Кардионат® в дозе 1000 мг/сут у геронтологических больных с наличием ИБС на фоне стандартной антиангинальной терапии. В 59% случаев отмечено положительное влияние на клиническую симптоматику: количество приступов стенокардии в течение суток у всех обследованных на фоне приема препарата к концу 1-го месяца сократилось на 43,5%. Достоверно уменьшилось количество принимаемых таблеток нитроглицерина – на 42,8%. Отмечалось уменьшение одышки при прежних темпах физической нагрузки по сравнению с ранее получаемой терапией без применения препарата Кардионат®. Достоверно повысилась ТФН, улучшились показатели теста с 6-минутной ходьбой (6МХ). Улучшение качества жизни отметили 30% больных (оценка проводилась по Миннесотскому опроснику). У 56% больных, включенных в исследование, имело место уменьшение депрессии сегмента ST. Авторами отмечено, что клинический эффект применения препарата проявлялся на 5–7-е сутки лечения и достигал максимума к концу 3-й недели [10]. В работах М.Е.Стаценко и соавт. было показано, что у пациентов с метаболическим синдромом (МС), перенесших инфаркт миокарда (ИМ), и осложненным ХСН, добавление к базисной терапии препарата Кардионат® в дозе 1000 мг/сут привело к увеличению ТФН, снижению степени выраженности функционального класса (ФК) ХСН, а также к увеличению фракции выброса ЛЖ за счет уменьшения структурно-функциональных нарушений миокарда ЛЖ. Отмечено благоприятное влияние препарата на функциональное состояние почек (снижение уровня микроальбуминурии). В составе комбинированной терапии ХСН Кардионат® положительно влияет на углеводный и липидный обмен, способствует снижению индекса инсулинорезистентности – НОМА, что имеет большое значение в лечении больных с МС [11]. В двойном открытом перекрестном рандомизированном исследовании, проведенном В.В.Веденьевой и соавт., у 60 больных со стабильной стенокардией напряжения II–III ФК показана сравнительная оценка влияния убидекаренона (Кудесан) и препарата Кардионат® на ТФН на фоне базовой антиангинальной терапии. В контрольную группу входили пациенты, получавшие стандартную антиангинальную терапию (n=20). Пациенты первой группы (n=18) наряду с традиционной терапией получали убидекаренон 60 мг/сут, второй (n=22) – Кардионат® (ЗАО «Макиз-Фарма») по 750 мг/сут. В ходе курсовой терапии ТФН у больных с ИБС, по данным велоэргометрии (ВЭМ), возросла на 26,6 и 28,7% для убидекаренона и препарата Кардионат® соответственно. Кроме того, на фоне терапии данными препаратами к концу 2-го месяца лечения у подавляющего большинства больных снизился ФК стенокардии. Таким образом, включение в комплексную терапию больных с ИБС со стенокардией напряжения II–III ФК препарата Кардионат® (750 мг/сут) и убидекаренона (60 мг/сут) в течение 2 мес увеличило ТФН в среднем на 25% [7]. В Саратовском НИИ кардиологии у больных с острым ИМ (ОИМ) с подъемом сегмента ST (по данным электрокардиографии) в раннем постинфарктном периоде в дополнение к стандартной терапии ОИМ применяли Кардионат® внутривенно в суточной дозе 3 мг/кг в первые 3 сут от начала заболевания, затем в дозе 500 мг/сут на протяжении 15 сут. Результаты данного исследования показали положительное влияние лечения метаболическим препаратом на динамику клинического статуса и качество жизни у больных с ОИМ. Достоверно улучшились показатели общей оценки качества жизни (опросник MOS SF–36), характеризующие как физический, так и психический компонент здоровья. Положительное воздействие терапии препаратом Кардионат® сохранялось через 2 мес наблюдения. Кроме того, необходимо отметить хорошую переносимость препарата, что имеет большое значение для пациента.‌‌ Нами было проведено исследование по изучению антиишемической эффективности, а также влиянию 4-недельной терапии препаратом Кардионат® на качество жизни, ТФН у больных с ИБС в сочетании с артериальной гипертензией (АГ), ассоциированной с сахарным диабетом типа 2 (СД 2). Материал и методы В исследование были включены 30 пациентов с диагнозом ИБС в сочетании с АГ на фоне СД 2. Средний возраст пациентов составил 56,5±3,4 года. Диагноз ИБС был верифицирован на основании данных коронаровентрикулографии (сужение одной и/или более коронарной артерии более 70%), перенесенного ИМ давностью 6 и более месяцев, наличия клинических проявлений коронарной недостаточности. Все больные до момента включения в исследование получали подобранную антиангинальную терапию, которая не менялась в течение всего периода наблюдения. В дополнение к базовой терапии пациентам был назначен Кардионат® в дозе 250 мг 4 раза в день в течение 4 нед. Эффективность проводимой терапии оценивали по динамике клинических симптомов, ТФН (по данным парных ВЭМ и/или теста 6МХ), основных показателей гемодинамики: частоты сердечных сокращений (ЧСС), систолического (САД) и диастолического (ДАД) АД. В начале и конце курсовой терапии проводили ультразвуковое исследование сердца. Клиническое исследование у всех пациентов проводили перед началом лечения и по окончании курсовой терапии. Качество жизни до и после лечения оценивали с помощью Миннесотского многофазного личностного опросника (MMPI). Результаты и обсуждение Все обследованные пациенты успешно завершили исследование. Включение Кардионата в комплексную антиангинальную терапию привело к достоверному уменьшению количества ангинозных приступов на 55,6% (р<0,01), при этом суточная потребность в таблетках нитроглицерина также достоверно снизилась на 55,1% (р<0,01). Отмечено снижение ФК стенокардии: до лечения у 4 больных был определен I ФК, у 11 – II ФК и у 15 – III ФК. После терапии препаратом Кардионат® III ФК стенокардии подтвержден у 9 пациентов, II ФК – у 15 и I ФК – у 6. Показатели САД, ДАД и ЧСС в процессе лечения достоверно не изменились. По данным ВЭМ, выявлено достоверное увеличение ТФН на 28,7% (р<0,002), при этом дистанция 6МХ также возросла на 13,2%, а качество жизни улучшилось на 27,8%. Анализ ультразвуковых показателей внутрисердечной гемодинамики не выявил достоверных изменений в значениях конечно-диастолического объема ЛЖ и конечно-систолического объема ЛЖ, зарегистрированных перед началом исследования и после курсовой терапии препаратом Кардионат®, вместе с тем имело место уменьшение значения конечно-диастолического размера ЛЖ на 4,4% и увеличение фракции выброса ЛЖ на 4,4%. Нарушений показателей углеводного и липидного обменов на фоне курсовой терапии препаратом Кардионат® зарегистрировано не было. Установлена хорошая переносимость препарата, лишь у 2 (6,6%) больных было отмечено сердцебиение на фоне приема Кардионата, которое прошло самостоятельно и не потребовало его отмены. На фоне стандартной антиангинальной терапии добавление препарата Кардионат® привело к улучшению как субъективных, так и объективных показателей состояния сердечно-сосудистой системы. Проведенное исследование подтвердило высокую эффективность Кардионата как цитопротектора, применяемого для лечения ИБС в сочетании с АГ на фоне СД 2. Курсовой прием препарата Кардионат® в дозе 1 г/сут позволил добиться достоверного клинического улучшения у всех обследованных больных. Добавление препарата Кардионат® к стандартной базисной терапии у больных с ИБС в сочетании с АГ на фоне СД 2 привело к небольшому, но статистически значимому увеличению переносимости физических нагрузок, что согласуется с данными литературы, касающимися применения другого миокардиального цитопротектора – триметазидина. Как уже отмечалось, особенностью препаратов метаболического действия является отсутствие у них негативного влияния на показатели внутрисердечной и системной гемодинамики. Это было подтверждено и в нашем исследовании, в частности, при курсовой терапии препаратом Кардионат® не было выявлено статистически значимых изменений таких показателей гемодинамики, как САД, ДАД и ЧСС. В связи с этим, а также учитывая хорошую переносимость миокардиальных цитопротекторов, их применение представляет большой интерес при лечении и вторичной профилактике ИБС, особенно при назначении этих препаратов в комбинации с b-адреноблокаторами, антагонистами кальция и пролонгированными нитратами. Таким образом, использование препарата Кардионат® в комбинации с препаратами гемодинамического действия обеспечивает дополнительные возможности для терапии пациентов с ИБС в сочетании с АГ на фоне СД 2 и позволяет усилить антиишемический эффект, обеспечивая тем самым лучшее качество жизни. В приведенных исследованиях препарат показал высокую комплаентность (все пациенты закончили исследование) и переносимость: ни у одного из испытуемых не были зарегистрированы нежелательные явления. Среди побочного действия препарата Кардионат® отмечаются редко – тахикардия, изменения АД; аллергические реакции, диспепсия, возбуждение. Кардионат® проявляет многообразные фармакологические эффекты и показан к применению при следующих заболеваниях и состояниях: ИБС – в составе комбинированной терапии гемодинамически активными препаратами; ХСН; кардиалгии на фоне дисгормональной дистрофии миокарда; острые и хронические формы нарушения мозгового кровообращения; комплексная терапия абстинентного алкогольного синдрома; послеоперационный период для ускорения реабилитации; пониженная работоспособность; повышенные физические нагрузки; острое нарушение кровообращения в сетчатке, гемофтальм и кровоизлияния в сетчатку различной этиологии; тромбоз центральной вены сетчатки и ее ветвей; ретинопатия различной этиологии. Режим дозирования препарата Кардионат®: ввиду возможного возбуждающего эффекта препарат рекомендуется применять в первой половине дня. Важными моментами при применении препарата Кардионат® являются отсутствие противопоказаний, лекарственной несовместимости, а также его хорошая переносимость. Нежелательные реакции возникают очень редко и всегда слабо выражены. Это позволяет применять препарат лицам пожилого возраста, при наличии СД и других сопутствующих заболеваний. Необходимо отметить, что с 2011 г. мельдоний (Кардионат®) вошел в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств, цена на Кардионат® капсулы и раствор для инъекций была снижена, что позволяет рекомендовать препарат большему числу пациентов. Для получения доказательств положительного влияния метаболических средств на конечные точки, частоту сердечно-сосудистых событий, смертность и прогноз заболевания у больных с ИБС необходимо их дальнейшее изучение в рамках крупномасштабных рандомизированных исследований.

About the authors

A. T Teplyakov

A. V Kuznetsova

A. A Garganeeva

References

Supplementary files