Nevropaticheskaya bol' pri sakharnom diabete: prichiny, diagnostika i obzor mezhdunarodnykh rekomendatsiy i algoritmov lecheniya

Abstract

Диабетическая невропатия (ДН) – одно из наиболее частых осложнений сахарного диабета (СД). Согласно одному из определений диабетическая невропатия – это комплекс клинических и субклинических синдромов, каждый из которых характеризуется диффузным или очаговым поражением периферических и/или вегетативных нервных волокон в результате СД. Частота встречаемости ДН составляет около 30%, и порядка 50% пациентов с СД типа 1 и 2 имеют риск получить данное осложнение по мере прогрессирования заболевания.

Full Text

Диабетическая невропатия (ДН) – одно из наиболее частых осложнений сахарного диабета (СД). Согласно одному из определений диабетическая невропатия – это комплекс клинических и субклинических синдромов, каждый из которых характеризуется диффузным или очаговым поражением периферических и/или вегетативных нервных волокон в результате СД [1]. Частота встречаемости ДН составляет около 30%, и порядка 50% пациентов с СД типа 1 и 2 имеют риск получить данное осложнение по мере прогрессирования заболевания [2]. Выделяют разные клинические варианты ДН: острый и хронический, симметричный и ассиметричный, болевой и асимптомный (или хроническая безболевая невропатия, которая представляет большую угрозу развития безболевых поражений стоп: хронических язв, остеоартропатии и нетравматических ампутаций) [3]. На сегодняшний день наиболее общепринятой является классификация ДН, созданная экспертами Американской ассоциации диабета и представляющая собой модифицированную классификацию, опубликованную P.Thomas в 1997 г. [3]. Данная классификация представлена в табл. 1. Как видно из таблицы, существует разнообразие клинических вариантов ДН. Однако в практике наиболее часто, в 80% случаев, встречаются две основные формы ДН, которые чаще других приводят к развитию болевого синдрома: хроническая дистальная симметричная сенсорная и сенсомоторная полиневропатии [4]. Эти две формы как раз и определяют комплекс медико-экономических проблем, связанных с СД, и в конечном счете приводят к высокой нагрузке на систему здравоохранения [5]. Что касается других, более редких болевых форм невропатий, к ним относятся: острая болевая полиневропатия Элленберга, острая болевая невропатия тонких волокон, связанная с нормализацией углеводного обмена, диабетическая амиотрофия, торакоабдоминальная невропатия, туннельные мононевропатии рук и др. [6]. На сегодняшний день вполне очевидно, что боль, обусловленная поражением нервов при СД, носит невропатический характер и является ведущим синдромом, который наиболее значимо нарушает качество жизни больного, влияет на сон и зачастую сопровождается сопутствующими депрессией и тревогой [7–9]. Невропатическая боль (НБ) согласно новому определению, недавно предложенному специальной группой по изучению НБ при Международной ассоциации по изучению боли, – это боль, вызванная повреждением или заболеванием соматосенсорной нервной системы [10]. Ведущие эксперты в области диабета, базируясь на данном новом определении, дали свое определение для конкретного вида НБ применительно к данному диагнозу. По их определению, периферическая НБ при СД – это боль, возникающая вследствие имеющихся при этом заболевании нарушений в периферической соматосенсорной нервной системе [11]. Распространенность НБ среди больных СД, казалось бы, не очень высока и, согласно последним публикациям, колеблется в интервале 10–20%, в зависимости от методов, использованных авторами в исследовании. В то же время, по данным Российского эпидемиологического исследования распространенности НБ, болевая ДН – вторая по частоте встречаемости причина НБ на приеме у невролога [12]. А, учитывая данные исследования, которое показало, что до 12% больных с болевой формой ДН никогда не жаловались на боль лечащему врачу, распространенность НБ при ДН, вероятно, недооценивается [13]. Основными факторами риска возникновения боли при ДН являются длительность заболевания, степень гликемического контроля и вариабельность гликемии, уровень липидов, которые расцениваются как независимые факторы риска [14, 15]. Патофизиологические механизмы возникновения НБ при ДН включают сложные многоуровневые изменения, при этом в процесс вовлекаются не только периферические, но и центральные ноцицептивные и антиноцицептивные механизмы, и участие центральных механизмов нередко недооценивается. Наиболее значимыми для развития НБ при СД механизмами являются периферическая и центральная сенситизация, прямая стимуляция чувствительных нейронов и спонтанная эктопическая активность поврежденных нервов. Эти механизмы достаточно подробно описаны в последних российских публикациях, посвященных проблемам НБ [6, 16, 17]. Диагностика НБ при ДН В практике диагноз болевой формы ДН устанавливается на основании клинических данных, опирающихся на описание боли самим пациентом. Типичная болевая диабетическая сенсомоторная полиневропатия (ДПН) клинически характеризуется симметричным расположением, затрагивает дистальные отделы конечностей, усиление боли отмечается чаще всего ночью. Важную роль в диагностике играет неврологическое обследование, позволяющее оценить двигательную и вегетативную системы. Можно выявить характерное для ДПН снижение сухожильных рефлексов, силы мышц, наличие их атрофии, а также сухость и изменение окраски кожи [6]. При проведении обследования на предмет выявления сенсорных расстройств необходимо четкое понимание возможных типов негативных (например, потери чувствительности) и позитивных (например, парестезии) симптомов и признаков. НБ при СД может быть спонтанной (независимые от раздражителя или спонтанные боли) или вызванной (зависимые от раздражителя или вызываемые раздражителем боли). Спонтанная боль часто описывается как постоянное ощущение жжения, однако может также выражаться периодическими стреляющими, кинжальными или болями по типу прохождения электрического тока, дизестезиями и парестезиями. Боли, вызываемые раздражителем, провоцируются механическими, термическими или химическими раздражителями. Гипералгезия – это повышенная болевая реакция на раздражитель, обычно вызывающий боль, тогда как аллодиния – болевое ощущение, вызываемое раздражителем, который обычно не вызывает боли, и, таким образом, свидетельствующее об изменении качества ощущения. Наиболее легко проверяемая механическая аллодиния дополнительно подразделяется на динамическую (вызываемую кисточкой) или статическую (вызываемую давлением) [16]. Принято считать, что НБ характеризуется большей интенсивностью по сравнению с другими типами боли. Для оценки интенсивности боли могут быть использованы визуальная аналоговая шкала (ВАШ) или 11-балльная шкала Ликерта. За последние несколько лет были разработаны и внедрены в широкую клиническую практику шкалы для диагностики НБ [18]. В России наибольшую популярность приобрели опросники DN4 и PainDETECT (от англ. – «оценка боли»), имеющие русскоязычные валидированные версии [19]. Диагностический опросник НБ (DN4) правильно идентифицирует НБ у 86% пациентов и предназначен для заполнения врачом при участии пациента. Он состоит из 10 пунктов, направленных на выявление аллодинии, позитивных и негативных сенсорных симптомов. Опросник PainDETECТ может заполняться самим пациентом при дальнейшем подсчете баллов врачом. Его чувствительность равна 83%. Использование опросников не подменяет детального клинического осмотра пациента, их предлагается использовать только в качестве удобного вспомогательного средства для диагностики НБ [16]. Говоря об использовании шкал, следует также упомянуть, что при наличии временных возможностей у врача полезным представляется использование опросников для диагностики сопутствующих боли депрессии и тревоги (например, шкалы Бэка и Спилбергера), а также шкал оценки качества жизни, разработанных специально для пациентов с ДПН, – NEURO-QL и Норфолкской шкалы качества жизни [11]. Из нейрофизиологических методов, предоставляющих дополнительные диагностические возможности, целесообразно использовать электронейромиографию. Другие методы, такие как количественное сенсорное тестирование, вызванные соматосенсорные потенциалы, микронейрография и биопсия нерва, при всей их полезности для диагностического процесса характеризуются большой трудоемкостью и, главное, меньшей доступностью для рутинной клинической практики [16]. Терапия НБ, вызванной СД: обзор рекомендаций и алгоритмов Прогрессирование ДПН во многом зависит не столько от типа, сколько от тяжести СД. Поэтому очень важно строго контролировать уровень гликемии и гликемические экскурсии. Последние могут оказывать влияние на усиление оксидативного стресса, приводить к нейрососудистой дисфункции и усугублять течение невропатии. В целях патогенетического воздействия на оксидативный стресс применяют антиоксидант – a-липоевую (тиоктовую) кислоту, эффективность которой в дозе 600 мг при внутривенном введении 3-недельным курсом подтверждена в нескольких рандомизированных исследованиях и 1 метаанализе [20–23]. Другим патогенетически обоснованным методом лечения принято считать использование бенфотиамина, деривата витамина В1 в виде монотерапии или в комбинации с другими витаминами этой группы – В6 и В12 [6]. В настоящее время в лечении НБ при ДПН наиболее эффективной и общепринятой является симптоматическая лекарственная терапия в силу отсутствия метода лечения, способного изменить ход заболевания. Следует сразу подчеркнуть, что ненаркотические анальгетики и нестероидные противовоспалительные препараты не рекомендуются из-за их недостаточной эффективности и высокой частоты нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта, печени и крови [24, 25]. Прогресс в области фармакологии НБ в течение последних нескольких лет привел к появлению принципиально новых препаратов для ее терапии и публикации большого количества клинических рекомендаций по лечению НБ в целом и болевой формы ДПН в частности (табл. 2) [1, 26, 27]. Все указанные в таблице клинические рекомендации созданы авторитетными международными врачебными организациями на основе анализа данных высокодоказательных рандомизированных клинических исследований и метаанализов и предлагают на первый взгляд достаточно широкий спектр препаратов для лечения болевой формы ДПН и/или НБ при СД. В такой ситуации простому врачу не так просто понять, на какие из рекомендаций ориентироваться и как осуществлять выбор препарата в отношении конкретного пациента. При ближайшем рассмотрении каждого из перечисленных документов оказывается, что в фокусе основного обсуждения – всего 4 группы препаратов, которые предполагается использовать в качестве 1, 2 или 3-й линии терапии. • 1-я группа – трициклические антидепрессанты (ТЦА), предложенные в качестве 1-й линии терапии в большинстве рекомендаций. • 2-я – ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина. В подавляющем большинстве рекомендаций указывается прежде всего дулоксетин в качестве препарата 1 или 2-й линии терапии. • 3-я – препараты, воздействующие на a-2-d субъединицу Са2+ канала: габапентин и прегабалин. Каждый из препаратов рассматривается в качестве 1-й линии терапии, однако в ряде документов именно прегабалину отдается преимущество. • 4-я – опиодные анальгетики, которые рассматриваются только в качестве препаратов 2 или даже 3-го выбора для терапии боли при ДПН [26]. В качестве примера были проанализированы 2 наиболее значимых документа: рекомендации AAN и EFNS. Каждый документ основан на анализе опубликованных данных рандомизированных клинических исследований и метаанализов за последние 40 лет. Обсуждаются все возможные на сегодняшний день терапевтические опции для боли при ДПН с позиций доказанной эффективности (табл. 3) [24, 25]. Таким образом, основываясь на анализе рекомендаций AAN и EFNS, можно говорить о том, что только прегабалин рекомендован в качестве препарата 1-й линии терапии НБ при СД в каждом из указанных документов. Другие опции терапии, основанной на доказательствах, включают габапентин, ТЦА, дулоксетин, опиоиды и трамадол. Некоторые особенности применения препаратов для лечения НБ, обусловленной СД Антидепрессанты. ТЦА в большинстве рекомендаций признаны препаратами 1-й линии терапии невропатического болевого синдрома при СД. Лечение ТЦА следует начинать с относительно малых доз (10–25 мг перед сном), постепенно увеличивая их, ориентируясь на переносимость. Средняя эффективная доза амитриптилина составляет 75 мг/сут. Для ТЦА характерны сухость во рту, запор, повышенное потоотделение, головокружение, тахикардия, ортостатическая гипотензия, седативный эффект, затруднение мочеиспускания. Назначение ТЦА рекомендуется с осторожностью пожилым пациентам, особенно имеющим факторы риска развития осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы, страдающим глаукомой и аденомой предстательной железы. Отменять ТЦА следует постепенно из-за опасности развития разного рода осложнений и усиления болевого синдрома. Ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (венлафаксин и дулоксетин) считаются более безопасными, чем ТЦА, и, вероятно, более приемлемыми для пациентов с нарушениями функции сердца. Тем не менее их также следует назначать с осторожностью таким больным, а прием дулоксетина требует еще и регулярного контроля артериального давления. Наиболее частые побочные эффекты дулоксетина: тошнота, рвота, запор, сонливость, сухость во рту, повышенная потливость, потеря аппетита, слабость. Оптимальная доза дулоксетина составляет 60 мг/сут. Увеличение ее до 120 мг не сопровождается повышением эффективности, доза 20 мг/сут неэффективна. Дозировки венлафаксина в контексте данной статьи не обсуждаются, так как препарат не зарегистрирован в России для лечения болевых синдромов [27–29]. Антиконвульсанты. Прегабалин (Лирика®) признан препаратом 1-го ряда терапии во всех международных и российских рекомендациях [1, 26, 27]. Эффективность прегабалина в лечении НБ при ДПН была продемонстрирована в ходе 6 масштабных клинических исследований (9 тыс. больных). Все исследования были рандомизированными двойными слепыми плацебо-контролируемыми, длительностью до 13 нед. Дозировка прегабалина была гибкой или фиксированной, от 75 до 600 мг в день. Во всех без исключения исследованиях во всех дозах прегабалин показал свою высокую эффективность по сравнению с плацебо, значительно (до 60% и более) уменьшая не только интенсивность боли, но и параллельно восстанавливая нарушенный сон и качество жизни. Согласно результатам проведенного несколько позже метаанализа эффект препарата отмечался уже к концу 2-го или началу 3-го дня терапии, продолжаясь до конца исследований, а число респондеров с 50% и более снижением интенсивности боли составило порядка 65%. Часть из описанных ранее исследований имела продолжение в открытой фазе, средняя длительность приема Лирики составила 15 мес, а максимальная – 3,5 года. Эти данные позволяют говорить о Лирике как об эффективном и безопасном средстве для длительной терапии НБ при ДПН [30–32]. Имеется опыт применения препарата у пациентов с тяжелой, не купирующейся другими средствами болью. В еще одном открытом постмаркетинговом исследовании у пациентов с болью, рефрактерной к терапии габапентином, ТЦА или другими препаратами, применение Лирики достоверно уменьшало интенсивность боли по ВАШ и выраженность тревоги и нарушений сна [33]. Диапазон суточных терапевтических доз прегабалина – 150–600 мг, препарат можно принимать независимо от приема пищи. Рекомендуемая стартовая доза составляет 150 мг/сут. Препарат назначают 2 раза в сутки, в отличие от габапентина. В зависимости от эффекта, а также переносимости дозу можно увеличить до 300 мг/сут через 3–7 дней и при необходимости увеличить до максимальной (600 мг/сут) еще через 7 дней. В клинических исследованиях прегабалин показал свою эффективность уже к 3-му дню терапии. Пациентам с нарушением функции почек лечение рекомендуется начинать и проводить в меньших дозах. Прегабалин хорошо переносится, а к наиболее частым побочным эффектам относятся головокружение и сонливость. Как показывают данные клинических исследований, головокружение и сонливость на фоне приема прегабалина имеют транзиторный характер, возникая через 1–2 дня приема и прекращаясь на 2–4-й неделе терапии [27, 34]. Габапентин не во всех рекомендациях признан препаратом 1-го выбора, поскольку имеется только одно высокодоказательное, класса I, исследование при ДПН. Эффективные дозы габапентина – 1200–3600 мг/сут, препарат нуждается в медленном индивидуальном титровании дозы, начиная с 300 мг/сут (у пожилых пациентов – меньше), с увеличением на 300 мг каждый день. Габапентин назначают 3 раза в сутки. Побочные эффекты – головокружение, сонливость, сухость во рту, периферические отеки [27, 35]. Карбамазепин практически не упоминается как препарат 1-й линии терапии боли при ДПН в международных рекомендациях, тем не менее данное показание зарегистрировано в России, и в ряде случаев препарат используется. Лечение препаратом следует начинать с малых доз, а далее постепенно наращивать их до получения терапевтического эффекта или возникновения непереносимых побочных эффектов. Эффективная доза для карбамазепина составляет 200–1200 мг/сут, для окскарбазепина – 600–1800 мг/сут. Карбамазепин часто вызывает головокружение, нарушение походки, седативный эффект. Уровень печеночных ферментов, количество эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов, содержание натрия в плазме следует контролировать ввиду риска возникновения гепатита, апластических процессов, гипонатриемии. Индукция микросомальных ферментов печени может влиять на метаболизм других принимаемых одновременно лекарственных средств [27, 36]. Такие антиконвульсанты, как вальпроевая кислота, окскарбазепин, лакосамид, ламотриджин, не рекомендованы в качестве терапии боли при ДПН в международных рекомендациях и не имеют официального показания в России. Опиоиды и трамадол практически всегда рассматривают как препараты резерва, т.е. 2 или 3-го выбора. Дозу опиоидов подбирают индивидуальным титрованием, соотнося выраженность терапевтического действия с побочными эффектами. Эффективные дозы морфина составляют 15–300 мг/сут перорально. Наиболее характерные побочные эффекты опиоидов – тошнота, рвота, запор, головокружение, седативное действие. Трамадол назначают, начиная с малой дозы, особенно пожилым пациентам (50 мг 1 раз в день), увеличивая ее постепенно. Эффективные дозы – в диапазоне 200–400 мг/сут. Трамадол может вызывать головокружение, сонливость, сухость во рту, тошноту, запор [27, 37]. Другие препараты. Пластыри, содержащие лидокаин (версатис), с очень низкой системной абсорбцией безопасны и могут вызвать только местные нежелательные явления (умеренно выраженные кожные аллергические реакции). В течение дня возможно наложение на болезненный участок до 3 пластырей на 12 ч. Следует принимать во внимание, что версатис не зарегистрирован в России для лечения боли при ДПН и, кроме того, противопоказанием к его применению является нарушение целостности кожных покровов в планируемом месте наложения пластыря, что нередко встречается у больных с ДПН. Недавно было опубликовано исследование, показавшее, что комбинация 5% лидокаина и прегабалина была более действенной, чем каждый из препаратов в отдельности [27, 38, 39]. Алгоритмы терапии НБ при ДПН Наряду с клиническими рекомендациями было опубликовано некоторое количество алгоритмов по терапии НБ при ДПН – остановимся на 3 наиболее значимых [5, 24, 40, 41]. Во всех 3 алгоритмах в качестве 1-й линии терапии рекомендуются габапентин, прегабалин, дулоксетин и ТЦА. Выбор препарата предлагается основывать на наличии коморбидных НБ расстройств (депрессия, тревога, нарушения сна), индивидуальной непереносимости и профиле побочных эффектов препаратов. Предлагается титровать выбранный препарат 1-й линии до максимально переносимой дозы и только в этом случае, если эффект терапии недостаточный, выбирать другой препарат 1-й линии или переходить на препараты 2-й линии терапии. В качестве средств 2-й линии терапии рекомендуются трамадол и опиоидные анальгетики, только в этом случае необходимо учитывать их аддиктивный потенциал. Ни один из алгоритмов не учитывает стоимости терапии, хотя этот фактор является немаловажным как для пациента, так и для системы здравоохранения в целом [5]. Обобщенный алгоритм терапии НБ, обусловленной СД, представлен на рисунке [5]. Таким образом, НБ при СД представляет собой нередкую ситуацию, имеет разнообразную клиническую картину, обусловленную нарушениями как в периферической, так и центральной нервной системе, и, кроме того, трудно поддается лечению. Применение новых, доказано эффективных препаратов позволяет добиться хорошего клинического эффекта в отношении быстрого уменьшения интенсивности боли при снижении числа побочных явлений и является важным достижением на пути прогресса в лечении болевой ДН.