Tsefiksim. Klinicheskaya effektivnost' pri obostrenii netyazheloy khronicheskoy obstruktivnoy bolezni legkikh i vliyanie na razvitie retsidivov zabolevaniya. Nablyudatel'naya programma

Abstract

Хронический обструктивный бронхит характеризуется хроническим, диффузным, неаллергическим воспалением бронхов, ведущим к прогрессирующему нарушению легочной вентиляции и газообмена по обструктивному типу. Он проявляется кашлем, одышкой и ежедневным отделением мокроты в течение по крайней мере 3 мес на протяжении двух последовательных лет, не связанными с поражением других органов и систем.

Full Text

Хронический обструктивный бронхит характеризуется хроническим, диффузным, неаллергическим воспалением бронхов, ведущим к прогрессирующему нарушению легочной вентиляции и газообмена по обструктивному типу. Он проявляется кашлем, одышкой и ежедневным отделением мокроты в течение по крайней мере 3 мес на протяжении двух последовательных лет, не связанными с поражением других органов и систем [1]. Его неотъемлемое свойство – прогрессирование процесса с каждым обострением, что характеризуется более выраженным, чем в норме, ежегодным снижением объема форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1) [2–4]. Хронический обструктивный бронхит, как и хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), характеризуется также и тем, что помимо необратимого ухудшения легочной функции нарушается состояние других органов и систем. Обострение хронического обструктивного бронхита отмечается у большей части пациентов в среднем 3 раза в год. Для него характерно: усиление кашля, возможное появление или усиление одышки, появление или увеличение количества мокроты, изменение ее характера на гнойный, свистящие дыхание и/или хрипы, возможны общее недомогание, повышение температуры, лейкоцитоз. Хронический обструктивный бронхит, а также эмфизема легких и некоторые формы бронхиальной астмы (при наличии необратимой бронхиальной обструкции) отнесены в группу ХОБЛ, основной чертой которой являются наличие кашля, гиперсекреция мокроты, одышка, той или иной степени обструкция дыхательных путей, а также прогрессирующее течение с частыми обострениями и постепенным ухудшением газообменной функции легких, обусловленные воспалительной реакцией, которая развивается в ответ на повреждающее действие вдыхаемых микрочастиц − поллютантов [4]. Обязательным маркером является прогрессирование болезни, проявляющееся ежегодным снижением ОФВ1≥50 мл. Согласно Международной классификации болезней 10-го пересмотра хронический бронхит включен в уточненную ХОБЛ под кодом J 44.8. Хронический бронхит и/или эмфизема, не сопровождающиеся обструкцией, а также бронхиальная астма с полностью обратимой обструкцией исключаются из категории ХОБЛ. Необходимо отметить, что какая-либо нозологическая форма в чистом виде является редкостью. Как правило, бронхит на определенном этапе развития сочетается с эмфиземой и/или астмой. В итоге прогрессирование любого из указанных заболеваний приводит к исчезновению обратимого компонента бронхообструкции, формированию эмфиземы и деформации дистальных бронхов. На этом этапе, когда патология теряет свою индивидуальность, согласно Международной классификации болезней 10-го пересмотра, заболевание рассматривается как неуточненная ХОБЛ (J 44.9). Применение антибактериальных препаратов (АБП) при обострении ХОБЛ является достаточно сложной проблемой, окончательного решения которой не найдено. Рекомендации по антибактериальной терапии (АБТ) обострения ХОБЛ регулярно пересматриваются в связи с регистрацией новых классов АБП и выявлением преимуществ хорошо известных препаратов. Для ведения пациентов с обострением ХОБЛ в разное время предлагались практически все классы АБП. Однако сегодня многие из них утратили свое значение и не рассматриваются как оптимальные средства терапии. Причиной тому являлись разнообразные факторы и прежде всего распространение устойчивых микроорганизмов, невозможность обеспечения длительного безинфекционного интервала или плохая переносимость. В связи с этим особый интерес представляют препараты, не только прошедшие проверку временем, но и сохранившие высокую активность в отношении основных возбудителей заболевания. В настоящее время не существует единого мнения о целесообразности применения АБП при обострении ХОБЛ. Это связано с высокой частотой спонтанной ремиссии при обострении нетяжелой формы заболевания, что в свою очередь затрудняет оценку результатов терапии. Несмотря на это, в повседневной практике АБТ назначается 85% пациентов [5]. В действительности же АБТ оправданна только при наличии как минимум двух ключевых симптомов бактериального обострения: усиления одышки, появления гнойной мокроты (обязательный критерий) и увеличения объема мокроты [6, 7]. Такие факторы, как частые обострения (4 и более в предшествующий год), ОФВ1<50% от должной, возраст 65 лет и старше, 1 и более сопутствующее заболевание, в частности застойная сердечная, почечная и печеночная недостаточность, служат вескими аргументами в пользу максимально раннего начала АБТ [8, 9]. Частота бактериального обострения ХОБЛ оценивается в пределах 50–80% [10–12], а при отсутствии такого признака, как гнойная мокрота, – 15% [13]. При нетяжелых формах заболевания в качестве основных возбудителей обострения (более 60%) выступают вирусы, а также грамотрицательные микроорганизмы – Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis и реже – Enterobacteriaceae. Причем, согласно ряду клинических исследований, на долю H. influenzae и H. parainfluenzae приходится 60% от всех идентифицированных бактерий – вероятных возбудителей обострения ХОБЛ [14, 15]. Роль Haemophilus spp. особенно актуальна у курильщиков (отношение рисков 8:1; 95% доверительный интервал 1,9–43) [16]. Одновременно у лиц, страдающих сахарным диабетом, возрастает вероятность клебсиеллезной этиологии заболевания [17]. Меньшее значение (до 18%) в этиологии обострений ХОБЛ отводится Streptococcus pneumoniae. Учитывая преимущественно грамотрицательную этиологию бактериального обострения ХОБЛ, вполне логично предположить, что для лечения инфекции должны применяться препараты, наделенные высоким бактерицидным потенциалом в отношении данных микроорганизмов. Цефиксим – пероральный цефалоспорин III поколения – вполне отвечает этим условиям. Являясь одним из наиболее активных антигемофильных препаратов, цефиксим демонстрирует бактерицидный эффект и в отношении штаммов пневмококка, чувствительных к пенициллину. Именно такие штаммы распространены на территории Российской Федерации [18]. В ранее выполненных сравнительных исследованиях цефиксим продемонстрировал более высокую клиническую эффективность в сравнении с другими пероральными препаратами, в том числе ко-амоксиклавом и кларитромицином (уровень доказательности Ib) [19–21]. Целью настоящего наблюдения явилась оценка клинической эффективности цефиксима, оцениваемой по частоте рецидивов инфекции за полугодовой период у лиц с обострением нетяжелой (ОФВ1>50% от должной) ХОБЛ. Материал и методы исследования Дизайн, исследуемая популяция В наблюдательную программу включали пациентов мужского пола в возрасте от 45 до 65 лет с наличием нетяжелой (вне обострения ОФВ1>50% от должной, ОФВ1/ФЖЕЛ – форсированная жизненная емкость легких – менее 0,7 после ингаляции b2-агониста [22]) ХОБЛ, с 1–3 обострениями в предшествующий год. Для минимизации риска привлечения пациентов с небактериальной этиологией обострения использованы критерии N.Anthonisen [6], согласно которым все включаемые должны иметь как минимум 2 из 3 ключевых симптома (1 и 2-й тип обострения), недавно (до 7 сут) возникших или прогрессирующих: одышку, гнойную мокроту (обязательный критерий), увеличение объема мокроты. В случае наличия ключевого симптома, но при отделении визуально слизистой мокроты материал оценивался микроскопически. При наличии более 25 полиморфнонуклеарных лейкоцитов и менее 10 клеток эпителия мокрота расценивалась как гнойная. Медицинский осмотр, оценка эффективности терапии и частота рецидивов анализировались повизитно: 1-й визит – скрининг, физическое и параклиническое исследование, начало терапии; 2-й – 6 сут (окончание терапии, ранняя оценка эффективности и переносимости); 3-й – 12 сут (оценка ранних рецидивов и нежелательных реакций – НР); 4-й – 30 сут (точка первичного интереса – оценка клинической эффективности, ранних рецидивов); 5-й – 6-й месяц (точка вторичного интереса – оценка частоты поздних рецидивов). Включаемые в программу пациенты не имели тяжелой сопутствующей патологии, в том числе суб-/декомпенсированного сахарного диабета, хронической почечной, сердечной и печеночной недостаточности, нейтропении менее 4,0×109/л, не страдали хроническим алкоголизмом, не имели сопутствующей инфекции, в том числе рентгенологически подтвержденной пневмонии, а также не принимали глюкокортикостероиды (10 мг/сут и более в пересчете на преднизолон). К критериям исключения также относились: прием АБП в предыдущий месяц, госпитализация в предшествующие 3 мес, указание в анамнезе на наличие анафилактической реакции на пенициллин и непереносимость цефалоспоринов. В наблюдательную программу не включались лица, имеющие высокий риск приобретения устойчивых штаммов пневмококка при длительных контактах с детьми, посещающими дошкольные образовательные учреждения [23]. Удовлетворяющие условиям наблюдательной программы пациенты подвергались рутинному обследованию: оценивался индекс массы тела, выполнена цифровая флюорография в прямой, а при необходимости, в боковой проекции; определялись скорость седиментации эритроцитов, содержание лейкоцитов и эритроцитов, сывороточная концентрация альбумина, креатинина, аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы, билирубина, выполнялся общий анализ мочи. Показатели ФЖЕЛ и ОФВ1 определены по данным медицинской документации, а также после применения b2-агониста, во время 3 или 4-го визита. Пациенты, преждевременно (до 5 сут) прекратившие лечение без объяснения причин, не явившиеся или не доступные контакту на 4-й визит, исключались из программы наблюдения. Данное наблюдение не требовало дополнительных, не предусмотренных в стандарте ведения пациентов с обострением ХОБЛ процедур. Оценка эффективности Промежуточная оценка эффективности выполнена с 5 на 6-е сутки терапии. Первичным оцениваемым параметром являлась эффективность терапии на 4-й визит (табл. 1 [24, 25]). Вторичный параметр представлен противорецидивной эффективностью проведенной терапии на 5-м визите. Лечение Планировалась терапия цефиксимом (Супракс®) по 400 мг 1 раз в сутки вне зависимости от приема пищи в течение 5–6 сут. Отмена препарата осуществлялась при развитии НР, требующих прекращения лечения, при ранней неэффективности терапии, по желанию пациента. В случае ранней неэффективности терапии или при развитии рецидива до 30 сут пациенты получали терапию моксифлоксацином 400 мг/сут до 5 сут, при позднем рецидиве проводилась терапия амоксициллином/клавуланатом в дозе 625 мг 3 раза в сутки 5–7 сут. Статистический анализ Статистические расчеты, описывающие эффективность цефиксима, выполнялись для клинически оцененной на 5-й визит группы пациентов (пациенты, завершившие исследование), а также всех включенных в исследование пациентов. Оценка безопасности выполнена для лиц, вошедших в исследование и получивших не менее одной дозы препарата. Случаи, оцениваемые как промежуточный эффект, отнесены к неэффективности препарата [24]. Для статистического анализа использован программный пакет Epi Info, представленный Центрами по контролю за заболеваемостью (CDC) США, а также встроенная функция математического/статистического анализа программы MS Excel 2010. Описание количественных признаков представлено в виде среднего значения ± стандартное отклонение. Качественные признаки представлены в виде долей (%) абсолютного числа. Для количественных показателей, где это необходимо, рассчитан 3-й квартиль (Q3), а также минимум и максимум значения. Результаты Были осмотрены 44 пациента мужского пола с симптомами обострения хронического бронхита (кашель, постоянный или длительностью не менее 3 мес в последние 2 года). Критериям включения соответствовали 32 пациента, из них завершил исследование 31 человек. Вывод из исследования 1 человека был связан с его недоступностью на 2-м и последующих визитах. Причиной невключения 12 пациентов явилось отсутствие кардинального симптома бактериального обострения – гнойной мокроты (n=7), отказ от участия в исследовании (n=2), отсутствие документированных данных о требуемом показателе ОФВ1 вне обострения и невозможность оценить показатель в сроки до 3 сут после включения (n=3). Демографические данные приведены в табл. 2. Все пациенты, включенные в исследование, получили планируемый курс АБТ, за исключением случаев неэффективности препарата. Длительность терапии в группе, где эффективность АБТ на 6-е сутки (2-й визит) была расценена как улучшение, а на 30-е – как эффективность, составила 5,8±0,4 сут; 18% (5/27) пациентов из этой группы самостоятельно отменили терапию на 5-е сутки в связи с отчетливым улучшением, но вне связи с развитием НР. На 30-е сутки лечения (4-й визит) клиническая эффективность терапии составила 84% (27/32), причем, согласно критериям оценки эффективности, 1 пациент отнесен в группу неэффективности, так как эффект терапии соответствовал понятию «неопределенного». При исключении данного случая клиническая эффективность составила 87% (27/31); рис. 1. Динамика клинических проявлений обострения ХОБЛ у исследуемых пациентов представлена в табл. 3. Группа неэффективной терапии описывается следующим образом: у 2 пациентов отмечено развитие ранних, до 30 сут, рецидивов (длительность АБТ 6 сут); у 2 оставшихся отмечено сохранение симптомов заболевания без существенной динамики или с ухудшением на 4–5-е сутки терапии цефиксимом. Данный факт потребовал назначения на 5-е сутки АБТ, респираторного фторхинолона. В последующем среди пациентов, получивших фторхинолон, случаев рецидивов не отмечено, динамика разрешения симптомов не отличалась от аналогичной в группе цефиксима. Дальнейшее наблюдение за группой пациентов, лечение у которых на 30-е сутки (4-й визит) было расценено как эффективное, выявило развитие рецидивов у 19% (5/27), а при анализе всех пациентов, завершивших исследование, – у 16% (5/31); рис. 2. Нежелательные реакции Развитие НР отмечено у 19% (6/32) пациентов (табл. 4). До 2-го визита (6 сут) НР развились у 5, со 2-го по 3-й визит – у 1 пациента. Среднее время развития НР от момента начала АБТ составило 3,4±1,1 сут; у 1 пациента НР (послабление стула, уртикарная сыпь; возможно связанные с исследуемым препаратом) развилась на 7-е сутки от начала АБТ. Средняя длительность НР составила 2,0±0,7 сут. Реакции характеризовались как легкие, самостоятельно проходящие, не потребовавшие прекращения АБТ и дополнительного лечения. Обсуждение результатов Современные руководства в качестве средств выбора в программах АБТ обострения ХОБЛ предлагают достаточно широкий спектр препаратов (табл. 5). Основные направления адекватной терапии обострения ХОБЛ включают снижение нагрузки дыхательных мышц и диафрагмы, уменьшение бронхиального воспаления, бактериальной нагрузки и коррекцию гипоксемии. Реализация ряда из приведенных направлений осуществляется в ходе применения АБП. Ранее считалось, что при обострении нетяжелой ХОБЛ все АБП характеризуются одинаковой эффективностью [7]. В настоящее время достаточно оснований для пересмотра этого положения [26]. Так, в анализе C.Destache и соавт. [27] менее благоприятные результаты лечения отмечены при использовании амоксициллина, эритромицина и тетрациклина. Даже несмотря на то, что при нетяжелой ХОБЛ клиническая эффективность амоксициллина составляет 92% [28], препарат обеспечивает менее продолжительный по сравнению с амоксициллином/клавуланатом и фторхинолонами длительность безмикробного интервала [29]. Незначительно лучшая ситуация наблюдается при использовании цефалоспорина II поколения – цефуроксима. В исследовании, включившем пациентов с «гнойным» обострением и установленной этиологией (H. influenzae в 27/48 случаях), неэффективность 10-дневного курса АБТ цефуроксимом отмечена в 17/48 случаях [30]. Невысокую клиническую и микробиологическую эффективность, а также короткий безмикробный интервал у лиц с сопутствующей патологией продемонстрировал цефуроксим и в сравнительном исследовании S.Chodosh и соавт. [31]. С целью определения потенциала цефиксима при лечении острых внебольничных инфекций нижних дыхательных путей выполнен анализ восьми рандомизированных исследований с двумя параллельными группами. Анализировалась эффективность цефиксима и препаратов сравнения: амоксициллина, амоксициллина/клавуланата, цефаклора, цефалексина, цефуроксима аксетила [21]. Клиническая эффективность (улучшение и выздоровление) констатирована у 94% пациентов в группе цефиксима; аналогичный показатель в группах сравнения варьировал от 97% для цефуроксима аксетила и цефаклора, до 79% – для амоксициллина/клавуланата. К моменту окончания терапии эффективность цефиксима составила 92%, микробиологическая эффективность – 94%. В группе пациентов с диагнозом ХОБЛ клиническая эффективность цефиксима составила 92%, амоксициллина/клавуланата – 73%. У лиц старше 60 лет выздоровление или улучшение зарегистрировано у 91% пациентов, принимавших цефиксим, и у 82% пациентов, которым проводилось лечение амоксициллином/клавуланатом. Подобные исходы вполне объяснимы, учитывая не всегда достаточную активность препаратов сравнения в отношении H. influenzae. C другой стороны, в двойном слепом исследовании (цефуроксим против цефиксима), выполненном на искусственно выделенной группе пациентов с пневмококковым обострением ХОБЛ, применение цефуроксима обеспечило более полную эрадикацию возбудителя. Это повлияло и на клиническую эффективность, составившую 94 и 71% [32]. В данном случае следует учитывать более редкую встречаемость пневмококка при обострении ХОБЛ и принимать этот факт во внимание при планировании АБТ. Оценивая место цефиксима при обострении ХОБЛ, можно констатировать, что в большинстве исследований препарат демонстрирует аналогичную полученной в нашем исследовании клиническую эффективность более 80–85%. Как следует из работы R.Quintiliani, а также других исследований, этот показатель не отличается от эффективности респираторных фторхинолонов и амоксициллина/клавуланата [14, 21, 33, 34]. Именно на этом основании в рекомендациях известного здоровым консерватизмом немецкого общества Пола Эрлиха препарат рассматривается как средство выбора не только в группе неосложненной, но в ряде случаев осложненной ХОБЛ среди препаратов переключения при проведении ступенчатой терапии [35]. Преимущества цефиксима при бактериальном обострении ХОБЛ обусловлены как его фармакокинетическими, так и фармакодинамическими особенностями. Во-первых, среди пероральных цефалоспоринов цефиксим характеризуется наиболее длительным периодом полувыведения (t1/2), достигающем 3–4, а в некоторых случаях – 9 ч [36–38]. Препарат характеризуется хорошим тканевым проникновением. Концентрация в слизистой бронхов, бронхиальном секрете и мокроте составляет соответственно 35–40% (2,4±0,9 мкг/мл), 10–20% и 0–4% от концентрации препарата в сыворотке [39–42]. Через 8,4 ч после приема цефиксима накопление препарата в легочной ткани составляет 43%, что обеспечивает концентрацию в пределах 1,3 мкг/мл [43]. С фармакодинамической точки зрения эффективность цефиксима определяется временем, в течение которого концентрация несвязанного препарата в 4–5 раз превышает значение минимальной подавляющей концентрации (МПК) в очаге инфекции (fT>МПК) [44]. Для оптимального бактерицидного эффекта необходимо, чтобы этот показатель перекрывал интервал между введениями не менее чем на 50%. С этой точки зрения цефиксим, даже при однократном суточном приеме, обеспечивает требуемые показатели в отношении основных респираторных возбудителей: Haemophilus spp. (МПК чувствительных штаммов 1 мкг/мл и менее) [45, 46], чувствительного к пенициллину S. pneumoniae – PSSP (МПК Ч≤1 мкг/мл) и M. catarrhalis. Помимо клинической и микробиологической эффективности, ключевой характеристикой современного АБП является благоприятный профиль безопасности, а также удобство приема, так как от этих параметров во многом зависит комплаентность проводимой терапии [47, 48]. Высокая приверженность назначенному режиму АБТ – это не только залог высокой эффективности, но и важное условие снижения риска селекции резистентных возбудителей. Частота НР при применении амоксициллина/клавуланата – основного перорального препарата, используемого в лечении обострения неосложненной ХОБЛ, – варьирует от 13 до 56% [49–53], а связанная с НР отмена препарата производится в 4−6% случаев, главным образом из-за диареи и болей в животе [49–51, 54–56]. Как и ожидалось, при применении цефиксима преобладали легкие НР, ассоциированные с органами пищеварения (n=6, 19%), однако не было ни одного случая отмены АБТ, связанной с НР. Заключение Наблюдательное исследование продемонстрировало высокую (84%), соответствующую эффективности других препаратов выбора эффективность цефиксима при вероятном бактериальном обострении нетяжелой ХОБЛ. В течение полугодового периода наблюдения рецидивы обострения ХОБЛ отмечены у 19%, что позиционирует препарат как надежное противорецидивное средство. Наряду с аминопенициллинами, защищенными ингибиторами b-лактамаз (ИЗА), цефиксим, имеющий лучший [57], чем ИЗА, профиль безопасности и более удобный в применении, может рассматриваться в качестве средства выбора при лечении обострений неосложненной ХОБЛ у лиц, не имеющих факторов риска инфекции, ассоциированной с пневмококком, устойчивым к пенициллину.