Eksenatid – patofiziologicheski obosnovannaya terapiya sakharnogo diabeta tipa 2
- Authors: Mkrtumyan A.M1, Podachina S.V1, Sviridova M.I1
-
Affiliations:
- Issue: Vol 15, No 4 (2013)
- Pages: 20-23
- Section: Articles
- URL: https://consilium.orscience.ru/2075-1753/article/view/93792
- ID: 93792
Cite item
Full Text
Abstract
Сахарный диабет (СД) по своей распространенности и осложнениям приобрел угрожающие масштабы. Сердечно-сосудистые осложнения являются основной причиной инвалидизации и смертности больных СД типа 2. Распространенность сердечно-сосудистой патологии у больных СД встречается в 10 раз чаще, чем среди популяции. Основные теории, объясняющие развитие макроангиопатии при СД типа 2, включают в себя: глюкозотоксичность, инсулинорезистентность, гиперинсулинизм, гипер- и дислипидемию, оксидативный стресс, дисфункцию эндотелия. Сложно сказать, какой механизм первичен, но абсолютно ясно, что они частично запускают друг друга и отягощают течение заболевания, ускоряя процесс формирования макрососудистых осложнений
Full Text
Введение Сахарный диабет (СД) по своей распространенности и осложнениям приобрел угрожающие масштабы. Сердечно-сосудистые осложнения являются основной причиной инвалидизации и смертности больных СД типа 2. Распространенность сердечно-сосудистой патологии у больных СД встречается в 10 раз чаще, чем среди популяции. Основные теории, объясняющие развитие макроангиопатии при СД типа 2, включают в себя: глюкозотоксичность, инсулинорезистентность, гиперинсулинизм, гипер- и дислипидемию, оксидативный стресс, дисфункцию эндотелия. Сложно сказать, какой механизм первичен, но абсолютно ясно, что они частично запускают друг друга и отягощают течение заболевания, ускоряя процесс формирования макрососудистых осложнений [1]. Гипо- и гипергликемия Основная причина столь высокой распространенности и тяжелого течения сосудистой патологии у больных СД типа 2 – это хроническая гипергликемия. Результаты крупных проспективных клинических исследований свидетельствуют о наличии связи между степенью гипергликемии и диабетическими осложнениями [2, 3]. Предотвратить развитие осложнений СД можно только благодаря тщательному и длительному контролю гликемии. Однако достижение и поддержание гликемии в пределах целевых показателей, к сожалению, не удается у более чем 75% больных СД типа 2. А причина в одном: интенсификация сахароснижающей терапии сопровождается повышенным риском гипогликемических состояний, которые представляют собой не менее грозный фактор сосудистых осложнений, чем гипергликемия. Если бы не фактор гипогликемии, вероятнее всего, терапия СД не представляла бы собой серьезной проблемы. В исследовании UKPDS [3] было показано, что диета, физические нагрузки и прием пероральных сахароснижающих препаратов (ПССП) не могут в течение длительного времени поддерживать гликемию на нормальном уровне. И большому числу пациентов приходится назначать инъекции инсулина для поддержания адекватного контроля гликемии [4]. А вся проблема в том, что большинство препаратов, применяемых для снижения гликемии, при их передозировке или несоблюдении режима питания приводят к гипогликемическим состояниям. Препараты инсулина и производные сульфонилмочевины способны вызывать нежелательные явления, такие как скрытые и явные гипогликемические состояния, прибавка массы тела и в итоге опять же плохой гликемический контроль. Прибавка масса тела и неадекватный контроль гликемии приводят к повышенному риску сердечно-сосудистых осложнений. Было доказано, что с каждым набранным килограммом риск развития ишемической болезни сердца увеличивается на 5,7% у женщин и 3,1% у мужчин вследствие неблагоприятного воздействия гиперлипидемии и артериального давления [5, 6]. Инкретины Использование сахароснижающих препаратов с низким риском гипогликемии является первоочередной задачей ученых. Поиск новых методов лечения привел исследователей к разработке лекарственных препаратов, основанных на действии инкретинов – интестинальных гормонов. Глюкагоноподобный пептид-1 (ГПП-1) является инкретиновым гормоном, секретируется в подвздошной и толстой кишке в ответ на прием пищи. До 80% постпрандиальной секреции инсулина обусловлено действием инкретинов, в том числе ГПП-1 [7, 8]. У здоровых людей ГПП-1 является одним из самых сильных стимуляторов секреции инсулина. ГПП-1 принадлежит к суперсемейству пептидных гормонов «глюкагон-секретин», которых объединяет схожесть аминокислотной последовательности с молекулой глюкагона, составляющая от 21 до 48%. Несмотря на то, что эти пептиды происходят из одного предшественника – проглюкагона, они существенно различаются по их влиянию на основные метаболические процессы. В L-клетках, которые в основном располагаются в дистальной части желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) – подвздошной и толстой кишке, проглюкагон расщепляется не с образованием глюкагона, как в b-клетках, а с отщеплением от С-конца двух ГПП. Эти пептиды, ГПП-1 и ГПП-2, характеризуются практически 50% гомологией по аминокислотной последовательности с глюкагоном [9]. ГПП-1 имеет короткий период полужизни, который составляет всего 60–90 с. Под влиянием дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4) происходит его быстрая инактивация с образованием неактивных метаболитов. Секреция ГПП-1 дистальными отделами ЖКТ контролируется нервными и эндокринными сигналами, которые инициируются как поступлением пищи в проксимальные отделы ЖКТ, так и прямым воздействием пищевых нутриентов на L-клетки. С этим связан двухфазный механизм секреции ГПП-1. Первая фаза секреции (15–30 мин) – это фаза раннего выделения ГПП-1 под совместным влиянием гормональных и нервных факторов, вторая, поздняя, фаза секреции (30–60 мин) – это фаза, которую инициирует прямой контакт пищевых нутриентов с L-клетками. Механизм действия инкретинов Клинически важным следствием зависимости эффектов ГПП-1 от уровня глюкозы крови является то, что ГПП-1 не может вызывать выраженную гипогликемию. Действие ГПП-1 способствует адекватному секреторному ответу b-клеток в ответ на глюкозу. Это важное свойство ГПП-1 может улучшить способность b-клеток к восприятию глюкозы и их секреторный ответ на глюкозу у пациентов с нарушением толерантности к глюкозе. Существует обратная зависимость между пищевой секрецией ГПП-1 и ростом инсулинорезистентности. Другим важным физиологическим эффектом ГПП-1 является его влияние на секрецию глюкагона. ГПП-1 глюкозозависимым механизмом подавляет секрецию глюкагона панкреатическими a-клетками. Таким образом, ГПП-1 регулирует концентрацию глюкозы плазмы, в основном модулируя секрецию как инсулина, так и глюкагона, то есть он необходим как для нормальной толерантности к глюкозе, так и для адекватной постпрандиальной секреции инсулина. Последние исследования выявили следующие эффекты ГПП-1 [9]: 1. Потенцирует глюкозозависимую секрецию инсулина. 2. Усиливает биосинтез инсулина. 3. Повышает экспрессию гена инсулина. 4. Повышает экспрессию генов, важных для функции b-клеток глюкокиназы, глюкозных транспортеров 2-го типа и др.). 5. Оказывает митотическое действие на b-клетки и способствует дифференцировке клеток – предшественников протоков. 6. Подавляет апоптоз b-клеток. 7. Подавляет секрецию глюкагона. «Инкретиновый эффект» При СД типа 2 нарушенный «эффект инкретина» является одним из патофизиологических механизмов, приводящих к неадекватной секреции инсулина. При проведении тестов с пероральной и внутривенной нагрузкой глюкозы у пациентов c СД типа 2 «эффект инкретина» практически полностью отсутствовал или был значительно снижен (см. рисунок). Поэтому вероятно, что недостаточная функция инкретина играет существенную роль в патогенезе заболевания. Механизмы, лежащие в основе снижения инкретинового эффекта при диабете типа 2, различны. Теоретически инкретиновый дефект может произойти из-за нарушения секреции или ускоренного метаболизма гормонов, или снижения чувствительности к ним. Исследования обнаружили: у пациентов с СД типа 2 в ответ на прием пищи наблюдается очень существенное нарушение секреции ГПП-1. Введение экзогенного ГПП-1 восстанавливает нормальный инсулиновый ответ на глюкозу у пациентов с СД типа 2. Крайне важно заметить, что физиологические эффекты ГПП-1 включают воздействие на практически все хорошо известные патофизиологические нарушения при СД типа 2, а именно: на дисфункцию b-клеток, сниженный «эффект инкретина», гиперсекрецию глюкагона, ускоренное опорожнение желудка; повышенный аппетит и избыточную массу тела; прогрессивное снижение b-клеточной массы. Фармакотерапия аналогами ГПП-1 Имеющиеся данные, свидетельствующие о дефиците инкретинов при СД типа 2, являются основанием для того, чтобы в лечении СД типа 2 использовать препараты-миметики или аналоги ГПП-1. Эксенатид (синтетический эксендин-4, Баета®) – лекарственный препарат, первый из класса инкретиномиметиков, который стал использоваться для лечения больных СД типа 2 при неудовлетворительной коррекции гликемии. Баета® представляет собой синтетический эксендин-4 – пептид, выделенный из слюнных желез ящерицы Gila monster (Heloderma suspectum), имеющий 53% гомологию с человеческим ГПП-1. В отличие от ГПП-1 препарат устойчив к ДПП-4 из-за особенностей аминокислотной последовательности, в которой во 2-й позиции вместо аланина присутствует глицин [10–12]. В разных клинических исследованиях было показано, что эффекты Баеты независимы от продолжительности и тяжести СД [13, 14]. Подкожное введение Баеты сопровождается достижением метаболического контроля и увеличением чувствительности к инсулину, снижением аппетита и массы тела, снижением уровня глюкагона и свободных жирных кислот [15–17]. В недавно проведенном исследовании у пациентов с СД типа 2 в группе больных, получавших подкожно 10 мкг Баеты, было получено снижение уровня гликированного гемоглобина (HbA1c) на 0,9% и на 0,6% – у получавших 5 мкг того же препарата [22]. Уровень HbA1c≤7% был достигнут у 34,2% больных, получавших 10 мкг Баеты, и у 26,7% больных, получавших 5 мкг. Кроме того, в группе больных, получавших 10 мкг Баеты, на 30-й неделе терапии отмечено достоверное снижение массы тела на 1,9 кг [23]. В 26-недельном исследовании проводилась сравнительная оценка клинической эффективности Баеты и инсулина гларгина. В исследовании приняли участие 551 пациент с СД типа 2 и неэффективным контролем гликемии. Через 26 нед у всех больных наблюдалось улучшение контроля гликемии, одинаковое снижение показателей HbA1c как в группе Баеты, так и в группе инсулина гларгин. Вместе с тем дополнительным положительным эффектом лечения эксенатидом являлось снижение массы тела больных, в то время как на фоне лечения инсулином гларгин больные увеличили массу тела. Гипогликемия натощак достоверно реже возникала у больных, получавших терапию Баетой [20]. Неадекватно повышенный уровень глюкагона как натощак, так и постпрандиально, характерен для пациентов с СД типа 2 [18–20]. В исследованиях O.Kolterman и соавт. (2003 г.) было продемонстрировано снижение уровня глюкагона на фоне терапии эксенатидом, что является значительным преимуществом данного лекарственного средства по сравнению с другими сахароснижающими препаратами [21]. Из побочных эффектов эксенатида чаще всего встречаются желудочно-кишечные нарушения: тошнота – 52%, рвота – 19%. При пропуске приема пищи отмечены гипогликемические состояния [21]. В большинстве случаев нарушения были легкой и средней тяжести, отмечены преимущественно в первую неделю терапии и уменьшались или исчезали по мере продолжения лечения. Поэтапное увеличение дозы с 5 до 10 мкг через 4 нед терапии уменьшало частоту и выраженность осложнений. Важно отметить, что при исследовании препарата отмечались его дополнительные положительные эффекты: изменение пищевого поведения, снижение артериального давления, положительное влияние на дислипидемию, снижение маркеров сердечно-сосудистого риска. В декабре 2011 г. была предложена новая схема поэтапного наиболее рационального использования сахароснижающих медикаментов в зависимости от индивидуальных целевых показателей. Уже на первом этапе лечения врач-эндокринолог (диабетолог) может применить новую группу препаратов-инкритиномиметиков в монотерапии или в сочетании с другими ПССП. Выводы Таким образом, Баета® (эксенатид) открывает новую эру в лечении СД типа 2, которую можно смело назвать патофизиологически обоснованной. Легкость в применении препарата, эффективность в отношении снижения как натощаковой, так и постпрандиальной гликемии, HbA1c, и прогрессирующее снижение массы тела выгодно отличают его от существующих антидиабетических препаратов.×
References
- Мкртумян А.М., Оранская А.Н. Диабетическая макроангиопатия. В кн: Избранные лекции по эндокринологии. Под ред. А.С.Аметова. М.: МИА, 2009; с. 39–57.
- DCCT: The Diabetes Control and complications Trial Research Group. The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long - term complications in insulin - dependent diabetes mellitus. N Engl J Med 1993; 329: 977–86.
- UKPDS: United Kingdom Prospective Diabetes Study Group Intensive blood - glucose control with sulphonureas or insulin and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet 1998; 352: 837–53.
- Turner R.S., Cull C.A., Frighi V, Holman R.R. The UK Prospective Diabetes Study Group: glycemic control with diet, sulfonylurea, metformin, or insulin in patients with type 2 diabetes mellitus: progressive requirement for multiple therapies (UKPDS 49). JAMA 1999; 281: 2005–12.
- Anderson J.W., Konz E.C. Obesity and disease management: effects of weight loss on comorbid conditions. Obes Res 2001; 9: 3265–345.
- Anderson J.W., Kendoll C.W., Jenkins D.J. et al. Importance of weight management in type 2 diabetes: review with meta - analysis of clinical studies. J Am Coll Nutr 2003; 22: 331–9.
- Nauck M.A., Homberger E, Siegel E.G. Incretin effects of increasing glucose loads in man calculated from venous insulin and C-peptide responses. J Clin Endocrinol Metab 1986; 63: 492–8.
- Garber A.J. Glucagon - Like peptide-1 – based therapies: new developments and emerging data. Obesity Metabol 2008; 10 (Suppl. 3): 22–35.
- Мкртумян А.М. Баета – патофизиологический подход в лечении сахарного диабета типа 2. Эффективная фармакотерапия в эндокринологии. 2007; 3: 24–9.
- Nauck M.A. Glucagon - like peptide 1 (GLP-1) in the treatment of diabetes. Horm Metab Res 2004; 36: 852–8.
- Nauck M.A, Meier J.J. Glucagon - like peptide 1 and its derivatives in the treatment of diabetes. Regul Pept 2005; 128: 135–48.
- Takei I, Kasatani T. Future therapy of diabetes mellitus. Biomedicine & Pharmacotherapy 2004; 58: 578–81.
- Drucker D.J. Enhancing incretin action for the treatment of type 2 diabetes. Diabetes Care 2003; 26: 2929–40.
- Heine R.J., Van Gaal L.F., Johns D et al. Exenatide versus insulin glargine in patients with suboptimally controlled type 2 diabetes. Ann Intern Med 2005; 143 (8): 559–69.
- D’Alessio D.A., Vahl T.P. Glucagon - like peptide 1: evolution of an incretin into a treatment for diabetes. Am J Physiol Endocrinol Metab 2004; 286: E882–E890.
- Drucker D.J. Biological action and therapeutic potenctial of the glucagon - like peptides. Gastroenterology 2002; 122: 531–44.
- Egan J.M., Meneilly G.S., Elahi D. Effects of 1-mo bolus subcutaneous administration exentid-4 in type 2 diabetes. Am J Physiol Endocrinol Metab 2003; 284: E1072–E1079.
- Aronoff S.L., Berkowitz K, Shreiner B et al. Glucose metabolism and regulation: beyond insulin and glucagon. Diabetes Spectrum 2004; 17: 183–90.
- Holst J.J. Treatment of type 2 diabetes mellitus based on glucagons - like peptide-1. Expert Opin Investig Drugs 1999; 8 (9): 1409–15.
- Nauck M.A. Glucagon - like peptide 1 (GLP-1) in the treatment of diabetes. Horm Metab Res 2004; 36: 852–8.
- Kolterman O.G., Buse J.B., Fineman M.S. et al. Syntetic exentid-4 (exenatide) significantly redues postprandial and fasting plazma glucose in subjects with type 2 diabetes. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88: 3082–9.
- De Fronzo R.A. et al. Diabetes Care 2005; 28: 1092–100.
- Kendall D.M. et al. Diabetes Care 2005; 28: 1083–91.