Lokal'naya terapiya nesteroidnymi protivovospalitel'nymi preparatami pri revmaticheskikh boleznyakh

Abstract

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) являются наиболее универсальным средством для лечения заболеваний опорнодвигательного аппарата. Центральное место в клинической картине таких болезней занимает болевой синдром, который сопровождается значительной функциональной недостаточностью и существенным снижением качества жизни больных. Такие нарушения очень широко распространены в популяции, и потребность в обезболивающих средствах огромна. НПВП позволяют эффективно купировать боли, связанные с патологией позвоночника, периферических суставов и околосуставных мягких тканей. Однако такое лечение связано со значительным риском нежелательных явлений, прежде всего со стороны желудочно-кишечноготракта и сердечно-сосудистой системы.

Full Text

Н естероидные противовоспалительные препараты (НПВП) являются наиболее универсальным средством для лечения заболеваний опорнодвигательного аппарата. Центральное место в клинической картине таких болезней занимает болевой синдром, который сопровождается значительной функциональной недостаточностью и существенным снижением качества жизни больных. Такие нарушения очень широко распространены в популяции, и потребность в обезболивающих средствах огромна. НПВП позволяют эффективно купировать боли, связанные с патологией позвоночника, периферических суставов и околосуставных мягких тканей. Однако такое лечение связано со значительным риском нежелательных явлений, прежде всего со стороны желудочно-кишечного тракта и сердечно-сосудистой системы. Транспорт препарата через кожу НПВП для наружного применения наносятся в виде аппликаций на кожу в непосредственной близости от пораженных структур, что позволяет создавать эффективную концентрацию препарата в патологическом очаге, не прибегая к системному введению, сопряженному с риском побочных реакций. Это отличает накожное применение НПВП как от приема внутрь, так и от парентерального введения, связанного с поступлением большого количества препарата в циркуляцию. При наружном применении НПВП его системная концентрация минимальна и не создает реальной угрозы для больного. Прежде чем нанесенный на кожу препарат достигнет целевой зоны в мягких тканях и попадет в системную циркуляцию, он должен преодолеть эпидермис, базальную мембрану и дерму (см. рисунок). Лишь после этого он может накапливаться в очаге поражения и поступать в кровоток. Роговой слой эпидермиса в целом отличается липофильностью, и через него лучше проникают липофильные неионизированные формы препаратов [1]. В то же время в живом эпиСтруктура нормальной кожи. Эпидермис Дерма Подкожная клетчатка дермисе преобладает водная среда. Поэтому для оптимального прохождения через оба слоя препарат должен обладать как гидрофильными, так и гидрофобными свойствами. Высокогидрофильные и высокогидрофобные соединения без соответствующей оптимизации абсорбируются плохо. НПВП в основном представляют собой липофильные соединения [2]. Они являются слабыми кислотами и при физиологических значениях рН ионизированы более чем на 99%. Роль молекулярной массы в процессе абсорбции через кожу изучена пока недостаточно, но, судя по всему, оптимальная молекулярная масса не превышает 500 Да. Молекулярный вес большинства НПВП колеблется от 200 до 400 Да, и между отдельными препаратами существуют определенные физико-химические различия. Эти различия влияют на фармакокинетику препарата, нанесенного на кожу. Фармакокинетика также зависит и от используемой лекарственной формы, которая во многом определяет абсорбцию и транспорт через кожу. Различия между отдельными препаратами могут быть связаны с их типом (раствор, гель, крем, пластырь), использованием различных солей одной и той же молекулы (например, диклофенак натрия и диклофенак калия), особенностями носителя (использование липидных эмульсий или твердых наночастиц), а также методами повышения проницаемости, к которым относятся применение химических реактивов, повышающих проницаемость, таких как диметилсульфоксид (ДМСО) или ментол, или физических факторов – тепловые процедуры или электропроцедуры (ионофорез), ультразвук (фонофорез). Так, при сравнении разных вариантов геля одного и того же препарата было показано, что водный гель на основе алкоголя давал более высокую концентрацию НПВП в плазме, чем гель на липидной основе [3]. В то же время биодоступность препарата при его назначении в виде пластыря составляет лишь 30% его биодоступности при назначении в виде геля. В эксперименте ментол обеспечивал дозозависимое увеличение проникновения НПВП через кожу. ДМСО в концентрации до 10%, полисорбат 20 в концентрации до 5% и олеиновая кислота в концентрации до 5% не вызывали увеличения проницаемости. В то же время 45,5% раствор ДМСО обеспечивал постоянное и длительное прохождение препарата через кожу, и его концентрация в плазме достигала максимума через 30 ч [4]. S.Gungor и соавт. изучали влияние этилового и изопропилового спирта, полипропиленгликоля, транскутола, твин 80 и олеиновой кислоты на проникновение через кожу нимесулида [5]. Диффузия препарата через кожу существенно усиливалась при использовании 40% изопропилового спирта, а также комбинации 3% олеиновой кислоты и транскутола. Применение особых носителей НПВП в форме микрочастиц и наночастиц также может существенно повлиять на фармакокинетику. Такие носители значительно увеличивают продолжительность пребывания препарата в коже, что может способствовать более эффективному воздействию на расположенные в данной 106 | CONSILIUM MEDICUM | 2012 | ТОМ 14 | № 9 | www.consilium-medicum.com | Рациональная фармакотерапия области мягкие ткани [6]. Наночастицы не предназначены для увеличения трансдермального транспорта и системного уровня препарата. Тем не менее при исследовании ультрамелких нанокапсул (188 нм), импрегнированных НПВП, наблюдалось увеличение абсорбции и биодоступности препарата из наночастиц по сравнению с его использованием в форме референсного плуронового геля F-127. M.Alves и соавт. изучали возможности локального применения нимесулида с использованием различных носителей, изготовленных с помощью нанотехнологий (наносфер, нанокапсул и наноэмульсии) [7]. Гидродинамический диаметр частиц наноэмульсии составлял 252 нм, нанокапсул – 277 нм, наносфер – 202 нм. Для получения готового препарата носители, содержащие нимесулид, смешивались с гидрофильным гелем. Количество нимесулида, высвобождавшееся в ороговевшем слое кожи из нанокапсул и наносфер, было вопоставимым. В то же время при использовании наноэмульсии препарат полностью проникал в более глубокие слои кожи и в ороговевшем слое не определялся. Все три формы высвобождали препарат в живых слоях кожи. В другом исследовании отмечалось, что липосомная форма НПВП может обеспечивать более продолжительное высвобождение препарата и противовоспалительное воздействие, чем стандартный гель [8]. Препараты, изготовленные с помощью трансферсомной технологии, способны обеспечивать более эффективный транспорт НПВП в мышцы, чем стандартные формы. Данная технология предусматривает применение водной суспензии ультрадеформированных носителей, нагруженных активным субстратом. При испарении воды носитель теряет среду, образующую суспензию, и мигрирует в кожу по направлению к зоне с более высоким содержанием воды. В ряде исследований изучалось поступление НПВП из зоны аппликации в системный кровоток, мышцы и суставы. Так, при использовании пластыря, содержащего диклофенак, максимальная концентрация препарата в плазме отмечалась через 10–20 ч и колебалась от 0,7 до 6 нг/мл. После однократного приема 50 мг внутрь этот показатель составлял в среднем 1214 нг/мл. После местного применения 1% геля по 4 г 4 раза в сутки (суммарная суточная доза диклофенака 160 мг) максимальная концентрация препарата в плазме в среднем достигала 15,0±7,3 нг/мл. Местное применение кетопрофена по 110 мг дважды в день в форме трансферсомного препарата обеспечивало его среднюю концентрацию в плазме на уровне 81,2 нг/мл, что составляет всего 0,1–0,17% от величины этого показателя при назначении кетопрофена внутрь по 50 мг 4 раза в день [9]. Системная концентрация кетопрофена при его использовании в виде пластыря была почти в 140 раз ниже, чем после приема внутрь, однако различия по содержанию препарата в зоне аппликации были не столь велики [10]. Его концентрация в синовиальной оболочке была лишь в 6 раз ниже, чем при пероральном назначении. Применение фонофореза позволяет увеличить синовиальную концентрацию кетопрофена без увеличения его содержания в плазме, однако эти данные получены при исследовании через 50–70 мин после аппликации [11]. Поэтому не исключено, что такое повышение может отражать увеличение скорости введения без увеличения общего количества препарата в зоне воспаления. Содержание нимесулида в плазме и синовиальной жидкости изучалось после приема внутрь и локального применения у 34 больных, которым проводилась артроскопия коленных суставов (КС) по поводу разрыва мениска [12]. В первой группе выполнялись аппликации геля с нимесулидом на область КС, во второй группе нимесулид назначался внутрь по 100 мг 2 раза в день. Образцы синовиальной жидкости и плазмы были получены во время артроскопии, которая выполнялась через 4–7 дней после начала лечения. Концентрация нимесулида в синовиальной жидкости при локальном и системном применении составляла 19,7±8,6 и 11,8±3,0, а в плазме – 1958,8±397,5 и 3631,9±799,3 нг/мл соответственно. Механизм действия и показания для назначения наружных форм НПВП Основным механизмом действия НПВП как при системном, так и локальном применении является уменьшение выработки простагландинов за счет подавления активности фермента циклооксигеназы (ЦОГ). Локальные аппликации НПВП могут обеспечивать высокую концентрацию препарата в коже, мышцах, синовиальной оболочке и суставном хряще, тогда как его уровень в плазме составляет менее 10% от тех значений, которые отмечаются после перорального приема. При наружном применении ибупрофена его содержание в региональных тканях и синовиальной жидкости приближается к тем значениям, которые обеспечивают 50% подавление активности ЦОГ in vitro [13]. Данный фермент представляет собой один из ключевых факторов развития воспалительного процесса. Поэтому целевыми зонами для локальных форм НПВП являются очаги воспаления, которые формируются при заболеваниях опорно-двигательного аппарата и могут локализоваться как в суставах, так и в околосуставных мягких тканях. Наиболее тяжелый воспалительный процесс развивается в суставах больных хроническим артритом. Характерная для него инфильтрация синовиальной оболочки сопровождается выработкой мощных провоспалительных цитокинов, таких как интерлейкин-1 (ИЛ1), фактор некроза опухоли α (ФНО-α), ИЛ-6 и многие другие. Эти стимулы активируют внутриклеточную передачу сигнала с участием NF-kB, индуцирующего транскрипцию воспалительных генов, включая ЦОГ и индуцируемую синтетазу окиси азота. Остеоартроз (ОА) традиционно не принято включать в число воспалительных заболеваний суставов. Тем не менее гистологические изменения синовиальной оболочки при ОА по своему характеру могут напоминать морфологические проявления ревматоидного артрита (РА). При исследовании биоптатов, полученных при артроскопии у больных ОА, можно видеть гиперплазию покровного слоя синовиальной оболочки, воспалительную инфильтрацию и гиперваскуляризацию. Даже при минимальных рентгенологических изменениях суставов такого рода нарушения наблюдаются более чем у 1/2 больных ОА. При исследовании синовиальной оболочки, полученной у больных ОА, которым проводилось эндопротезирование КС и тазобедренных суставов, признаки воспаления выявлялись почти у всех. Как на ранней, так и на поздней стадии ОА в синовии пораженных суставов повышена экспрессия ИЛ-1 и ФНО-α, опосредующих повышение активности ЦОГ и увеличение выработки простагландинов. Воспалительное поражение синовиальных структур играет заметную роль и в развитии патологических изменений околосуставных мягких тканей. При выполнении движений сухожилия подвергаются микротравматизации за счет трения о кости и сдавления между жесткими структурами. Такое воздействие может способствовать изменению механических свойств сухожилия и благоприятствует его повреждению. Сама по себе дезорганизация ткани сухожилия не приводит к возникновению воспалительного ответа непосредственно в очаге повреждения. Однако такой патологический очаг может стать источником патогенной стимуляции для окружающих структур, способных реагировать воспалением на появление продуктов дегенерации сухожилия. Разные участки сухожилия в разной степени подвержены влиянию неблагоприятных факторов. Наиболее 108 | CONSILIUM MEDICUM | 2012 | ТОМ 14 | № 9 | www.consilium-medicum.com | Рациональная фармакотерапия уязвимой зоной является место прикрепления сухожилия к кости – энтезис. В этой области сухожилие испытывает максимальную нагрузку, и здесь наиболее часто возникают повреждения коллагеновых волокон. Вблизи энтезиса располагаются синовиальные структуры, которые обеспечивают распределение нагрузки и облегчают скольжение сухожилия. Поэтому зона повреждения сухожилия в области энтезиса может стать источником постоянной антигенной стимуляции синовиальной оболочки и развития хронического бурсита. Анатомические участки, в которых сухожилия огибают костные выступы, имеют много общего с энтезисами. Подобные участки иногда называют «функциональными энтезисами». Они также отличаются повышенной уязвимостью к микротравматизации. Сухожильные влагалища и синовиальные сумки, расположенные в таких зонах, могут реагировать воспалением на продукты деградации сухожилия. Поражение мягких тканей может развиваться как самостоятельное заболевание. Оно может быть следствием значительной физической нагрузки или травмы. Такая патология также нередко формируется в рамках хронических заболеваний суставов, как воспалительных, так и дегенеративных. Нами было проведено клиническое и ультразвуковое исследование (УЗИ) КС 53 больных РА с жалобами на боли в этой области [14]. Длительность заболевания колебалась от 3 мес до 28 лет (в среднем 10,7±6,7 года). При клиническом исследовании экссудативные изменения обнаружены в 28 из 106 (26,4%) КС. В 64 (60,4%) КС отмечалась локальная болезненность при пальпации и в 36 (34,0%) – ограничение подвижности. УЗИ показало скопление экссудата в 38 (35,8%) КС. В 14 (13,2%) КС было зафиксировано утолщение синовиальной оболочки. Признаки теносиновита обнаружены в области 33 (31,1%), киста Бейкера – в области 31 (29,2%) КС. При отсутствии экссудативных изменений КС теносиновит по данным УЗИ был выявлен в области 22 из 68 (32,4%) суставов. При наличии локальной болезненности признаки теносиновита по УЗИ наблюдались в 27 из 64 (42,2%) КС. Сонографическая картина теносиновита сопровождалась локальной болезненностью при пальпации 27 из 33 (81,8%) КС. C.Hill и соавт. выполняли магнитно-резонансную томографию КС у 376 больных ОА [15]. Развитие дегенерации суставного хряща часто сопровождалось явлениями бурсита, который локализовался в области надколенника или сухожилий гусиной лапки. S.Gupta и соавт. изучали действие локальных аппликаций различных НПВП на моделях острого и хронического воспаления у крыс [16]. Гель, содержащий 50 мг нимесулида или диклофенака, наносили на кожу за 1 ч или непосредственно перед введением раздражителя (соответственно каррагенина или формалина). Для локальной терапии животных с адъювантным артритом локальные аппликации геля, содержащего 50 мг нимесулида, диклофенака или пироксикама, выполнялись ежедневно в течение 14 дней. При остром воспалении нимесулид и диклофенак не различались между собой по эффективности на каррагениновой модели. При использовании в качестве раздражителя формалина нимесулид обеспечивал более выраженный противовоспалительный эффект. Как в острую (первые 18 ч), так и в хроническую (до 14 дней) фазу адъювантного артрита гель с нимесулидом более эффективно подавлял воспалительные изменения суставов, чем препараты, содержащие диклофенак и пироксикам. Помимо противовоспалительного действия локальное применение НПВП обеспечивает и отчетливый обезболивающий эффект. S.Sengupta и соавт. оценивали анальгетический эффект локальных аппликаций нимесулида, диклофенака, пироксикама и плацебо у здоровых добровольцев [17]. Болевой раздражитель применялся до, через 15, 30, 60, 120 и 240 мин после нанесения препарата на кожу предплечья. Боль оценивалась по визуальной аналоговой шкале (ВАШ). Нимесулид более эффективно уменьшал боль, чем диклофенак, пироксикам и плацебо. Он действовал быстрее, чем другие препараты, и давал максимальный эффект через 120 мин после аппликации. Клиническая эффективность локальной терапии НПВП Эффективность местного применения НПВП была доказана в целом ряде клинических исследований, в которые включались больные с различными заболеваниями суставов и патологией внесуставных мягких тканей. F.Erdogan и соавт. проводили локальную терапию гелем нимесулида у 63 больных ОА КС [12]. Аппликации выполнялись на область КС трижды в день. Через неделю после начала лечения было зафиксировано достоверное улучшение по всем шкалам WOMAC. H.Ergun и соавт. сопоставляли эффективность 1% геля нимесулида и плацебо у 74 больных ОА КС [18]. Препараты наносились на кожу в области КС трижды в день в течение 30 дней. Нимесулид обеспечивал значительное клиническое улучшение и достоверно превосходил плацебо по динамике индекса WOMAC, общей оценке эффективности лечения больным и врачом. Н.Ю.Никишина и соавт. оценивали эффективность локальных аппликаций НПВП у 16 больных РА со стойкими болями в области плечевых суставов (ПС) [19]. В этой группе было 14 женщин и 2 мужчин в возрасте от 43 до 73 лет (в среднем 57,7±8,6 года). Длительность заболевания варьировала от 2 до 30 лет (в среднем 13,4±9,1 года). У 7 была 3-я и у 9 – 4-я рентгенологическая стадия РА. Всем больным выполнялись аппликации геля нимулид на область ПС. До и через 4 нед после начала лечения выполнялось клиническое и инструментальное исследование суставов. При клиническом исследовании ПС оценивалась их подвижность, боли в покое и при нагрузке по ВАШ, наличие локальной болезненности при пальпации, импичмент-симптом и тест болезненной дуги. Кроме того, до лечения всем больным проводилась рентгенография ПС. У 8 больных подвижность ПС была ограничена и у 8 оставалась в пределах нормы. Локальная болезненность при пальпации в области ПС определялась у 12 больных, импичмент-симптом был положителен у 5 и тест болезненной дуги – у 9 больных. Сужение щели ПС при рентгенографии выявлено у 14, эрозивные изменения ПС – у 6 больных. При УЗИ жидкость в полости ПС обнаружена у 8, в субакромиальной синовиальной сумке – у 2 больных. На фоне лечения отмечалось достоверное уменьшение болей в области ПС в покое (с 22,9±24,3 до 12,8±15,2 мм, p<0,05) и при физической нагрузке (с 51,1±16,2 до 26,3±20,8 мм, р<0,01). По данным УЗИ отмечалось некоторое уменьшение толщины вращательной манжеты (с 3,63±1,00 до 3,57±0,93 мм) и диаметра длинной головки бицепса (с 4,61±1,61 до 4,46±1,68 мм), что позволяет думать об уменьшении воспалительного отека в этой области. Однако эта динамика была статистически недостоверна. Р.М.Балабанова и соавт. использовали гель с нимесулидом (Найз®) для лечения КС 30 больных РА [20]. Пациенты наносили гель на кожу в области пораженных КС трижды в день в течение 14 дней. Оценивалась динамика боли по ВАШ, проводилось УЗИ КС. Отчетливое улучшение отмечалось в среднем через 30 мин после нанесения препарата, анальгетический эффект сохранялся от 4 до 6 ч. По данным УЗИ на фоне локальной терапии Найз® гелем существенно снижалось количество экссудата в полости суставов, сокращались размеры кист Бейкера, уменьшалась толщина синовиальной оболочки. В данной группе больных препарат не вызывал каких-либо нежелательных явлений. | www.consilium-medicum.com | CONSILIUM MEDICUM | 2012 | ТОМ 14 | № 9 | 109 Рациональная фармакотерапия Заключение НПВП для наружного применения в настоящее время играют важную роль в комплексном лечении заболевания опорно-двигательного аппарата. Локальная противовоспалительная терапия позволяет создавать эффективную концентрацию препарата непосредственно в очаге поражения, избегая при этом нежелательного системного воздействия, что может способствовать существенному снижению риска побочных реакций. К числу эффективных и безопасных средств для локальной терапии относятся препараты, содержащие нимесулид, и в частности Найз® гель. Результаты клинических исследований указывают на целесообразность его использования при воспалительных и дегенеративных заболеваниях суставов, а также при заболеваниях внесуставных мягких тканей.