Klinicheskie aspekty antibakterial'noy terapii pri oslozhneniyakh ostrykh respiratornykh virusnykh infektsiy (lektsiya po klinicheskoy farmakologii)

Abstract

Острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ) занимают ведущее место в практике врачей-терапевтов, особенно в периоды сезонной заболеваемости, и достигают 90% всех инфекционных заболеваний. Как правило, ведение больных с острыми респираторными заболеваниями не вызывает значительных трудностей в плане диагностики и лечения, поскольку при неосложненном течении длительность заболевания составляет не более 5–7 дней и не требуется назначения системной антибактериальной терапии. Гораздо сложнее ориентироваться в ситуациях, когда к банальному течению вирусной инфекции присоединяются бактериальные осложнения.

Full Text

Острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ) занимают ведущее место в практике врачей-терапевтов, особенно в периоды сезонной заболеваемости, и достигают 90% всех инфекционных заболеваний [1]. Как правило, ведение больных с острыми респираторными заболеваниями не вызывает значительных трудностей в плане диагностики и лечения, поскольку при неосложненном течении длительность заболевания составляет не более 5–7 дней и не требуется назначения системной антибактериальной терапии. Гораздо сложнее ориентироваться в ситуациях, когда к банальному течению вирусной инфекции присоединяются бактериальные осложнения (5–15%) [1–3]. К наиболее частым бактериальным осложнениям ОРВИ относят: • острый бактериальный синусит; • острый бактериальный средний отит; • внебольничную пневмонию; • обострение хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ). Практически все больные с бактериальными осложнениями ОРВИ проходят лечение амбулаторно. Лечение не ограничивается назначением только симптоматической терапии, а требует выбора антибактериального препарата. Эта задача трудна и ответственна, поскольку из огромного количества существующих на сегодняшний день антибактериальных средств необходимо выбрать препарат, обладающий широким спектром действия, оптимальной фармакокинетикой и благоприятным профилем безопасности. Бактериальные осложнения О присоединении бактериальной флоры свидетельствуют изменение клинической картины заболевания, появление гнойных выделений из носа, боли и болезненность при пальпации в проекции синусов, лихорадка, головная боль, появляются или усиливаются боли в ухе, нарастают явления интоксикации. Чаще всего этиологическими агентами бактериологических осложнений являются Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae и Haemophilus influenzae, а также атипичные возбудители Legionella pneumophila, Mycoplasma pneumoniae и Chlamydia pneumoniae [4]. Более подробно мы рассмотрим особенности и преимущества макролидов в терапии бактериальных осложнений ОРВИ. Общая характеристика макролидов Макролиды представляют собой класс антибиотиков, основу химической структуры которых составляет макроциклическое лактонное кольцо. В зависимости от числа атомов углерода в кольце макролиды подразделяются на 14-членные (эритромицин, рокситромицин, кларитромицин), 15-членные (азитромицин) и 16-членные (мидекамицин, спирамицин, джозамицин) [4]. Основное клиническое значение имеет активность макролидов в отношении грамположительных кокков и внутриклеточных возбудителей (микоплазмы, хламидии, кампилобактеры, легионеллы) [4]. Антимикробный эффект обусловлен нарушением синтеза белка на рибосомах микробной клетки. Механизм их действия связан со взаимодействием с 23S РНК-компонентом каталитического центра пептидтрансферазы 50S-субъединицы мембраноассоциированных рибосом бактериальных клеток. Связывание макролидов с рибосомами чувствительных клеток приводит к нарушению пептидилтрансферазной активности и ингибированию реакций транслокации и транспептидации, вследствие этого нарушается нормальный процесс синтеза бактериального белка [4, 5]. Макролиды обладают широким спектром антимикробной активности и оказывают бактериостатическое действие в отношении грамположительных кокков (включая анаэробы), за исключением энтерококков. Важной особенностью макролидных антибиотиков является воздействие на внутриклеточные возбудители, такие как M. pneumoniae, C. pneumoniae, L. pneumophila и Corynebacterium diphtheriae. В высоких концентрациях макролиды оказывают бактерицидное действие на b-гемолитические стрептококки группы А, пневмококк, возбудителей коклюша и дифтерии. Некоторые микроорганизмы, например Pseudomonas aeruginosa, устойчивы к прямому антибактериальному действию макролидов [4, 6]. Макролиды относятся к тканевым антибиотикам, так как их концентрации в сыворотке крови значительно ниже тканевых. Они хорошо распределяются в организме, создавая высокие концентрации в разных тканях и органах (в том числе в органах респираторного тракта), особенно при воспалении. При этом макролиды проникают внутрь клеток и создают высокие внутриклеточные концентрации. Макролиды являются одной из самых безопасных групп антимикробных препаратов. Помимо прямого антибактериального действия макролиды обладают иммунотропными и противовоспалительными эффектами [4]. Новые макролиды (азитромицин, кларитромицин) обладают новыми фармакокинетическими параметрами, заключающимися в их высокой стабильности в кислотной среде, меньшей зависимостью биодоступности от приема пищи и хорошей переносимостью, что выгодно отличает их от представителей предыдущих поколений, например препарата с 14-членным лактонным кольцом – эритромицина [7]. Азитромицин Один из представителей группы макролидов – азитромицин. Это полусинтетический антибиотик, первый представитель подкласса азалидов, несколько отличающихся по структуре от классических макролидов, имеющих 14-членное лактонное кольцо. Получен путем включения атома азота в 14-членное лактонное кольцо между 9 и 10-м атомами углерода. Структурная перестройка обусловливает значительное повышение кислотоустойчивости препарата – в 300 раз по сравнению с эритромицином. Кроме повышенной устойчивости к действию соляной кислоты азитромицин, по сравнению с эритромицином, имеет улучшенные фармакокинетические свойства, широкий спектр антимикробной активности и характеризуется улучшенным профилем безопасности [6]. Среди макролидов азитромицин наиболее активен против H. influenzae, включая b-лактамазопродуцирующие штаммы, и по эффективности в отношении данного патогена в 2–8 раз превосходит эритромицин. При остром среднем отите, остром риносинусите, обострении ХОБЛ и внебольничной пневмонии азитромицин назначается в дозе 500 мг/сут на протяжении 3 дней, при остром тонзиллофарингите возможны 2 схемы применения: 500 мг на протяжении 3 дней или 500 мг в первый день, а затем по 250 мг в течение 4 дней [4, 6]. Механизм действия и фармакокинетика Фармакокинетика азитромицина хорошо изучена и представлена во многих работах [6, 8]. Наиболее важными фармакокинетическими свойствами азитромицина являются высокая кислотоустойчивость; внутриклеточное накопление; медленное высвобождение; большой период полувыведения. Наиболее высокие концентрации препарата создаются в миндалинах, аденоидах, бронхиальном секрете, слизистой бронхов, жидкости, выстилающей эпителий альвеол, экссудате среднего уха. Именно там они намного превышают минимальную подавляющую концентрацию для большинства бактериальных возбудителей, вызывающих инфекции данной локализации. Накапливаясь в большом количестве в фагоцитах, азитромицин с помощью этих клеток транспортируется в очаг воспаления, где происходит постепенное высвобождение препарата. Азитромицин имеет очень большой период полувыведения – от 2 до 4 сут (в среднем 68 ч), благодаря чему эффективная концентрация препарата в тканях сохраняется в течение 4–7 дней после завершения курса лечения. Метаболизм макролидов в печени проходит через систему цитохрома Р-450, состоящую из трех основных групп изоферментов, каждая из которых в свою очередь включает свой ряд подгрупп. Макролиды проходят метаболические превращения преимущественно через изофермент CYP3A4, который также обеспечивает окислительную биотрансформацию многих других лекарственных препаратов (например, теофиллина, кофеина, циклоспорина), что может приводить к развитию побочных эффектов ввиду высокой вероятности конкуренции за одни и те же ферментные системы. Наиболее сильными ингибиторами цитохрома Р-450 являются 14-членные макролиды, которые в процессе своей биотрансформации могут превращаться в особые нитрозоалкановые формы с образованием стабильных неактивных комплексов. Таким образом, происходит ингибирование микросомальной оксидазной системы, результатом чего может быть замедление метаболизма многих других лекарств, назначаемых одновременно с данными макролидами. Азалиды и 16-членные макролиды характеризуются значительно более низкой способностью к образованию нитрозоалкановых соединений, и, следовательно, их влияние на метаболизм других препаратов менее вероятно. Азитромицин гораздо в меньшей степени, чем другие макролиды, ингибирует цитохром Р-450 [9]. Эффективность Результаты проведенных исследований свидетельствуют о сравнимой клинической и бактериологической эффективности макролидов (азитромицин, кларитромицин), b-лактамов (амоксициллин, защищенные пенициллины) и респираторных фторхинолонов (моксифлоксацин, левофлоксацин) у больных c инфекционным обострением ХОБЛ и внебольничной пневмонией, а также с инфекциями верхних дыхательных путей. В метаанализе I.Siempos и соавт., объединившем 19 рандомизированных клинических исследований – РКИ (7405 больных с бактериальным обострением ХОБЛ), было показано, что клиническая эффективность антибактериальной терапии макролидами не уступала таковой при применении хинолонов (отношение шансов – ОШ 0,94; 95% доверительный интервал – ДИ 0,73–1,21) и амоксициллина/клавуланата – АМК (ОШ 1,70; 95% ДИ 0,72–4,03) [10]. При изучении сравнительной клинической и бактериологической эффективности азитромицина (500 мг в 1-й день и 250 мг в последующие 4 дня) и левофлоксацина (500 мг ежедневно в течение 7 дней) у больных c обострением ХОБЛ получены сопоставимые результаты клинической (89 и 92% соответственно) и бактериологической (96 и 85% соответственно) эффективности [11]. В другом РКИ при лечении пациентов с обострением хронического бронхита была продемонстрирована эффективность и безопасность азитромицина (500 мг/сут 3 дня), сравнимая с таковой у моксифлоксацина (400 мг/сут 5 дней). На 10–12-й день лечения эффективность составила 90 и 90% соответственно, а на 22–26-й день лечения – 89 и 73% соответственно [12]. Метаанализ эффективности лечения 3994 пациентов с внебольничной пневмонией азитромицином (n=1609), АМК (n=268), левофлоксацином (n=1406) и моксифлоксацином (n=657) не показал значимых различий между исследуемыми препаратами по клинической эффективности [13]. По данным R.Paris и соавт., в РКИ были продемонстрированы сопоставимые результаты по клинической эффективности азитромицина и АМК у пациентов с внебольничной пневмонией: 92,6 и 93,1% соответственно (среднее различие – 0,48%; 95% ДИ 5,66–4,69), а также по бактериологической эффективности: 91,4 и 90,9% соответственно (среднее различие 0,52%; 95% ДИ 10,81–11,85). Наиболее частыми нежелательными побочными реакциями были гастроинтестинальные симптомы, которые зарегистрированы у 25,0% пациентов, получавших азитромицин, и у 16,7% пациентов, получавших АМК [14]. По результатам изучения базы данных Cochrane с января 1996 по июль 2007 г. и базы данных EMBASE с января 1974 по июль 2007 г., были проанализированы 15 РКИ, в которых сравнивалась эффективность азитромицина и АМК у больных с инфекциями нижних дыхательных путей. Обобщенный анализ показал, что не было существенных различий по клинической эффективности на 10–14-й день терапии (относительный риск – ОР 1,09; 95% ДИ 0,64–1,85) и бактериологической эффективности (ОР 0,95; 95% ДИ 0,87–1,03) [15]. В очередном РКИ показана сопоставимость азитромицина и АМК как по клинической эффективности у детей в возрасте от 3 до 48 мес с острым средним отитом: 80,5 и 84,5% соответственно (среднее различие 3,9%; 95% ДИ 10,4–2,6), так и по бактериологической эффективности: 82,6 и 92% соответственно (p=0,050). При этом побочные реакции на применение АМК были существенно чаще и выражались в развитии дерматита и диареи [16]. B.Biner и соавт. в проведенном РКИ также показали сопоставимые по клинической эффективности результаты лечения детей с острым средним отитом цефтриаксоном (85,3%), азитромицином (87,1%) и АМК (87,2%). После окончания лечения ни в одной группе пациентов не было зафиксировано рецидива заболевания. Побочные эффекты на лечение проявлялись гастроинтестинальными расстройствами [17]. При лечении острого стрептококкового тонзиллофарингита азитромицином или цефалоспорином III поколения (цефкапен) в РКИ были получены сравнимые показатели эффективности к 8-му дню лечения пациентов: 97,7 и 95,8% соответственно (р=0,66) [18]. По данным B.Marple и соавт., полученным в РКИ, применение азитромицина у пациентов с острым синуситом позволило достичь улучшения клинической картины к 5-му дню у 29,7% пациентов, принимавших азитромицин, и у 18,9% пациентов, принимавших АМК (среднее различие 10,8%; 95% ДИ 3,1–18,4%) [19]. В международном двойном слепом РКИ применения азитромицина (2 г однократно) и левофлоксацина (500 мг/сут 10 дней) у взрослых с острым бактериальным синуситом не выявлено различий по клинической (94,5 и 92,8% соответственно) и бактериологической эффективности и безопасности [20]. Профиль безопасности В амбулаторных условиях, в отличие от стационара, отсутствует перманентное наблюдение медицинского персонала за пациентом и, соответственно, ограничены возможности по раннему выявлению побочных действий при использовании лекарственных средств (ЛС) и проведению своевременной коррекции. В данных условиях риск развития нежелательных лекарственных явлений должен быть сведен к минимуму. Макролиды имеют ряд преимуществ и в первую очередь – это безопасность. При использовании макролидов аллергические реакции возникают значительно реже, чем при применении b-лактамов. Поэтому при отягощенном аллергологическом анамнезе макролиды целесообразно использовать уже на первом этапе лечения. Значимым преимуществом макролидов является их неактивность в отношении кишечной палочки. Поэтому в отличие от цефалоспоринов II–III поколения и пенициллинов макролиды не оказывают значимого влияния на нормальную микрофлору кишечника при приеме внутрь. В наиболее крупном метаанализе (6600 пациентов) безопасности азитромицина, охватывавшем все возрастные категории (61% – старше 16 лет, 39% – младше 16 лет), азитромицин хорошо переносился как молодыми, так и пожилыми пациентами. Нежелательные реакции были отмечены у 15,4% пациентов, причем в основном (12,6%) со стороны желудочно-кишечного тракта – ЖКТ (диарея, боли в животе, тошнота), а аллергические реакции (преимущественно кожные высыпания) наблюдались менее чем у 1% пациентов [21]. Редко или очень редко наблюдаются изменения со стороны нервной системы (головная боль, головокружение, сонливость и др.), изменения лабораторных показателей (уровень печеночных ферментов и др.), аллергические реакции (кожная сыпь, отек Квинке и др.), развитие вагинального кандидоза и интерстициального нефрита [6, 8, 22]. Необходимость отмены препарата вследствие развития нежелательных явлений в среднем не превышала 0,8% [23]. Гепатотоксичность В июле 2010 г. Управление по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов США (FDA) опубликовало список ЛС, применение которых ассоциировалось с риском развития серьезных нежелательных явлений. В этот список были отнесены азитромицин и кларитромицин в связи со случаями развития острой печеночной недостаточности [24, 25]. Однако прямой связи приема данных препаратов и развития реакций гепатотоксичности выявлено не было. Кроме того, обсуждались возможности одновременного приема гепатотоксичных препаратов и наличие соматических заболеваний. У азитромицина курсовая доза составляет 1500 мг, что по сравнению с другими макролидами является минимальной, а также азитромицин не образует комплексы с цитохромом Р-450, в связи с чем снижается риск образования токсичных метаболитов и развития лекарственных взаимодействий [26, 27]. Несомненно, имеют место холестатические гепатиты, которые развиваются по механизму идиосинкразии. Данный механизм развития лекарственных поражений может развиваться на фоне применения любого ЛС. Однако говорить о прямой связи применения азитромицина и развития гепатотоксичности не представляется возможным, что находит подтверждение в клинических исследованиях. У взрослых пациентов, согласно данным анализа 7 проспективных и ретроспективных исследований, посвященных изучению гепатотоксичности ЛС, азитромицин не упоминался [28]. В ряде работ, посвященных разбору клинических случаев гепатотоксичности, упоминается о развитии обратимого внутрипеченочного холестаза у пациентов с факторами риска [29–32]. У детей прием азитромицина сопровождался бессимптомным повышением активности печеночных ферментов [33]. В базе данных Всемирной организации здравоохранения (VigiBase) сообщения о серьезных лекарственных поражения печени у детей и подростков, получавших азитромицин, отсутствуют [34]. Единичные зарегистрированные случаи гепатотоксичности азитромицина не должны ограничивать его применение в клинической практике. Влияние на сердечно-сосудистую систему Одним из нежелательных побочных эффектов, возникающих на фоне применения антимикробных препаратов, является удлинение интервала QT и развитие аритмии (например, пируэтной желудочковой тахикардии Torsade de Pointes – TdP). Осложнения могут развиваться на фоне некоторых антиаритмиков, при использовании антигистаминных препаратов, антидепрессантов, нейролептиков, антипсихотических средств, b-адреноблокаторов, противомалярийных препаратов, ингибиторов обратного захвата серотонина, некоторых вазодилататоров и антимикробных препаратов [35, 36]. По данным Системы сообщения о нежелательных явлениях (Adverse Event Reporting System – AERS) FDA с января 2004 по декабрь 2008 г. было зарегистрировано 374 случая развития TdP-тахикардии на фоне применения антимикробных препаратов. В группе макролидов за период с 1970 по 1996 г. FDA было зарегистрировано 346 случаев сердечных аритмий, связанных с применением эритромицина. В 49 случаях были зарегистрированы жизнеугрожающие аритмии (вентрикулярные тахикардии, TdP-тахикардия, трепетания желудочков), в части случаев с летальным исходом. В экспериментальном исследовании наиболее выраженный аритмогенный потенциал был выявлен у эритромицина и кларитромицина, в меньшей степени – у азитромицина и рокситромицина [37]. В проспективном исследовании F.Strle и соавт. среди 47 пациентов в возрасте от 19 до 77 лет, которым назначался азитромицин по поводу мигрирующей эритемы на протяжении 5 дней курсовой дозой 3 г, было отмечено минимальное удлинение интервала QT – на 6–13 мс через 7–14 дней после начала применения азитромицина, но ни в одном случае не наблюдалось развития аритмии [38]. Согласно данным N.Santos и соавт. на фоне применения азитромицина имеется 6 сообщений о развитии аритмий без развития жизнеугрожающих состояний. Только в одном сообщении описан 1 случай развития жизнеугрожающей брадиаритмии на фоне передозировки азитромицина у 9-месячного ребенка [39]. Кроме того, по данным J.Simkó и соавт. удлинение интервала QT на фоне применения антибиотиков связано с множественными факторами риска, такими как лекарственные взаимодействия с другими препаратами, удлиняющими интервал QT, женский пол, пожилой возраст, сопутствующая патология сердца, генетическая предрасположенность и электролитные нарушения [9]. Проблема резистентности Устойчивость микроорганизмов к макролидам в основном определяется модификацией мишени их действия вследствие выработки микроорганизмами фермента метилазы эритромицинрезистентности и активным выведением препарата (эффлюксом) из микробной клетки. Под действием метилазы 14-, 15- и 16-членные макролиды теряют способность связываться с рибосомами (MLSB-фенотип резистентности), а микроорганизм приобретает высокий уровень устойчивости (>32–64 мг/л). Данный механизм резистентности характерен для S. aureus, M. pneumoniae, S. pneumoniae, S. pyogenes, Enterococcus spp. и Bacteroides spp. В результате эффлюкса макролидов из микробной клетки (M-фенотип резистентности) формируется устойчивость микроорганизмов к 14- и 15-членным макролидам, но этот тип резистентности менее выражен, чем MLSB-фенотип. Эффлюкс характерен для S. pneumoniae, S. pyogenes, S. epidermidis, S. aureus, Enterococcus spp. [4]. В России с 1999 по 2009 г. проводилось многоцентровое проспективное исследование антибиотикорезистентности S. рneumoniae ПеГАС. В рамках этого исследования было выполнено три проекта: ПеГАС I (1999–2003 гг.), ПеГАС II (2004–2005 гг.), ПеГАС III (2006–2009 гг.). Большинство пневмококков были выделены из мокроты, аспирата синуса, отделяемого среднего уха, плевральной жидкости, бронхоальвеолярного лаважа и эндотрахеального лаважа. Результаты исследования ПеГАС 1999–2009 гг. позволяют с уверенностью говорить о высокой активности макролидов в нашей стране [21]. Резистентность пневмококков к азитромицину в период с 1999 по 2009 г. в целом не изменилась и не превышала 8,2% [40]. Иммунотропные и противовоспалительные свойства Во многих исследованиях было подтверждено, что макролиды оказывают иммуномодулирующее действие путем подавления хемотаксиса клеток в очаге воспаления, снижения выработки провоспалительных цитокинов (интерлейкинов – ИЛ-8, ИЛ-5, ИЛ-6, гранулоцито-макрофаго-колониестимулирующего фактора, трансформирующего фактора роста b, фактора некроза опухоли a), увеличения синтеза противовоспалительных цитокинов (ИЛ-10, ИЛ-6 и ИЛ-1). Существуют доказательства того, что макролиды индуцируют апоптоз нейтрофилов, ингибируют экспрессию молекул адгезии и продукцию свободных радикалов, подавляют эозинофильное воспаление, угнетают пролиферацию Т-лимфоцитов. Иммунотропные свойства макролидов проявляются при их длительном приеме (не менее 12 нед) в низких дозах [41]. Способность влиять на биопленки Бактериальные биопленки представляют собой хорошо взаимодействующие между собой сообщества бактериальных клеток, формирующихся на биологических или искусственных поверхностях, например на слизистой оболочке среднего уха или на внутривенозном катетере. После адгезии бактерий вырабатывается слизисто-полимерный слой, включающий липополисахариды, протеогликаны, гликопротеиды, эндополисахариды, аналогичные веществу клеточной стенки, гликокаликса и капсул бактерий, который защищает бактерии, находящиеся в составе биопленки, способствует их росту и размножению. Таким образом, бактерии в составе биопленок отличаются значительно более высокой устойчивостью к воздействию неблагоприятных факторов внешней среды, в том числе и к воздействию антимикробных препаратов [42]. Развитие биопленки происходит непрерывно, в результате деления от биопленки отрываются отдельные бактериальные клетки, приводящие в конечном итоге к формированию новых биопленок и поддержанию хронического инфекционного и воспалительного процесса. Сообщество микроорганизмов организует единую генетическую систему в виде плазмид – кольцевых ДНК, несущих поведенческий код для членов биопленки, определяющих их пищевые (трофические), энергетические и другие связи между собой и внешним миром [43]. Последнее получило специальное определение как социальное поведение микроорганизмов – Qvorum sensis [44, 45]. Особо нужно остановиться на способностях гемофильной палочки (H. influenzae) формировать биопленки. Показано, что формирование биопленок играет важную роль в патогенезе рецидивирующего и хронического среднего отита, хронического риносинусита и полипоза придаточных пазух носа, тонзиллита и аденоидита, прогрессирования и развития инфекционных обострений ХОБЛ [46–50]. По данным T.Starner и соавт., субингибирующие концентрации азитромицина (0,125 мг/л) препятствуют образованию биопленки нетипируемыми штаммами H. influenzae, а также способствуют уменьшению уже сформированной биопленки [51]. Примечательно, что воздействие на биопленку проявлялось на все штаммы H. influenzae, как у чувствительных к азитромицину, так и у мутантных, нечувствительных. Иммуномодулирующие свойства азитромицина способствуют подавлению хронического воспаления и связанного с ним повреждающего воздействия бактериальных патогенов на пораженные ткани [52, 53]. Заключение Преимущества азитромицина по влиянию на грамотрицательную флору, особенно на H. influenzae, устойчивость в кислой среде, значительно более высокие и стабильные концентрации в тканях, длительный период полувыведения с возможностью приема 1 раз в день, короткий курс лечения, низкая частота нежелательных реакций и лекарственных взаимодействий делают его одним из предпочитаемых практическими врачами в лечении воспалительных заболеваний дыхательных путей. Его применение позволяет существенно упростить лечение инфекций, улучшить приверженность терапии пациентов и тем самым повысить эффективность антибактериальной терапии. Список использованной литературы находится в редакции.