Opyt primeneniya trimetazidina u bol'nykhso stenokardiey i khronicheskoy serdechnoy nedostatochnost'yu

Full Text

О сновной причиной смертности являются сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ). В России смертность от ССЗ в несколько раз выше, чем в индустриально развитых странах. В структуре смертности ведущее место (68%) занимает ишемическая болезнь сердца (ИБС). Одним из самых тяжелых и прогностически неблагоприятных осложнений заболеваний сердечно-сосудистой системы является хроническая сердечная недостаточность (ХСН). Наиболее часто встречается ХСН ишемической этиологии: по данным исследований ЭПОХА-ХСН и ЭПОХА-О-ХСН, в России 66% случаев ХСН имеют ишемическую природу. В связи с этим потребность в улучшении ведения пациентов с ИБС является актуальной проблемой несмотря на многие достижения, сделанные за последние десятилетия. Поэтому представляется необходимым поиск новых направлений фармакологической коррекции коронарной патологии. В настоящее время убедительно доказано, что нарушения сердечного метаболизма играют важную роль в развитии и прогрессировании ИБС и сердечной недостаточности (СН). В основе лежит нарушение энергетического внутриклеточного обмена, обусловленное гипоксией миокарда вследствие нарушения коронарного кровотока. Эти наблюдения позволили выявить новые фармакологические мишени для оптимального лечения этих заболеваний. В лечении коронарной болезни сердца традиционно исходят из двух стратегических подходов, первый из которых сводится к стремлению всеми способами улучшить кровоснабжение ишемизированного участка, где бы он ни находился, для чего используют как вазодилататоры, так и препараты с положительным инотропным эффектом. С другой стороны, стараются ограничить потребность миокарда в кислороде, понижая его сократительную активность. Тем не менее попрежнему высокие показатели смертности от острого коронарного синдрома, острого инфаркта миокарда, внезапной остановки сердца заставляют констатировать, что несмотря на обилие кардиологических препаратов эффективность традиционных лекарственных препаратов не всегда является достаточной. Такие понятия, как метаболическая терапия и миокардиальная цитопротекция, все чаще встречаются в кардиологических научных публикациях. Одновременно происходит пересмотр перечня препаратов, которые могут рассматриваться в качестве цитопротекторов. К ним относят препараты, улучшающие переносимость миокардом ишемии и сохраняющие в условиях гипоксии функциональную активность миокарда. Истинными цитопротекторами, терапевтическая действенность которых доказана многочисленными исследованиями, можно считать лишь триметазидин и милдронат. Переключение метаболизма в клетке с окисления жирных кислот на окисление глюкозы, более эффективное в плане выработки энергии, приносит клиническую пользу как при ИБС, так и при СН. Ингибитор 3-кетоацил-КоА-тиолазы триметазидин угнетает b-окисление жирных кислот с компенсаторной активизацией анаэробного гликолиза, что приводит к стимуляции гликолиза в зоне ишемии. Таким образом, обеспечивается улучшение процессов окислительного фосфорилирования, что обусловливает снижение продукции митохондриями свободных радикалов, нивелирует патологические эффекты, свойственные ишемии, повышает устойчивость к гипоксическим и механическим повреждениям. Это сопровождается эффективным повышением потребления кислорода кардиомиоцитами и улучшением переносимости физической нагрузки больными с ХСН. Цель исследования – оценка клинической эффективности лечения триметазидином (препаратом Римекор) больных стенокардией с ХСН. Материалы и методы исследования В исследование на условиях добровольного информированного согласия были включены 64 больных (42 мужчины и 22 женщины) в возрасте от 45 до 72 лет (средний возраст 54,5 года) с клиническими признаками стенокардии II функционального класса (ФК) по Канадской классификации, подтвержденной положительным результатом динамической электрокардиографии (ЭКГ). У всех больных имелись клинические признаки ХСН I–III ФК по классификации NYHA. 29 пациентов в прошлом перенесли инфаркт миокарда. Сопутствующая гипертоническая болезнь I–II стадии была диагностирована в 48 случаях. В исследование не включались пациенты с ХСН, обусловленной кардиомиопатиями, пороками сердца, нарушениями ритма сердца и проводимости (фибрилляция предсердий, атриовентрикулярные блокады), СН IV ФК, артериальной гипертензией III стадии, непереносимостью триметазидина, а также больные с серьезными заболеваниями других органов и систем. Перед включением в исследование все пациенты прошли комплексное клинико-инструментальное обследование на базе кафедры пропедевтики внутренних болезней ВГМА и Городской клинической больницы №20 г. Воронежа. Помимо общеклинических исследований, каждому больному проводили холтеровское мониторирование (ХМ) ЭКГ по стандартному протоколу (Resalt-2; Инкарт, СПб), эхокардиографию (ЭхоКГ) с допплерографией (ультразвуковой сканер Vivid-3 – GE) c изучением размерных, скоростных и объемных показателей, фракции выброса (ФВ), исследование вариабельности ритма сердца. При исследовании вариабельности сердечного ритма в исходном состоянии и после лечения оценивали следующие спектральные показатели: ТР – общая мощность спектра в диапазоне от 0 до 0,4 Гц, VLF – в диапазоне очень низких частот от 0,003 до 0,04 Гц; LF – мощность в диапазоне низких частот от 0,04 до 0,15 Гц; HF – мощность в диапазоне высоких частот от 0,15 до 0,4 Гц; отношение LF/HF; относительные спектральные показатели, представляющие собой процентный вклад каждой составляющей спектра в ТР (VLF%, LF%, HF%). Кроме этого, в начале и в конце лечения всем пациентам проведены вегетативные пробы – активная ортостатическая проба (АОП), проба с контролируемой частотой дыхания (ПКЧД) с оценкой вариабельности сердечного ритма методом спектрального анализа. Вегетативные пробы выполнялись в первой половине дня натощак. Тесты следовали друг за другом с периодами покоя между ними, необходимыми для восстановления исходных артериального давления (АД) и частоты сердечных сокращений (ЧСС). В периоде покоя больной находился в горизонтальном положении при произвольном дыхании в течение 15 мин. На всем протяжении исследования выполнялось ХМ ЭКГ, начало и окончание проб отмечались сигналом регистратора. ПКЧД выполнялась в течение 3 мин в положении лежа. Больному предлагалось по команде исследователя глубоко дышать с частотой дыхания – 6 в минуту, делая вдох и выдох за 5 сек. Частотные показатели вариабельности сердечного ритма анализировали за 3 мин в период отдыха перед пробой и за 3 мин пробы. Отдельно оценивали динамику показателя SF%, который рассчитывали по формуле SF%=HF%+LF%. Лабораторные исследования включали в себя также изучение показателей гемостаза, исследование липидов крови и их фракций. Включенные в исследование пациенты получали ранее назначенную терапию, включавшую ацетилсалициловую кислоту 75 мг/сут (98%), препараты изосорбида динитрата (72%), диуретики (48%), ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (98%), b-адреноблокаторы (86%), статины (74%), которая не менялась в течение всего периода наблюдения, и ее предварительная продолжительность составляла не менее 3 мес до включения пациента в исследование. Пациенты были разделены на 2 сопоставимые группы: в контрольной – 31 больной на фоне стандартной терапии; в основной группе – 33 больных, которым был добавлен Римекор в дозе 40 мг/сут (20 мг 2 раза в день). Эффективность проводимой терапии оценивалась по динамике клинических симптомов, при этом регистрировали частоту и продолжительность приступов стенокардии, суточный расход таблеток нитроглицерина или его ингаляций, толерантность к физической нагрузке, массу тела, суточный диурез, основные показатели гемодинамики – ЧСС, систолическое, диастолическое и среднее АД. В начале и в конце курса лечения проводили ультразвуковое исследование сердца. После 3-месячной терапии Римекором в дозе 40 мг/сут всем включенным в исследование пациентам повторно проводили весь комплекс исследований. Статистическая обработка данных проведена с применением пакета статистических программ Statistica 6.0. Данные представлены в виде таблиц, включая среднее значение ряда (М), стандартную ошибку среднего (m), оценку достоверности различия показателей проводили с использованием критерия Стьюдента, достоверным считали значение р не менее 0,05, а также с использованием непараметрических критериев Манна–Уитни и Т-критерия Вилкоксона. Результаты и обсуждение Показатели, характеризующие клиническое состояние и тяжесть ХСН, представлены в табл. 1. Как видно из табл. 1, положительная динамика критериев оценки клинического состояния пациентов и тяжести ХСН наблюдалась в 2 группах. Однако следует отметить, что количественные параметры изменений отличались на фоне разных схем терапии. По всем параметрам различия между группами через 3 мес от начала терапии достигли достоверности. Так, в основной группе на фоне приема Римекора через 3 мес терапии произошло достоверное уменьшение ФК ХСН (р<0,05): у 12 (36,3%) пациентов сохранялся исходный ФК ХСН, у 5 (15,2%) пациентов ФК уменьшился с I до 0, у 13 (39,4%) пациентов – со II до I, а у 3 (9,1%) – с III до II. В контрольной группе динамики ФК ХСН не было отмечено у 16 (51,6%) пациентов, уменьшение ФК ХСН с III до II – у 2 (6,5%) пациентов. У 9 (29%) пациентов произошло уменьшение со II до I ФК и с I до 0 – у 4 (12,9%) пациентов. При оценке баллов по шкале оценки клинического состояния (ШОКС) в модификации В.Ю.Мареева в основной группе отмечалась положительная динамика с достоверной разницей по отношению к контрольной группе. Таким образом, у пациентов, принимавших Римекор в составе комбинированной терапии, выявлено более значительное уменьшение ФК ХСН и повышение толерантности к физической нагрузке, чем в контрольной группе. Основными клиническими эффектами Римекора (табл. 2), свидетельствующими об улучшении показатеТаблица 1. Динамика показателей клинического состояния пациентов на фоне терапии Показатель Контрольная группа Основная группа До лечения После лечения До лечения После лечения ФК ХСН 2 (1,5–2,5) 1,5 (1,25–2,25)* 2 (1,75–2,25) 1 (1–2)**# Результаты теста 6-минутной ходьбы, м 415,5(315,2–460,5) 461 (356,5–532,7)** 345,5(306,2–438,5) 425 (352–460,2)**# ШОКС при ХСН в модификации В.Ю.Мареева (баллы) 2 (1,75–2,5) 2 (1,5–2,25)* 2 (2–3) 1 (1–2,5)**# *р<0,05, **р<0,02 по сравнению с исходными данными, #р<0,05 по сравнению с контрольной группой. Таблица 2. Оценка клинической эффективности Римекора у больных стабильной стенокардией напряжения Показатели, М±m Исходно (n=33) После лечения (n=33) Частота ангинозных приступов, в неделю 4,36±0,5 2,61±0,4* Продолжительность ангинозных приступов, мин 4,44±0,7 2,37±0,4 Кол-во таблеток нитроглицерина, в неделю 3,22±1,03 1,83±0,95* ЧСС, в минуту 65,92±2,4 63,92±1,8 Систолическое АД, мм рт. ст. 149,93±16,2 135,85±3,3* Диастолическое АД, мм рт. ст. 89,67±4,34 84,62±2,17 *р<0,05 – достоверность разности. лей гемодинамики, было достоверное в сравнении с исходным уменьшение частоты приступов стенокардии, количества потребляемых таблеток нитроглицерина, а также статистически значимое понижение уровня систолического и диастолического АД.‌‌ Анализируя полученные данные, мы отметили, что у больных, получавших Римекор, имело место достоверное снижение количества ангинозных приступов в неделю с 4,36±0,5 до 2,61±0,4 (р<0,05), уменьшение количества принимаемых таблеток нитроглицерина в неделю (штук) с 3,22±1,03 до 1,83±0,95 (р<0,05). Кроме того, отмечено недостоверное уменьшение продолжительности ангинозных приступов, ЧСС и диастолического АД. Отчетливый клинический эффект был отмечен у 76% больных этой группы. Выявлено умеренно выраженное гипотензивное действие Римекора, снижение показателей систолического АД (мм рт. ст.) с 149,93±16,2 до 135,85±3,3 (р<0,05). В то же время 4 больных отмечали усиленное сердцебиение, не послужившее причиной отмены препарата. В большинстве случаев больные отмечали улучшение самочувствия в конце 2-й недели лечения, что проявлялось уменьшением частоты ангинозных болей, повышением толерантности к физическим нагрузкам, уменьшением слабости. Достигнутый антиангинальный эффект сохранялся на протяжении всего курса лечения. Случаев развития толерантности к Римекору отмечено не было. Средняя частота дыхательных движений в покое за время наблюдения уменьшилась с 22 до 19 в минуту (р<0,1). Субъективно 16 пациентов отмечали значительное улучшение самочувствия, в том числе уменьшение слабости и утомляемости. При изучении вегетативного статуса (табл. 3) до и после лечения статистически значимых отличий между группами не было, тем не менее некоторые тенденции можно было выявить. Интересна динамика отношения LF/HF, отражающего баланс отделов вегетативной нервной системы (ВНС): в покое оно снизилось в основной группе и возросло – в контрольной (на 60,7%; р=0,053). То есть при использовании в лечении Римекора наблюдалось увеличение толерантности к физической нагрузке и одновременное снижение уровня симпатической активации в покое. После курса лечения показатели вегетативных проб в группах оказались разными. Так, при АОП доля низкочастотного компонента возрастала только в основной группе, в то время как в контрольной она снижалась. Реакция высокочастотного компонента спектра в ответ на АОП в группах не претерпела существенной динамики, а реакция отношения LF/HF существенно возросла в основной группе и незначимо снизилась в контрольной (до 1,56±1,0; р>0,05). При ПКЧД наиболее заметные различия отмечены для динамики показателя SF%: в основной группе он возрос (до 79,9±3,8%), хотя статистически и незначимо (р=0,59), в контрольной группе практически не изменился. В результате нашего исследования установлено, что у пациентов с ИБС с ХСН имеются различия в результатах вегетативных проб между пациентами, получавшими традиционную терапию, и пациентами, в лечении которых использовался Римекор. У больных, принимавших Римекор, существенно улучшился вегетативный баланс, что проявлялось в снижении отношения LF/HF в покое, чего не отмечалось в контрольной группе. Применение Римекора не только положительно влияет на ВНС, повышая парасимпатическую активность и барорефлекторную чувствительность, но таким образом улучшает прогноз кардиологических больных. Среди наших пациентов можно отметить статистически незначимое снижение отношения LF/HF (т.е. наблюдалось возрастание активности парасимпатического звена ВНС у пациентов основной группы). В контрольной группе этот показатель возрастал (что можно расценить как нарас| www.consilium-medicum.com | CONSILIUM MEDICUM | 2012 | ТОМ 14 | № 10 Таблица 3. Спектральные показатели вариабельности сердечного ритма в покое и при проведении вегетативных проб в исследуемых группах больных Показатель Контрольная группа Основная группа До лечения После лечения До лечения После лечения ТР (мс2) 1046,2±280,6 1019,3±144,3 858,7±116,0 1174,2±245,6* VLF (мс2) 566,4±168,3 456,2±57,3 407,0±62,1 705,8±178,0 LF (мс2) 221,9±54,9 304,8±57,8 211,9±38,2 255,9±55,3 HF (мс2) 226,8±69,5 168,5±44,7 185,6±44,9 159,5±39,0 LF/HF 2,19±0,49 3,51±0,62* 2,69±0,63 2,47±0,40 VLF% 53,5±4,0 49,9±2,9 48,9±3,6 53,3±3,4 LF% 22,0±2,4 28,7±3,2 26,2±2,6 25,1±2,9 HF% 19,3±3,2 14,2±2,5 18,6±3,1 15,9±2,2 LF/HF АОП 3,07±0,96 1,56±1,0 2,74±0,34 4,76±0,81* LF% АОП 27,2±3,0 27,6±3,8 22,3±2,9 27,4±2,9 НF% АОП 8,5±1,6 8,2±1,3 12,7±2,3 9,8±1,3 LF% ПКЧД 66,2±4,9 62,6±5,4 57,8±4,0 66,3±3,0 HF% ПКЧД 8,7±1,4 9,8±1,3 13,1±3,6 10,7±l,3 SF% ПКЧД 74,9±4,8 72,4±5,0 70,9±4,8 79,9±3,8 *р<0,05. Таблица 4. Динамика ЭхоКГ в оценке эффективности Римекора у больных стабильной стенокардией напряжения в сочетании с СН Показатели М±m Исходно (n=33) После лечения (n=33) Левое предсердие 4,05±0,04 4,07±0,05 ИКДО 68,4±4,69 68,1±4,2 ИКСО 26,75±3,36 24,8±2,8* УИ 42,21±2,32 43,64±1,96* ФВ 52,26±2,18 56,12±1,99* СИ 2,94±0,16 3,13±0,18* Индекс массы тела 157,5±10,1 158,86±11,3 ПикЕ 0,53±0,036 0,5±0,047 ПикА 0,7±0,022 0,68±0,025 Е/А 0,74±0,061 0,73±0,078 DT 225,36±13,26 223,07±11,36 IVRT 98,43±4,14 98,43±3,74 *р – достоверность разности; ИКДО – индекс конечного диастолического объема; ИКСО – индекс конечного систолического объема; IVRT – время изоволюметрического расслабления, DT – время замедления кровотока раннего систолического наполнения левого желудочка. тание симпатической активности), хотя и эти изменения не были статистически значимыми. В основной группе в ответ на АОП происходит возрастание LF-компонента спектра и снижение HF-компонента, при этом отношение LF/HF существенно возрастает, реакция на АОП среди больных контрольной группы разнородна. При проведении ПКЧД динамика показателя SF% в ответ на пробы возросла среди больных в основной группе (хотя и недостоверно), а среди больных в контрольной группе недостоверно снизилась. Это можно трактовать как прирост парасимпатической реактивности в 1-й группе. Симпатическая реактивность в ответ на АОП (если судить по динамике показателя LF% и отношения LF/HF) возросла достоверно среди больных основной группы и не изменилась в контрольной. Возможно, такую реакцию на АОП можно считать восстановлением симпатической реактивности в основной группе, так как в этой группе снизились показатели LF% и LF/HF в покое, что обычно ассоциируется со снижением симпатической активации. Динамические наблюдения ЭхоКГ в группе больных, принимавших Римекор (табл. 4), показали достоверное увеличение значений ударного индекса (УИ) с 42,21±12,32 до 43,64±1,96 (р<0,05), ФВ с 52,26±2,18 до 56,12±1,99 (р<0,05), сердечный индекс (СИ) с 2,94±0,16 до 3,13±0,18 (р<0,05) и уменьшение показателей ИКСО с 26,75±3,36 до 24,8±2,8 (р<0,05). Эхокардиографическое исследование выявило следующие основные положительные эффекты Римекора: достоверно уменьшился индекс конечного систолического объема левого желудочка, статистически значимо увеличились ударный и сердечный индексы, ФВ. Достоверного влияния препарата на диастолическую функцию левого желудочка не обнаружено. Изменений со стороны общих анализов крови и мочи, биохимических тестов, включая липидный спектр и состояние углеводного обмена, зарегистрировано не было. Переносимость препарата в целом была хорошей. Лишь в 2 случаях отмечены кратковременные боли в эпигастральной области и в 2 – головная боль. В течеР а ц и о н а л ь н а я ф а р м а к о т е р а п и я ние 1-й недели приема препарата 4 больных беспокоили нарушения сна, не потребовавшие отмены препарата. Во время курса метаболической терапии на ЭКГ ни в одном случае не было выявлено признаков возникшей ишемии. Проведенное исследование подтвердило высокую эффективность Римекора как цитопротектора, применяемого для лечения стенокардии и ХСН. Трехмесячный курс терапии позволил добиться достоверного клинического улучшения у большинства обследованных больных, включая улучшение качества жизни. Наши данные показали, что в группе больных стабильной стенокардией и СН могут быть получены оптимальные результаты по компенсации СН, а также более выраженный антиангинальный эффект. Римекор хорошо сочетается с традиционными антиангинальными и антигипертензивными препаратами, оказывает отчетливый антиишемический и положительный инотропный эффекты. Выводы Римекор является высокоэффективным средством для лечения стабильной стенокардии и ХСН. Римекор может применяться в комплексе с антиангинальными и антигипертензивными средствами основных классов.

About the authors

A. V Nikitin

E. V Gosteva

L. V Vasil'eva

References

Supplementary files