Nealkogol'naya zhirovaya bolezn' pechenii zabolevaniya serdechno-sosudistoy sistemy

Full Text

Н еалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) является наиболее часто диагностируемым хроническим заболеванием печени. В настоящее время распространенность НАЖБП в общей популяции стран Европы оценивают на уровне 20–40%. НАЖБП является самостоятельной нозологической единицей, подразделяющейся на следующие стадии: стеатоз печени (жировая дистрофия печени); неалкогольный стеатогепатит – НАСГ (жировая дистрофия печени с воспалением и повреждением гепатоцитов); фиброз (НАСГ с фиброзом); цирроз печени и возможное развитие гепатоцеллюлярной карциномы на фоне цирроза печени. Еще в 1962 г. H.Thaler впервые описал гистологическую картину жирового поражения печени, не разделяя эту патологию на алкогольную и неалкогольную. Термин НАСГ был введен позднее, в 1980 г. J.Ludwig и соавт. для обозначения хронического заболевания печени у лиц, не употреблявших алкоголь в гепатотоксических дозах (более 40 г абсолютного этанола в сутки), но имеющих гистологическую картину, аналогичную таковой алкогольного гепатита. В последние годы в научной литературе неуклонно растет количество публикаций, посвященных вопросам патогенеза, диагностики и лечения НАЖБП. Это связано не только с высокой распространенностью данной нозологической формы. При несвоевременной диагностике, отсутствии адекватной терапии, прогрессированием процесса в 12–14% случаев в стеатогепатит, в 5–10% – в выраженный фиброз, в 13% – непосредственно в цирроз печени. В настоящее время НАЖБП представляет собой третье наиболее важное показание для трансплантации печени и может стать лидирующим показанием в последующие десятилетия. Частота заболевания выше среди лиц с ожирением и пациентов с сахарным диабетом (СД). НАСГ составляет приблизительно 20% среди случаев с НАЖБП. Свыше 80% больных с НАЖБП имеют избыточную массу тела, более 30% – ожирение, у 20% отмечается СД типа 2 (СД 2), у 80% – гиперлипидемия (ГЛП), у 30–70% – артериальная гипертония (АГ). Известно, что все эти показатели являются доказанными фактора риска развития сердечно-сосудистой патологии. Такая тесная взаимосвязь факторов риска сердечнососудистых заболеваний (ССЗ) и патологии печени обусловлена множеством факторов с различными механизмами, совместное однонаправленное действие которых приводит к ухудшению течения заболеваний как печени, так и сердечно-сосудистой системы. На сегодняшний день общепризнанно, что одним из основных факторов риска развития ССЗ и атеросклероза является дислипидемия (ДЛП). Несомненным является тот факт, что печень играет важную роль в развитии атерогенной ДЛП, одновременно являясь и органоммишенью, что приводит к развитию НАЖБП. Согласно последним научным исследованиям НАЖБП служит предиктором ССЗ независимо от других факторов риска. При этом риск развития ССЗ, ассоциированных с НАЖБП, повышается в 4,12 раза. Было выявлено, что риск ССЗ у женщин при наличии НАЖБП возрастает в 7,32 раза, а у мужчин – в 3,56. У женщин корреляционная связь между НАЖБП и ССЗ выражена сильнее, чем у мужчин. Эта патология характерна для всех возрастных групп, но наибольшему риску подвержены женщины в преи постменопаузе с признаками ожирения. Ряд когортных исследований показали, что именно ССЗ являются одной из наиболее важных причин заболеваемости и смертности у больных с НАЖБП. Так, при наблюдении в течение 18 лет 132 пациентов с НАЖБП, доказанной биопсией печени, ССЗ были второй по частоте причиной смерти после всех случаев рака. Популяционное исследование на 980 больных с НАЖБП и 6594 лицах контрольной группы при среднем сроке наблюдения 8,7 года показало, что у пациентов с НАЖБП отмечалась существенно более высокая общая и сердечно-сосудистая смертность, особенно в возрасте 45–54 лет. Исследование среди участников NHANES III обнаружило, что ССЗ были ведущей причиной смерти пациентов с НАЖБП. Одним из серьезных факторов развития ССЗ является избыточная масса тела, висцеральное ожирение, которое приводит к формированию метаболического синдрома (МС). Частое сочетание висцерального ожирения, нарушений углеводного, липидного обмена и АГ и наличие тесной патогенетической связи между ними послужили основанием для выделения их в самостоятельный синдром – МС. Согласно рекомендациям экспертов Всероссийского научного общества кардиологов МС характеризуется увеличением массы висцерального жира, снижением чувствительности периферических тканей к инсулину и гиперинсулинемией, которые вызывают развитие нарушений углеводного, липидного, пуринового обмена и АГ. МС предшествует возникновению таких болезней, как СД 2 и атеросклероз. Экзогенно-конституциональное ожирение (индекс массы тела превышает 30 кг/м2) сопровождается развитием стеатоза печени в 95–100% и стеатогепатитом в 20–47% случаев. Тяжесть нарушения обмена глюкозы коррелирует с тяжестью поражения печени: стеатоз печени развивается у 60% пациентов, страдающих СД 2, а стеатогепатит развивается у 1/4 из них. ГЛП отмечается у 35–80% страдающих НАСГ. Приведенные факты иллюстрируют высокую распространенность и важность выявления стеатогепатита у лиц, страдающих МС. Для обоих состояний характерна патогенетическая близость. Патогенез НАЖБП Патогенез НАСГ до конца не изучен. Существующая модель патогенеза НАСГ – теория «двух толчков» – объединяет известные факторы риска. Установлено, что при нарастании ожирения увеличивается поступление в печень свободных жирных кислот (СЖК) и развивается стеатоз печени – теория «первичного толчка». Во время этого процесса происходят реакции окисления СЖК и образуются продукты перекисного окисления липидов (ПОЛ) и реактивные формы кислорода (РФК) – оксидативный стресс – теория «второго толчка». Теория «второго толчка» несет ответственность за появление стеатогепатита, в связи с чем имеет более важное клиническое и прогностическое значение. Непосредственными факторами, вызывающими воспаление, считаются нарушенные функции внутриклеточных структур (митохондрий), а факторами, вызывающими гибель гепатоцитов и развитие фиброза, – ПОЛ, секреция цитокинов. Механизм трансформации стеатоза в стеатогепатит включает несколько патогенетических звеньев, которые являются идентичными как при неалкогольном, так и алкогольном поражениях печени. В процессе накопления СЖК гепатоцит становится более уязвимым и чувствительным к токсическим воздействиям. СЖК, которые поступают из кишечника или синтезируются в печени, участвуют в образовании триглицеридов, которые в последующем включаются в липопротеиды очень низкой плотности. Часть СЖК транспортируется в митохондрии, где участвует в b-окислении. Происходит образование восстановленных коферментов никотинамидадениндинуклеотида и флавинадениндинуклеотида, которые участвуют в переносе электронов на цитохромы митохондриальной дыхательной цепи. В результате функции последней происходит фосфорилирование аденозиндифосфата с образованием аденозинтрифосфата. Определенная часть электронов участвует в синтезе РФК. РФК обладают прямой цитотоксичностью и могут провоцировать гибель гепатоцитов и способствовать секреции цитокинов мононуклеарными фагоцитами, потенцирующими указанные патологические процессы. Различные токсины, включая кишечную эндотоксемию, в реакциях окисления индуцируют избыточную продукцию и накопление в печеночной клетке свободных радикалов и других токсических метаболитов. В процессе оксидативного стресса происходит чрезмерная мобилизация свободных ионов железа из ферритина, что, в свою очередь, увеличивает содержание гидроксильных радикалов. Свободные радикалы запускают реакции ПОЛ и секрецию цитокинов, включая фактор некроза опухоли a (ФНО-a), интерлейкин-6 (ИЛ-6) и ИЛ-8. Эти патологические реакции приводят к некрозу гепатоцитов и развитию воспалительной клеточной инфильтрации. Продукты ПОЛ, некроз гепатоцитов, ФНО-a, ИЛ-6, ИЛ-8 являются активаторами стеллатных клеток Ito. Их стимуляция сопровождается избыточной продукцией соединительной ткани с развитием фиброза, а при длительном персистировании процесса – циррозом печени. Диагностика НАЖБП Наиболее распространенный симптом НАЖБП – астенический. Реже отмечаются чувство тяжести и ноющие боли в правом верхнем квадранте живота, не имеющие отчетливой связи с какими-либо провоцирующими факторами. При осмотре у 50–75% больных выявляется увеличение размеров печени, а в ряде случаев – и селезенки. Диспепсические явления, кожный зуд, желтуха, «печеночные знаки», признаки портальной гипертензии (увеличение селезенки, асцит) выявляются редко, преимущественно на стадии цирроза. Постановка диагноза неалкогольной патологии печени требует тщательного сбора алкогольного анамнеза. Минимальной гепатотоксической дозой чистого этанола для мужчин считается 40 г/сут, для женщин – 20 г/сут. Не меньшее значение имеют факторы риска первичного и вторичного НАСГ. Следует принимать во внимание возможность присутствия у одного пациента нескольких этиопатогенетических факторов. В настоящее время нет точных неинвазивных методов диагностики НАЖБП. Во многих случаях наличие изменений в печени может быть установлено инструментальными методами с использованием различных визуализирующих методик. Лабораторные показатели, то есть характер и степень повышения аминотрансфераз, являются неспецифичными и не обеспечивают этиологического диагноза. Лабораторные признаки цитолиза выявляются у 50–90% больных НАСГ. Как правило, уровень сыворо| www.consilium-medicum.com | CONSILIUM MEDICUM | ТОМ 14 | № 10 точных трансаминаз выше нормы не более чем в 3–4 раза. Содержание аланинаминотрансферазы (АЛТ) выше, чем аспартатаминотрасферазы (АСТ), но при трансформации в цирроз активность АСТ преобладает (АСТ/АЛТ>2 рассматривается как неблагоприятный прогностический признак). У 30–60% пациентов имеет место повышение активности щелочной фосфатазы (как правило, не более чем двукратное), и g-глутамилтранспептидазы. Отмечается незначительная гипербилирубинемия. Признаки снижения белоксинтетической функции печени наблюдаются лишь при формировании цирроза печени. У части больных выявляется гипергаммаглобулинемия и антинуклеарные антитела в различных титрах.‌‌ Ультразвуковая диагностика, компьютерная и магнитно-резонансная томография широко используются для диагностики НАЖБП. Ультразвуковое исследование позволяет верифицировать наличие гепатомегалии, косвенно оценить степень стеатоза печени и выявить признаки формирования портальной гипертензии. К признакам диффузного жирового поражения печени относят: диффузная гиперэхогенная эхоструктура; усиленная эхоструктура печени по сравнению с почками; нечеткость сосудистого рисунка; дистальное затухание (ослабление) сигнала. При эзофагогастродуоденоскопии в случае цирротических изменений печени возможно обнаружение варикозного расширения вен пищевода. Возможности терапии Ожирение, СД 2, ДЛП – основные наиболее часто встречаемые состояния, ассоциированные с развитием НАЖБП, и, соответственно, лечение и/или профилактика этих состояний приводят к улучшению течения заболевания печени. Сложность ведения подобных пациентов состоит в том, что терапия НАЖБП и связанные с этим состоянием ССЗ является междисциплинарной задачей и зачастую требует привлечения нескольких специалистов: кардиолога, гастроэнтеролога, эндокринолога. Основными целями совместных усилий являются: увеличение физической активности, снижение массы тела и контроль массы тела, профилактика сердечно-сосудистых осложнений, улучшение качества жизни пациента, а в перспективе – снижение ССЗ и печеночной заболеваемости и смертности. Изменения образа жизни и снижение массы тела Оптимальной для терапии всех форм НАЖБП на сегодняшний день остается программа, нацеленная на постепенное снижение массы тела и увеличение физической нагрузки. В проспективных исследованиях было показано, что комплексные меры по изменению образа жизни способствуют снижению смертности от ССЗ на 40%, что сопоставимо с эффективностью медикаментозной коррекции. Постепенное увеличение физической активности способствует снижению уровня глюкозы, а также профилактике СД при наличии у больного инсулинорезистентности. Для больных, имеющих сопутствующую патологию сердечно-сосудистой системы, целесообразно дозирование физической активности. Постепенное снижение массы тела (500–1000 г/нед) и нормализация углеводного обмена сопровождаются положительной динамикой клинико-лабораторных показателей и снижением индекса гистологической активности. Однако резкое похудение может привести к ухудшению течения заболевания. Необходима отмена или замена лекарственных препаратов, обладающих потенциальной способностью вызывать поражения печени. Диетические рекомендации основываются на предпочтении продуктов с большим содержанием растительной клетчатки и низким гликемическим индексом. Включение в питание ω-3-жирных кислот (ЖК), продуктов с высоким содержанием мононенасыщенных ЖК, фруктов, овощей, а также ограничение потребления насыщенных жиров, простых углеводов рекомендованы для всех больных с НАЖБП. Медикаментозная терапия НАЖБП В случае выявления у пациентов с сердечно-сосудистой патологией и НАЖБП ДЛП проводится коррекция с помощью гиполипидемических препаратов. Однако прием статинов может сопровождаться цитотоксическим воздействием на гепатоциты, повышением уровня аминотрансфераз, содержания фибриногена в крови, активации спонтанной и индуцированной агрегации тромбоцитов. Необходимость применения статинов на протяжении длительного времени ставит под сомнение возможность их назначения лицам с заболеваниями печени. Тем не менее в многочисленных исследованиях была показана важная роль этих препаратов в лечении ДЛП, обусловленная их способностью достоверно снижать показатели общей и коронарной смертности. По данным ряда исследований, частота нарушений печеночной функции была выше у пациентов с ожирением, диабетом, более старшего возраста и среди тех, кто получает многочисленные препараты. Эта группа пациентов требует более взвешенного подхода и четкого контроля в случае назначения статинов. Как уже отмечалось, с одной стороны ГЛП оказывает неблагоприятное воздействие на гепатоциты, а с другой – при поражении печени нарушаются все ее функции, в том числе липидный обмен. В такой ситуации коррекция функционального состояния гепатоцитов способствует повышению эффективности гиполипидемической терапии, а препараты, нормализирующие функции печени (гепатопротекторы), играют существенную роль в патогенетической терапии ДЛП. Механизмы повреждения печени приводят к мысли о патогенетической обоснованности применения пациентами, страдающими НАЖБП, в качестве гепатопротекторов препаратов, содержащих эссенциальные фосфолипиды (ЭФЛ). Эта группа лекарственных средств воздействует на многие звенья патогенеза НАЖБП. Установлено, что при НАЖБП повышается проницаемость мембран гепатоцитов и других клеточных структур, таких как митохондрии. Полиненасыщенный фосфатидилхолин (ПФХ) за счет способности конкурентно замещать эндогенный фосфолипид ФХ клеточных мембран и встраиваться в фосфолипидную структуру поврежденных печеночных клеток замещает дефекты и восстанавливает барьерную функцию липидного слоя клеточных мембран, стимулирует синтез эндогенных фосфолипидов, тем самым обусловливая мембраностабилизирующий эффект. Также ПФХ повышает энзиматическую активность и текучесть биологических мембран, что приводит к нормализации их проницаемости и улучшению обменных процессов. Окислительный стресс при НАЖБП возникает в результате невозможности подвергнуть митохондриальному b-окислению большое количество ЖК, содержащихся в гепатоците. В условиях стеатоза функциональные способности митохондрий истощаются, включается альтернативное микросомальное окисление липидов системой цитохрома Р-450 2Е1, что приводит к образованию свободных радикалов и РФК. Возникший «окислительный» стресс повышает продукцию провоспалительных агентов, и развивается воспалительная реакция в печени – стеатогепатит. Препараты ЭФЛ повышают активность фосфолипидзависимых ферментов, в частности цитохромоксидазы, которая способствует нейтрализации свободных радикалов и снижению выраженности окислительного стресса. При окислительном стрессе и повреждении митохондрий наблюдается некроз печеночных клеток или гибель гепатоцитов. ПФХ понижают синтез противовоспалительных цитокинов, что актуально при НАЖБП. В результате повышения активности коллагеназы ПФХ замедляет синтез коллагена, предупреждает трансформацию звездчатых клеток в коллагенпродуцирующие, подавляет трансформацию клеток печени в фибробласты, что крайне тормозит фиброгенез у больных с НАЖБП. Исследования, изучавшие использования препаратов ЭФЛ у пациентов с различными нарушениями липидного обмена и/или ишемической болезни сердца, выявили наличие у ЭФЛ разностороннего положительного влияния на метаболизм разных классов липопротеидов, преимущественно липопротеидов высокой плотности. Ряд других исследований показал, что применение ЭФЛ у больных с инфарктом миокарда приводило к благоприятным сдвигам в липидном спектре плазмы крови и снижало агрегационную способность тромбоцитов, что было обусловлено изменениями как в липидном составе тромбоцитов, так и в липидном спектре плазмы крови. Комбинированный препарат ЭФЛ – Эслидин оказывает гепатопротекторное действие, нормализует все виды обмена веществ (жировой, белковый, углеводный). Метионин, один из активных компонентов препарата, – это незаменимая аминокислота, которая является источником подвижных метильных групп. Метионин необходим для синтеза холина. Увеличение содержания холина способствует увеличению синтеза эндогенных (внутренних) фосфолипидов и уменьшению отложения в печени нейтрального жира. Метионин также необходим для обезвреживания ксенобиотиков. При атеросклерозе снижает концентрацию холестерина и повышает концентрацию фосфолипидов крови. Основная фракция ЭФЛ в препарате представлена ФХ (73%), который является основным компонентом биологических мембран. Попадая в организм, ФХ восстанавливает целостность мембран пораженных клеток печени и активирует расположенные в мембране фосфолипидзависимые ферменты, нормализуя тем самым проницаемость и усиливая дезинтоксикационный и экскреторный потенциал клеток печени. Метионин и ЭФЛ усиливают действие друг друга, являясь источником эндогенных и экзогенных фосфолипидов соответственно, улучшают функциональное состояние клеток печени и оказывают гепатопротекторный эффект. Метионин также участвует в обмене серосодержащих аминокислот, в синтезе эпинефрина, креатинина и других биологически активных соединений, преобразует действие гормонов, витаминов (В12, аскорбиновой, фолиевой кислот), ферментов, белков, участвует в реакциях переметилирования, дезаминирования, декарбоксилирования. Эслидин восстанавливает функцию печени, повышает ее дезинтоксикационную способность, а также нормализует жировой, углеводный и белковый обмен веществ в организме. Препарат является эффективным и безопасным патогенетически обоснованным гепатопротекторным средством, оказывающим при НАЖБП достоверный клинико-биохимический эффект (уменьшение стеатоза, гепатомегалии, гиперферментемии, ГЛП). Терапия НАЖП в рамках лечения сердечно-сосудистой патологии – это длительный процесс, предусматривающий совместные усилия как целого ряда специалистов, так самого пациента. Только комплексное воздействие, включающее изменение образа жизни, снижение массы тела и медикаментозную коррекцию, способны замедлить патологический процесс, предотвратить или отсрочить сердечно-сосудистые катастрофы, улучшить качество жизни пациента.

About the authors

M. S Panchuk

References

Supplementary files