Insulinoterapiya pri sakharnom diabete tipa 2: kogda, kak i chem nachinat'?

Full Text

Сахарный диабет типа 2 (СД 2) – хроническое неизлечимое и прогрессирующее заболевание, течение которого усугубляется не только развитием специфических микро- и макрососудистых осложнений, инвалидизирующих пациентов и приводящих к нарастанию сердечно-сосудистой летальности, но и прогрессированием инсулиновой недостаточности на фоне нарастающей инсулинорезистентности, в результате чего происходит неизбежное снижение эффективности проводимой сахароснижающей терапии. Причиной этих изменений в течение заболевания является гипергликемия и вызываемый ею феномен глюкозотоксичности, который приводит к повреждению фосфолипидного слоя плазматических мембран тканей-мишеней и b-клеток, способствуя прогрессированию инсулинорезистентности и снижению секреторных возможностей инсулярного аппарата за счет апоптоза b-клеток. По статистическим данным, ежегодно от 5 до 10% больных СД 2 нуждаются в переводе на инсулинотерапию (ИТ) для поддержания адекватного гликемического контроля. На основе результатов клинических исследований [22, 31, 40], показавших эффективность ИТ в достижении целевого уровня гликированного гемоглобина (HbA1c), на сегодняшний день созданы достаточно четкие алгоритмы, определяющие показания для начала ИТ у пациентов с СД 2 в зависимости от исходного уровня HbA1c. Согласно стратификации тактики лечения СД 2, представленной в консенсусе Российской ассоциации эндокринологов [1, 3], показанием для назначения ИТ у пациентов с впервые выявленным СД 2 служит исходный уровень HbA1c>9% либо невозможность достижения целевого для данного пациента уровня HbA1c на максимальных дозах комбинации двух или трех пероральных сахароснижающих препаратов (ПССП). Вместе с тем в реальной клинической практике и пациенты, и практические врачи зачастую откладывают вопрос начала ИТ из страха возникновения гипогликемических состояний, прибавки массы тела, а также боязни трудностей во введении инсулина и нежелания «садиться на иглу». Кроме того, даже после начала ИТ далеко не всегда удается достичь целевого уровня HbA1c. В связи с изложенным принципиальным вопросом современной клинической диабетологии является определение оптимального времени начала ИТ для каждого конкретного пациента и тактики выбора наиболее эффективного препарата и режима ИТ. Когда начинать ИТ при СД 2? Своевременное начало ИТ при впервые выявленном СД позволяет быстро и эффективно достигнуть целевого уровня компенсации углеводного обмена и, по мнению экспертов Американской диабетической ассоциации и Европейской ассоциации изучения диабета, в некоторых случаях перевести в последующем пациента на пероральную сахароснижающую терапию за счет снятия феномена глюкозотоксичности и восстановления тем самым секреторной активности инсулярного аппарата [23]. Подтверждением тому является проведенное в Китае исследование на 382 пациентах с впервые выявленным СД 2 и средним уровенем HbA1с 9,5%, у которых поддержание нормогликемии в течение 2 нед на фоне интенсивного режима ИТ обеспечивало ремиссию заболевания и лучшее сохранение секреторной активности b-клеток спустя 1 год после отмены сахароснижающей терапии только на фоне соблюдения диетического режима и поддержания физической активности по сравнению с пациентами, получавшими изначально только пероральную сахароснижающую терапию [37]. Результаты еще одного 3,5-годичного сравнительного исследования функциональной активности b-клеток у пациентов с впервые выявленным СД, получавших интенсивную сахароснижающую терапию либо в тройной комбинации ПССП, либо ИТ в комбинации с метформином, убедительно продемонстрировали лучшую возможность сохранения функциональной активности инсулярного аппарата на фоне ИТ [15]. Гораздо сложнее определиться с моментом начала ИТ у пациентов с анамнезом СД 2, получающих в течение того или иного периода пероральную сахароснижающую терапию. Согласно современному алгоритму [1] показанием для назначения ИТ служит невозможность достижения индивидуального целевого уровня гликемического контроля на максимально переносимых дозах комбинированного применения ПССП. Недавно опубликованные результаты совокупного анализа более чем 12 проспективных рандомизированных исследований [32] показали, что более низкий исходный уровень HbA1c является предиктором достижения целевого уровня контроля гликемии. При начале и постепенной титрации базального инсулина в течение 24 нед у 2312 пациентов, неадекватно контролируемых на ПССП и имеющих исходный уровень HbA1c<8%, целевого уровня контроля менее 7,0% достигли 75,4% пациентов. При уровне HbA1c от 8 до 8,6% целевого уровня HbA1c достигли 62,8%, тогда как в группе пациентов при исходно высоком уровне HbA1c≥9,5% – только 34,2% (рис. 1). Лимитирующим фактором для своевременного назначения ИТ является риск развития гипогликемических состояний и прибавки массы тела. Результаты уже упоминавшегося метаанализа [32] свидетельствуют, что риск развития явных гипогликемических реакций при назначении ИТ не зависит от исходного уровня HbA1c, тогда как частота снижения гликемии менее 3,9 ммоль/л была выше среди пациентов с исходным уровнем HbA1c<8,5%. Как показывают результаты целого ряда исследований [16, 20, 21, 41], снижение HbA1c на 1% на фоне ИТ сопровождается увеличением массы тела в среднем на 2 кг, при этом чем выше начальный уровень HbA1c, тем набор больше. Данный факт в очередной раз подчеркивает целесообразность более раннего назначения ИТ у пациентов, не достигающих целевого уровня компенсации на фоне максимальных доз ПССП. Целью интенсификации сахароснижающей терапии при СД 2 в конечном итоге является снижение риска прогрессирования диабетических ангиопатий и сердечно-сосудистой летальности, что напрямую зависит от степени компенсации углеводного обмена, как это убедительно доказано целой серией больших рандомизированных клинических исследований [10, 25, 26, 36]. Вместе с тем пациенты с анамнезом СД 2 зачастую длительно пребывают в состоянии декомпенсации углеводного обмена, не достигая индивидуального целевого уровня контроля, тогда как повышение HbA1c на 1%, по данным метаанализа E.Selvin и соавт. [34], ассоциировано с повышением риска ишемической болезни сердца на 18%. Именно с этим фактом, по-видимому, связано полученное в исследовании ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group) [22] нарастание сердечно-сосудистой летальности при попытке снижения HbA1c<7,0% за счет интенсификации сахароснижающей терапии у больных, страдавших СД 2 не менее 10 лет и уже имевших сердечно-сосудистые осложнения. И напротив, в недавно закончившемся исследовании ORIGIN (Outcome Reduction with Initial Glargine Intervention) [12], в котором в течение 6 лет наблюдались больные, имевшие сердечно-сосудистые риски с предиабетом или впервые выявленным диабетом, не зафиксировано нарастания сердечно-сосудистой летальности и онкологических заболеваний в группе пациентов, получавших в качестве инициирующей терапии лечение базальным инсулином гларгин, а также продемонстрировано снижение случаев развития манифестного диабета у лиц с предиабетом по сравнению с группой стандартного лечения. Все сказанное позволяет сделать вывод о целесообразности максимально раннего начала ИТ не только в целях профилактики диабетических ангиопатий, но и для уменьшения риска прибавки массы тела и развития гипогликемических состояний с учетом индивидуального целевого уровня контроля углеводного обмена, представленного в табл. 1 [1]. Как начинать (и продолжать) ИТ? Для практикующего врача, осознавшего необходимость интенсификации сахароснижающей терапии у пациента, неадекватно компенсированного на ПССП, чрезвычайно важной является мотивация больного к переводу на ИТ, поскольку психологические аспекты этого процесса создают неизбежные трудности в достижении адекватного контроля. Именно поэтому начало ИТ должно быть предельно простым, эффективным и легко выполнимым для пациента. Вместе с тем, по данным метаанализа 6 рандомизированных исследований [29], у пациентов, находящихся на пероральной сахароснижающей терапии, основной вклад в уровень HbA1c вносит гликемия натощак (базальная гликемия) при любой его концентрации (рис. 2). В связи с этим логичным и обоснованным является назначение именно базального инсулина при инициации ИТ, как это рекомендует большинство современных алгоритмов лечения СД 2 [1, 23]. Существует большая доказательная база эффективности и безопасности применения базального инсулина в комбинации с ПССП по сравнению с назначением прандиального инсулина и инсулиновых смесей. Первые результаты, показавшие эффективное снижение HbA1c до целевого уровня при постепенной титрации с меньшей частотой гипогликемических состояний и увеличением массы тела на фоне базального инсулина по сравнению с прандиальным инсулином и инсулиновыми смесями, были получены более 20 лет назад в исследовании H.Yki-Järvinen и соавт. [40]. С появлением базальных инсулиновых аналогов, обладающих более физиологичной фармакокинетикой, было проведено много исследований, подтвердивших большую эффективность и безопасность относительно риска развития гипогликемий и прибавки массы тела при инициации ИТ с базальными аналогами по сравнению с нейтральным протамином Хагедорна (HПХ), аналоговыми инсулиновыми смесями и ультракороткими аналогами инсулина [7, 17, 27, 41]. В 3-летнем рандомизированном исследовании 4-T Study (Treating To Targetin Type 2 Diabetes) [16], в котором сравнивались разные режимы инициации ИТ (базальный, прандиальный либо инсулиновые смеси) у больных, неадекватно контролируемых на ПССП, были подтверждены результаты 20-летней давности: у пациентов, которым был добавлен базальный или прандиальный инсулин к терапии ПССП, через 3 года наблюдались лучшие показатели гликемического контроля, чем при добавлении смешанного инсулина. При этом при применении базального аналога инсулина отмечалось меньшее количество эпизодов гипогликемии и меньшее увеличение массы тела на фоне длительного применения по сравнению с аналогами ультракороткого действия. Перед первым назначением инсулина пациент должен быть обучен технике введения, принципам самоконтроля и алгоритму титрации базального (фонового) инсулина. Инициацию ИТ начинают с дозы 10 ЕД либо из расчета 0,1–0,2 ЕД/кг массы тела, вводимой преимущественно вечером для обеспечения достижения целевого уровня гликемии натощак, что облегчает проведение самоконтроля и коррекцию вводимой дозы до достижения целевого уровня гликемии (4,0–6,5 ммоль/л) больным самостоятельно. Проведенные исследования по инициации ИТ подтвердили простоту и эффективность самостоятельной титрации дозы базального инсулина при ежедневном самоконтроле гликемии натощак [8, 39]. Наиболее простым и эффективным является алгоритм титрации дозы инсулина каждые 3 дня, до достижения целевых значений HbA1c. Титрация дозы осуществляется по среднему уровню гликемии натощак за 3 предшествующих дня. При отсутствии противопоказаний уровень глюкозы плазмы натощак не должен превышать 6,5 ммоль/л [2]. В ряде других исследований – INITIATE [39], ATLANTUS [8], TREAT-TO-TARGET [31] – был предложен алгоритм титрации, проводимый еженедельно, который был также эффективен и способствовал меньшему увеличению массы тела. В исследовании LANMET [41] было показано, что эффективно титровать дозу до достижения целевого уровня гликемии (в исследовании стремились к достижению гликемии натощак менее 5,5 ммоль/л) можно до 68–70 ЕД, дальнейшее увеличение дозы не сопровождается снижением гликемии, а лишь усугубляет увеличение массы тела и инсулинорезистентность, что требует дальнейшей интенсификации ИТ с помощью прандиального инсулина. Таким образом, если не удается при комбинации ПССП с фоновым пролонгированным инсулином достичь целевого уровня гликемии натощак и HbA1c, возникает необходимость дальнейшей интенсификации ИТ за счет добавления прандиального инсулина. Как показывают результаты метаанализа M.Riddle [29], по мере приближения HbA1c к целевому уровню возрастает вклад именно постпрандиальной гликемии в уровень HbA1c. Вместе с тем, по данным исследования DECODE (Diabetes Control and Complications Trial) [9], именно постпрандиальная гликемия повышает риск прогрессирования сердечно-сосудистых осложнений, являющихся, как известно, основной причиной повышения летальности при СД 2. Современные алгоритмы интенсификации ИТ при СД 2 предполагают добавление прандиального инсулина к базальной ИТ в ситуациях, когда: 1) гликемия натощак близка к цели или на целевом уровне, но HbА1с выше цели; 2) гликемия натощак под контролем, но постпрандиальная гликемия постоянно выше целевых показателей; 3) в период титрации дозы базального инсулина отмечаются неприемлемо частые или тяжелые гипогликемии. Вместе с тем для большинства пациентов переход от простого режима базальной ИТ к базис-болюсным схемам может оказаться достаточно сложным как технически, так и психологически. Одним из альтернативных вариантов интенсификации ИТ является возможность пошагового добавления прандиального инсулина сначала перед основным, наиболее объемным приемом пищи – так называемый режим «базал-плюс», получивший свою популярность после завершения исследования OPAL (Oral Plus Apidra and Lantus) [18]. Результаты доказали эффективность достижения целевого уровня HbA1c в группах пациентов, которым была добавлена 1 инъекция аналога инсулина ультракороткого действия глулизина перед завтраком или основным приемом пищи. У пациентов, использовавших такую тактику, по результатам исследования ELEONOR [24], отмечалось не только снижение HbA1c с минимальным развитием гипогликемических состояний, но и положительное влияние на физическое и психологическое благополучие с повышением удовлетворенности лечением. Прогрессирование инсулиновой недостаточности при СД 2 требует последовательного добавления дополнительных инъекций прандиального инсулина не только перед основным приемом пищи, но и перед вторым, и третьим приемом, исходя из уровня препрандиальной гликемии с титрацией его дозы по уровню постпрандиальной гликемии. Современные рекомендации ориентируют врачей на следующие целевые уровни пре- и постпрандиальной гликемии при СД 2 (табл. 2). При назначении прандиального инсулина должны быть отменены секретагоги (препараты сульфонилмочевины либо глиниды) во избежание риска развития гипогликемических состояний. Применение прандиальных инсулинов требует от пациента более частого мониторирования гликемии не только перед едой, но и после приема пищи для планирования количества потребляемых углеводов и оценки адекватности вводимой дозы болюса, что, безусловно, не только сложно для пожилых пациентов, но и сопряжено с определенными материальными затратами. В связи с этим заслуживают внимания результаты 24-недельного многоцентрового рандомизированного исследования R.Bergenstal и соавт. [5], в котором сравнивали 2 группы пациентов (общее число участников – 273 человека), неадекватно компенсированных на ИТ в двух- или трехкратном режиме. Пациентов переводили на применение гларгина в качестве базального инсулина и введение глулизина перед приемами пищи. Доза инсулина гларгин титровалась до достижения целевого уровня глюкозы плазмы натощак (<5,2 ммоль/л), а титрация инсулина глулизин проводилась до достижения целевого уровня гликемии перед обедом и ужином менее 5,5 ммоль/л, а перед сном менее 7,1 ммоль/л по одному из двух алгоритмов: 1-я группа пациентов титровала инсулин по «простому алгоритму» 1, 2, 3, добавляя 1, 2 или 3 ЕД инсулина при несоответствии определяемой гликемии целевому уровню в зависимости от изначальной дозы прандиального инсулина; 2-я группа пациентов была обучена изменять в этом случае соотношение дозы инсулина и количества планируемых к приему углеводов, т.е. могла изменять дозу инсулина в зависимости от потребляемых углеводов, – «гибкий алгоритм». В 2 группах был достигнут идентичный уровень контроля (6,7% – «простой алгоритм» и 6,5% – «гибкий алгоритм»). Пациенты, достигшие HbA1c<7,0%, составили 73,2 и 69,2% соответственно, при этом в группе «гибкого алгоритма» была отмечена меньшая суммарная суточная доза инсулина с меньшей тенденцией к увеличению массы тела, но и большая частота симптоматических гипогликемий, чем в группе «простого алгоритма» (8,0 случая/пациенто-лет против 4,9 случая/пациенто-лет; p=0,02). Выраженные гипогликемические состояния были редкими и не различались по частоте в обследуемых группах. Подобная тактика титрации дозы прандиального инсулина является не только более простой и удобной для пожилых пациентов с СД 2, но и более экономичной, поскольку затрачивается меньше средств для проведения самоконтроля. Нередко альтернативой режиму многократных инъекций инсулина является применение инсулиновых смесей. Считается, что инсулиновые смеси удобны в применении у пожилых пациентов с уровнем HbA1c>8,5 ммоль/л, не способных ввиду возрастных когнитивных изменений к интенсивному режиму базис-болюсной терапии. Однако фиксированное соотношение фонового и болюсного инсулина в инсулиновых смесях ограничивает возможности врача к эффективной и безопасной титрации дозы и вынуждает больного придерживаться постоянного режима питания и физических нагрузок, что в реальной жизни практически невозможно. Все это снижает возможности достижения целевого уровня контроля гликемии у пациентов, получающих инсулиновые смеси. Доказательством тому служит проведенное открытое рандомизированное исследование GINGER, в котором участвовали 268 пациентов с неудовлетворительным контролем углеводного обмена (уровень HbA1c от 7 до 11%) на фоне предшествующей терапии инсулиновыми смесями [11]. При сравнении эффективности и безопасности базис-болюсного режима ИТ гларгином в комбинации с глулизином и двухфазного инсулина 30/70 в течение 52 нед наблюдения было отмечено не только более значимое снижение HbA1c (p=0,0001), но и намного меньшее число эпизодов гипогликемии у пациентов, получавших гларгин и глулизин. Число пациентов, достигших целевого уровня HbA1c<7%, cоставило 44,6 и 29,7% в группе базис-болюсного и микстного режима ИТ соответственно (рис. 3). Подобные результаты были получены и при проведении 9-месячного обсервационного наблюдения LACE [19], в котором при сравнении эффективности и безопасности двух режимов ИТ (интенсивный базис-болюсный режим гларгин + глулизин и стандартный режим инсулиновыми смесями) в сопоставимых по исходному уровню HbA1c и длительности СД 2 группах (средний уровень HbA1c – 9,25%, длительность СД – 13 лет, индекс массы тела – ИМТ – 35,8 кг/м2) были получены более значимое снижение исходного уровня HbA1c (2,27% против 1,68%, р=0,009) и значительно меньшая частота гипогликемических эпизодов (36% на базис-болюсном режиме против 43% на стандартном режиме инсулиновыми смесями). Была просчитана также экономическая эффективность, показавшая, что снижение HbA1c на 1% требует меньших финансовых средств на базис-болюсном режиме ИТ. Таким образом, применение двухфазных инсулинов для интенсификации ИТ при СД 2 не только существенно ограничивает образ жизни, но и менее эффективно и безопасно для пациентов с СД 2, в связи с чем может применяться у весьма узкого контингента больных. Своевременное начало ИТ путем добавления базального (фонового) инсулина к ПССП позволяет просто, легко и эффективно добиться целевого уровня контроля гликемии за счет одной инъекции инсулина и его постепенной титрации до достижения оптимального уровня гликемии натощак. При такой тактике инициации ИТ минимизируется риск развития гипогликемических состояний и увеличения массы тела, сохраняется остаточная секреция инсулина и улучшается гликемический контроль, что способствует снижению риска развития сосудистых осложнений СД 2. Прогрессирование инсулиновой недостаточности, проявляющееся в невозможности поддерживать постпрандиальную гликемию на приемлемом уровне, требует интенсификации ИТ за счет добавления прандиального инсулина. Существующие современные алгоритмы пошагового назначения прандиального инсулина просты в применении, что позволяет больному самостоятельно титровать дозу при проведении самоконтроля с меньшим риском развития гипогликемических состояний и увеличения массы тела, чем при использовании инсулиновых смесей. Применение простого алгоритма титрации по уровню препрандиальной гликемии и постепенный переход к базис-болюсному режиму ИТ является наиболее эффективной тактикой современной ИТ при СД 2. Чем начинать и интенсифицировать ИТ? С появлением инсулиновых аналогов продленного и ультракороткого действия вопрос о выборе наиболее эффективного базального (фонового) и прандиального инсулина стал наиболее актуальным. Уже первые исследования, сравнивавшие эффективность инсулинов гларгин и детемир с НПХ, показали не только меньшую эффективность последнего, но и большую частоту развития гипогликемических состояний на фоне его применения [15, 31]. Необходимость интенсификации ИТ, обусловливающая назначение длительно действующего фонового инсулина для обеспечения базального уровня гормона в крови в течение суток, требует применения такого препарата инсулина, фармакокинетика которого позволяла бы назначать его 1 раз в сутки. НПХ не соответствует по своей фармакокинетике этому требованию, равно как и не может обеспечивать ровную беспиковую концентрацию гормона в течение всего этого времени, что неприемлемо при инициации ИТ у инсулин-наивных пациентов с СД 2. Поэтому вопрос о том, какой фоновый инсулин предпочтительнее при начале ИТ, наиболее актуален при возможности назначения инсулиновых аналогов. Среди проведенных исследований по сравнению эффективности и безопасности инсулинов гларгин и детемир наиболее показательным является 52-недельное открытое рандомизированное исследование J.Rosenstock и соавт. [33], в котором 582 пациента, не компенсированные на приеме ПССП (HbA1c – от 7,5 до 10,0%, ИМТ – 40 кг/м2), рандомизировались в соотношении 1:1 на введение гларгина либо детемира 1 раз в день вечером. Доза вводимого препарата титровалась до достижения гликемии натощак 6,0 ммоль/л и менее. Разрешалось дополнительное назначение утренней инъекции инсулина детемир, если препрандиальная гликемия перед ужином была 7,0 ммоль/л и более. Инсулин гларгин назначался 1 раз в сутки в соответствии с инструкцией по применению. Снижение уровня HbA1c к окончанию исследования было идентичным в 2 группах наблюдения (от среднего исходного 8,6 до 7,2 и 7,1% в группе детемира и гларгина соответственно). Целевого уровня HbA1c≤7,0% достигли 35% участников из группы гларгина и 33% – детемира. 45% участников, получавших детемир, завершили исследование на 1 инъекции препарата в сутки и 55% переведены на 2 инъекции в сутки для поддержания адекватного уровня контроля. Также не было отмечено разницы между группами терапии в уровне препрандиальной гликемии перед ужином и в относительном риске развития ночной гипогликемии. Некоторое снижение массы тела отмечалось в группе детемира в основном за счет пациентов, получавших 1 инъекцию препарата в сутки (3,0 кг против 3,9 кг соответственно, р=0,02). Вместе с тем средняя суточная доза инсулина детемир была на 44% выше, чем средняя суточная доза гларгина, и составила 0,78 ЕД/кг (1,0 ЕД/кг при двукратном режиме и 0,52 ЕД/кг при однократном введении) против 0,44 ЕД/кг гларгина, вводимого 1 раз в сутки. На фоне введения детемира отмечались также и более частые кожные реакции в месте инъекций (4,5% против 1,4%). Метаанализ 46 исследований в реальной клинической практике США [6] оценивал эффективность в снижении HbA1c за 1 год наблюдения за пациентами с СД, получавшими гларгин либо детемир. При среднем исходном уровне HbA1c 9,4% за 1 год терапии гларгином он снизился до 7,8%, тогда как на фоне детемира изменения были достоверно ниже в сравнении с гларгином (р=0,06) и снизились с 9,6 до 8,1%. При этом средняя суточная доза детемира, на которой было достигнуто такое снижение, была достоверно выше (р=0,001) и составила 38 ЕД/cут против 30 ЕД/сут на гларгине. В исследовании L2T3 (Lantus versus Levemir Treat-To-Target Study) [35], также показавшем большую суточную потребность в детемире при его двукратном введении для достижения идентичного контроля гликемии по сравнению с гларгином, была продемонстрирована и большая частота дневных гипогликемических состояний (1,64 против 1,06 соответственно, р=0,046). Таким образом, для достижения адекватного сопоставимого гликемического контроля у больных, не компенсированных на ПССП, требуется значительно более высокая суточная доза инсулина детемир, при этом более чем в 1/2 случаев возникает необходимость в двукратном режиме введения, что сопровождается повышением риска развития гипогликемических состояний. Вопрос выбора прандиального инсулина при неэффективности ПССП встает в ситуации, когда уровень постпрандиальной гликемии постоянно выше целевых показателей, особенно если при достижении адекватного контроля гликемии натощак не удается снизить HbA1c до целевого уровня. В этом отношении предпочтение отдается ультракоротким аналогам инсулина, имеющим по сравнению с препаратами инсулина человека меньшую вариабельность действия, а также более физиологичную фармакокинетику, совпадающую по максимуму действия с пиком постпрандиальной гипергликемии, что снимает необходимость заблаговременного введения перекусов между приемами пищи и значительно снижает риск развития гипогликемических состояний. Вопрос о том, какой из ультракоротких аналогов выбрать, определяется не столько разницей в эффективности вводимых аналогов, сколько скоростью начала действия в зависимости от ИМТ, поскольку именно степень ожирения при СД 2 определяет высоту инсулинорезистентности. В этом отношении чрезвычайно показательным является двойное слепое перекрестное исследование сравнения фармакокинетики и фармакодинамики инсулинов глулизин и лизпро на 80 здоровых добровольцах в зависимости от ИМТ. Испытуемым, сгруппированным в зависимости от ИМТ (до 25, от 25 до 30, от 30 до 35 и более 35 кг/м2), вводили в разовой инъекции один из инсулиновых аналогов в дозе 0,2 или 0,4 ЕД/кг в условиях нормогликемического клэмпа, проводимого в течение 10 ч после инъекции инсулина, и определяли по скорости инфузии глюкозы и нарастанию концентрации инсулина начало действия инсулина в каждой из исследуемых групп. Было показано достоверно более быстрое начало действия инсулина глулизин по сравнению с инсулином лизпро, независимо от ИМТ и дозы вводимого инсулина [14]. Позднее, в исследовании подобного дизайна на 12 здоровых добровольцах в возрасте от 18 до 65 лет было продемонстрировано и более быстрое действие глулизина по сравнению с инсулином аспарт при введении в дозе 0,2 ЕД/кг в условиях нормогликемического клэмпа [4]. Эти результаты дали основание для рекомендаций применения глулизина у пациентов с СД 2 с избыточной массой тела постпрандиально, что позволило снизить риск развития гипогликемических состояний и облегчило для пациентов титрацию дозы прандиального инсулина [28]. Таким образом, на современном этапе применение инсулина глулизин наиболее приемлемо при инициации прандиальной ИТ у пациентов с СД 2 и избыточной массой тела. В заключение хотелось бы отметить, что в настоящий момент наиболее удовлетворяет требованиям «идеального фонового инсулина», подходящего для инициации ИТ у пациентов с СД 2, не контролируемых на максимальных дозах ПССП, именно инсулин гларгин (Лантус®), как наиболее эффективный и безопасный инсулиновый аналог с ровным беспиковым профилем действия в течение 24 ч, что позволяет больному самостоятельно проводить эффективную титрацию дозы по уровню базальной гликемии на фоне продолжения приема ПССП без риска развития гипогликемических состояний при однократном его введении. При необходимости интенсификации режима ИТ для коррекции постпрандиальной гликемии нужен эффективный и безопасный прандиальный инсулин, эффективность которого не зависела бы от времени введения и от массы тела пациента, а титрация бы отличалась простотой и гибкостью при разных режимах. Этим условиям вполне отвечает глулизин (Апидра®) – аналог инсулина ультракороткого действия. Комбинация этих двух инсулиновых аналогов позволяет безопасно осуществлять наиболее эффективный базис-болюсный режим ИТ в целях снижения риска прогрессирования диабетических сосудистых осложнений.

About the authors

L. V Nedosugova

References

Supplementary files