Migren': sovremennye aspekty farmakoterapii

Full Text

Г оловная боль является одной из самых распространенных проблем, заставляющих обращаться к врачу. Около 5–7% пациентов амбулаторного приема предъявляют жалобы на головную боль, при этом частота ее с возрастом увеличивается и достигает более 20% в популяции лиц старше 65 лет [1, 2]. Наиболее распространены первичные формы цефалгии, в первую очередь мигрень и головная боль напряжения (ГБН). Их частота с возрастом имеет тенденцию к снижению, в то время как вторичные цефалгии нарастают по частоте с возрастанием дебюта вторичных цефалгий в пожилом возрасте. Несмотря на значительные успехи в области изучения патогенеза, клиники и фармакотерапии, головная боль и, в частности, мигрень до настоящего времени продолжают оставаться одной из актуальных и чрезвычайно трудных проблем медицины. Сочетание нескольких соматических заболеваний у пациента (полиморбидность) часто затрудняет постановку диагноза, а также выбор рациональной фармакотерапии, что значительно снижает качество жизни и социальную адаптацию больных. Это, в свою очередь, ведет к полипрагмазии, т.е. назначению одному пациенту 5, а иногда 10 и более лекарственных препаратов, суммарный эффект которых невозможно оценить: часто препараты оказывают серьезные нежелательные лекарственные реакции (НЛР) вследствие фармацевтического, фармакокинетического и фармакодинамического видов взаимодействия. При этом головная боль может выступать в качестве самостоятельного проявления НЛР при длительном и нерациональном применении лекарственных средств [3, 4]. В ряде проспективных клинических исследований отмечена гипердиагностика первичных и вторичных головных болей, которая достигала 50% случаев и более. Около 80% случаев дальнейшего обследования больных врачом-цефалгологом выявили у пациентов среднего и пожилого возраста наличие первичной формы головной боли: у 51% больных – хроническая мигрень, в 22% случаев – хроническая ГБН, у 13% исследуемых – головная боль смешанного характера, в то же время только у 14% больных диагностированы вторичные формы головной боли. Мигрень более характерна для лиц молодого возраста – у них она встречается в среднем в 11–22% случаев, у лиц в возрасте после 50–65 лет частота мигрени снижается до 3–11%. Соотношение заболеваемости имеет не только возрастные, но и гендерные различия, у молодых пациентов оно составляет 3:1, а в старшей возрастной группе уменьшается до 2:1, преобладая у женщин. Согласно эпидемиологическим исследованиям, проведенным в разных странах, мигренью страдают от 3 до 16, а по некоторым данным – до 30% населения. Около 68% людей, страдающих мигренью, – это лица наиболее трудоспособного возраста, от 25 до 54 лет. Учитывая, что мигрень чаще встречается у женщин детородного возраста, на основании исследований можно сделать вывод, что приступы мигрени существенно нарушают семейную жизнь, взаимоотношения с детьми, супругами, друзьями, что делает эту проблему медико-социальной [1, 3]. Особенности этиопатогенеза В настоящее время мигрень рассматривают как нейрососудистую патологию, т.е. первичную дисфункцию головного мозга с вторичными сосудистыми реакциями [2, 5]. Большинство исследователей мигрени признают тригеминоваскулярную теорию. В последние годы были получены новые данные о роли периферической и центральной сенситизации, вегетативных нервов, антиноцицептивной системы, коры головного мозга в механизмах развития разных цефалгий, в том числе мигрени. Причины мигренозного приступа имеют полиэтиологическую природу и многоуровневые механизмы реализации. До конца не изучено, как разные по своей природе триггеры вызывают развитие мигренозного приступа. К наиболее изученным нейромедиаторам можно отнести глутамат, дофамин, ацетилхолин, норадреналин, монооксид азота, γ-аминомасляную кислоту, нейропептид Y, серотонин (рецепторы 5-HT-1, 2, 3, 7) и др. Так, отмечено, что красное вино провоцирует приступ мигрени путем образования монооксида азота, что оказывает нитроглицериноподобный эффект. Разные триггеры могут активировать корковые, лимбические, гипоталамические структуры мозга, что в конечном итоге приводит к инициации мигренозного приступа. В то же время известно, что этанол активирует капсаициновые рецепторы чувствительных окончаний тройничного нерва с последующим высвобождением разных биологически активных веществ, в том числе провоспалительных и сосудорасширяющих пептидов с дилатацией менингеальных артерий [1, 6]. В настоящее время доказан полинейрохимический патогенез мигрени и других краниоваскулярных болей, однако достаточно сложно изучить и подтвердить роль каждого нейромедиатора, имеющего определенное значение в основном патологическом процессе. В патогенезе мигрени наиболее значительна роль тройничного нерва, который контролируется стволовыми и корковыми структурами [7, 8]. Очевидна первостепенная роль дисфункции центральной нервной системы (ЦНС) в развитии мигренозного приступа, при этом конечным звеном патогенеза, который формирует приступ головной боли, считаются интракраниальные кровеносные сосуды. В результате многочисленных исследований сформулирована современная нейрососудистая, или тригеминоваскулярная, теория, которая основана на морфологических и функциональных взаимосвязях церебральных артерий и тройничного нерва, что объясняет многие аспекты клинических проявлений мигрени. Таким образом, в патогенезе мигрени можно условно выделить три звена: состояние сосудистой системы, тригеминального комплекса и ЦНС. Значение их во время мигренозной атаки и в межприступном периоде болезни различно. Не вызывает сомнений, что во время приступа головной боли основным «местом событий» являются церебральные сосуды, в то время как в межприступный период ключевая роль принадлежит ЦНС. 116 | CONSILIUM MEDICUM | 2012 | ТОМ 14 | № 9 | www.consilium-medicum.com | Рациональная фармакотерапия Классификация и клинические проявления С учетом особенностей этиопатогенеза, клинических проявлений и течения мигрени классификационным комитетом Международного общества по борьбе с головной болью (International Headache Society – HIS) в 2004 г. разработана Международная классификация головных болей 2-го пересмотра (МКГБ-2). Для применения в России класификация переведена с английского языка доктором медицинских наук В.В.Осиповой при участии доктора медицинских наук, профессора Т.Т.Вознесенской [1, 4]. Данная классификация предназначена для каждодневного использования врачами общей практики и практикующими неврологами, но также применима для исследователей в области головной боли различного генеза. При этом в МКГБ-2 сохранены основные базовые принципы классификации и диагностики основных первичных форм головной боли, которые были предложенны в 1-м издании. По данной классификации головные боли разделены на 14 групп (глав), каждая из которых может разделяться 1, 2 или 3 раза на формы, типы, подтипы и т.д. Так, группа 1. Мигрень включает одну форму – «Мигрень», которая делится на типы: 1.1. Мигрень без ауры и 1.2. Мигрень с аурой. Затем указанный тип 1.2. разделяется на подтипы: Типичная аура с мигренозной головной болью, Типичная аура с немигренозной головной болью и т.д. Необходимо отметить, что для врача общей практики при постановке диагноза достаточно установить форму головной боли, в данном случае «Мигрень», и ограничиться кодировкой 1-го уровня, т.е. 1. Мигрень. В дальнейшем установление более точного диагноза и проведение дифференциальной диагностики между разными формами головной боли проводят практикующие врачи-неврологи или специалисты в области головных болей с применением соответствующих градаций кодировки 2 и 3-го уровней. За годы, прошедшие с момента опубликования 1-го издания, накоплены новые данные, однако они не потребовали кардинального пересмотра разделов классификации. В обоих изданиях МКГБ для классификации вторичных головных болей применен этиологический принцип, а для первичных – симптоматический. Так, в «Первичные головные боли» входят: мигрень; ГБН; пучковая (кластерная) головная боль и другие тригеминальные вегетативные цефалгии; другие первичные головные боли. «Вторичные головные боли» включают головные боли, связанные с травмой головы и/или шеи, сосудистыми поражениями черепа и шейного отдела позвоночника, внесосудистыми внутричерепными поражениями, инфекциями, нарушением гомеостаза, психическими заболеваниями и ряд других состояний. Важным отличием МГКБ-2 является соответствие Международной классификации Всемирной организации здравоохранения Международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10), принятой в нашей стране. Для мигрени найдена наиболее подходящая кодировка МКБ10: G43 – мигрень; G43.0 – мигрень без ауры; G43.1 – мигрень с аурой; G43.3 – хроническая мигрень и т.д. Очевидно, что в отличие от вторичных головных болей, при которых цефалгия тесно связана с течением и исходом основного заболевания, прогноз и исход первичных головных болей в каждом конкретном случае предсказать сложнее. У пациентов, имеющих длительный анамнез, нередко происходит прогрессирование мигрени. Основная роль в хронизации патологического процесса принадлежит лекарственному абузусу и эмоциональным нарушениям. У части больных на фоне типичных мигренозных приступов с возрастом могут присоединяться другие формы головной боли, в том числе ГБН или цервикогенная головная боль. Тактика ведения больных При формировании лечебных стратегий в отношении мигрени нужно отметить необходимость дифференцированного подхода с учетом этиологических факторов, типов мигрени, исключения вторичной природы головной боли, наличия коморбидных состояний, также оценку эффективности проводимой ранее терапии, наличие НЛР. Фармакотерапия мигрени существенно отличается при разных стадиях и особенностях течения основного процесса. Необходим дифференцированный подход и при выборе рациональной фармакотерапии приступа мигрени, лечения хронической мигрени, при профилактике частых приступов заболевания [6, 9]. Важнейшим аспектом лечебных мероприятий является лечение приступа мигрени. От успеха терапии зависят качество жизни и приверженность пациента проводимой фармакотерапии. Обычно лечение мигрени подразумевает купирование развившегося приступа и профилактику очередной атаки у пациентов с частыми приступами болезни. При этом основная цель лечения приступа состоит в купировании головной боли и сопутствующих вегетативных симптомов. Успешное лечение приступа мигрени делает пациента приверженным назначенному лечению, повышает уровень и качество его жизни. Таблица 1. Лекарственные препараты, применяемые для лечения приступа мигрени Механизм действия Фармакологический класс Препараты Обезболивание Ненаркотические анальгетики Парацетамол,метамизол НПВП* Ацетилсалициловая кислота, пропифеназон, кетопрофен, напроксен, диклофенак, ибупрофен Наркотические анальгетики Кодеин, буторфанол Сужение чрезмерно расширенных сосудов мозговых оболочек и подавление нейрогенного асептического воспаления Селективные агонисты5-НТ 1D/1B-рецепторов – триптаны Суматриптан, золмитриптан, наратриптан, элетриптан Неселективные агонисты 5-НТ 1D/1B-рецепторов Эрготамин, дигидроэрготамин Ингибирование синтеза пептида, связанного с геном кальцитонина, и подавление нейрогенного асептического воспаления Антагонист рецепторов пептида, связанного с геном кальцитонина Телкагепант Подавление тошноты и рвоты Противорвотные Метоклопрамид, домперидон Обезболивание, сужение сосудов, седация Комбинированные препараты Номигрен, Мигренол, Солпадеин, Залдиар и др. *НПВП – нестероидные противовоспалительные препараты. | www.consilium-medicum.com | CONSILIUM MEDICUM | 2012 | ТОМ 14 | № 9 | 117 Рациональная фармакотерапия Существуют определенные требования к препарату, рекомендуемому для купирования приступа мигрени: лекарственный препарат должен быть прост в применении и действовать быстро; головная боль не должна рецидивировать после применения лекарственного препарата; привычная активность пациента после лечения должна быстро восстанавливаться, что актуально как для самих больных, так и для общества в целом; препарат должнен быть эффективен при каждом приступе мигрени, что улучшает течение заболевания и уменьшает страх перед возможной очередной атакой мигрени; лекарственный препарат должен обладать как высокой эффективностью, так и безопасностью и хорошей переносимостью, поскольку само заболевание лишь временно нарушает трудоспособность и не представляет непосредственной угрозы жизни пациента. Тактика лечения приступа мигрени На сегодняшний день для лечения приступа мигрени используются препараты разных фармакологических классов, которые в большей или меньшей степени соответствуют перечисленным требованиям. Несмотря на широкий выбор средств для лечения мигрени, существуют разные оценки их эффективности [1, 10]. В то же время проведено большое количество клинических исследований, посвященных изучению эффективности и безопасности фармакотерапии мигрени, для ряда препаратов определены уровни доказательности в соответствии с требованиями надлежащей медицинской практики (Good Clinical Practice, GCP) и рекомендациями IHS. Для выбора рационального и индивидуализированного подхода применяют средства симптоматической и этиопатогенетической терапии. Основные группы лекарственных препаратов представлены в табл. 1. Препаратами выбора для купирования приступов мигрени слабой и средней интенсивности являются ненаркотические анальгетики, НПВП и их комбинации. Показано, что ряд НПВП (ацетилсалициловая кислота, пропифеназон, диклофенак и др.) в комбинации с парацетамолом и кофеином высокоэффективны и обладают определенными преимуществами перед отдельно назначаемыми компонентами. Для купирования тошноты и рвоты применяют препараты из группы прокинетиков – метоклопромид, домперидон. Препараты вызывают специфическую блокаду дофаминовых рецепторов, ослабляют чувствительность висцеральных нервов, передающих импульсы от пилоруса и двенадцатиперстной кишки к рвотному центру. Они ускоряют эвакуацию пищи из желудка и повышают всасывание в тонкой кишке анальгетиков и НПВП. За последние 25 лет проведено 16 контролируемых исследований, посвященных изучению эффективности противорвотных препаратов при мигрени. Так, было показано, что прохлорперазин, применяемый внутривенно, внутримышечно и ректально, значительно уменьшал интенсивность головной боли при мигрени по сравнению с плацебо. (J.Jones, 1989; E.Jones и соавт., 1994). В трех из четырех проведенных клинических исследований метоклопрамид, вводимый внутривенно во время приступа мигрени, оказался достоверно эффективнее плацебо [2, 8]. Внутримышечное и ректальное применение метоклопрамида уменьшает не только тошноту и рвоту, но и интенсивность головной боли [11]. Однако применение метоклопрамида в комбинации с ацетаминофеном и диазепамом не приводило к достоверному, по сравнению с плацебо, повышению эффективности лечения мигрени [8]. Прямое сравнение во время приступа мигрени прохлорперазина и метоклопрамида, вводимых внутривенно и внутримышечно, выявило достоверное преимущество первого [2]. Наиболее безопасно применение домперидона в сочетании с НПВП. Европейская неврологическая ассоциация рекомендовала применение противорвотных препаратов в комплексном лечении приступа мигрени [1, 4]. Комбинированные препараты Широкое применение для купирования приступа мигрени имеют комбинированные препараты. Наиболее часто комбинированные препараты для купирования приступа мигрени представляют собой сочетание анальгетика, НПВП или алкалоида спорыньи с кофеином, кодеином, эрготамином, буталбиталом, изометептеном [1, 12]. Комбинированные анальгетики, как правило, эффективнее по действию, чем составляющие их компоненты. Для ряда компонентов комбинированных препаратов отмечено синергическое взаимодейАнтидепрессанты β-АдреноблокаторыБлокаторы кальциевых каналов (верапамил) Топирамат, вальпроевая кислота Метисергид Метисергид Блокаторы натриевых каналов Ингибиторы обратного захвата серотонина (флуоксетин) Трициклические антиоксиданты (амитриптилин) Таблица 2. Комбинирование препаратов для межприступного лечения мигрени Рациональные сочетания Допустимые сочетания β-Адреноблокаторы Блокаторы кальциевых каналов (верапамил) Метисергид Ингибиторы МАО Амитриптилин, нортриптилин Недопустимые сочетания Ингибиторы МАО Ингибиторы обратного захвата серотонина (флуоксетин) Большинство трициклических антидепрессантов (за исключением амитриптилина, нортриптилина)Карбамазепин НПВП Препараты лития 118 | CONSILIUM MEDICUM | 2012 | ТОМ 14 | № 9 | www.consilium-medicum.com | Рациональная фармакотерапия ствие, что усиливает суммарный эффект этих препаратов. Наиболее широкое применение имеют комбинированные препараты на основе сочетания 2 компонентов, например, эрготамина и кофеина в лекарственной форме таблетки, суппозитория; 3-компонентные, куда входят ацетилсалициловая кислота, кофеин, буталбитал, парацетамол, пропифеназон, кофеин, кодеина фосфат и другие в различных сочетаниях, в лекарственной форме таблетки, капсулы. А также многокомпонентные комбинированные препараты на основе 5 компонентов. Один их таких препаратов – Номигрен® – комбинированный лекарственный препарат для купирования приступов мигрени и мигренеподобной головной боли. В состав препарата Номигрен® [13] входят такие действующие вещества, как пропифеназон, камилофин, кофеин, эрготамин, меклоксамин. Благодаря их совместному действию препарат оказывает выраженный противомигренозный эффект. Пропифеназон устраняет болевой синдром. Камилофин снимает спазм сосудов в периоде предвестников приступа мигрени. Меклоксамин угнетает рвотный центр, оказывает антигистаминное и успокаивающее действие. Кофеин увеличивает всасываемость эрготамина и потенцирует его действие. Основным показанием для назначения препарата Номигрен® является приступ мигрени, а также мигренеподобная боль головы. Фармакологическое действие Активные вещества препарата Номигрен® оказывают синергическое и комплексное воздействие при мигренозной боли и симптомах, ее сопровождающих. Эрготамина тартрат – алкалоид спорыньи, стимулирует гладкие мышцы и вызывает вазоконстрикцию мозговых и периферических кровеносных сосудов, вследствие чего уменьшается отек головного мозга. Кофеин повышает абсорбцию эрготамина и потенцирует его терапевтический эффект. Камилофина гидрохлорид оказывает спазмолитическое действие, устраняя начальный вазоспазм в продромальной фазе приступа мигрени. Пропифеназон – лекарственное средство, анальгетик и антипиретик из группы пиразолонов, является производным феназона и имеет аналогичные болеутоляющие и жаропонижающие свойства. Относится к группе НПВП, обладает выраженным аналгезирующим и жаропонижающим действием, противовоспалительная активность выражена слабо, как и у других пиразолонов. Быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте, максимальная концентрация в крови развивается через 30 мин после приема внутрь. По сравнению с другими производными пиразолона наиболее безопасен. При его применении не отмечено развития агранулоцитоза. В редких случаях наблюдается снижение количества тромбоцитов и лейкоцитов. В виде монопрепарата практически не используется, хотя и зарегистрирован в России в качестве самостоятельного лекарственного средства. Меклоксамина цитрат оказывает мягкое седативное и антигистаминное действие, угнетает рвотный центр. Фармакокинетика препарата Номигрен®: До 90% эрготамина метаболизируется в печени, период полувыведения составляет 2 ч. Период полувыведения меклоксамина и камилофина – 1,5–2 ч, экскретируются с мочой. Кофеин метаболизируется в печени, экскретируется с мочой; период полувыведения кофеина – 4–5 ч. Период полувыведения пропифеназона составляет 2,5 ч, также экскретируется с мочой. Номигрен® противопоказан при повышенной чувствительности к компонентам препарата, в период беременности и кормления грудью, детям до 15 лет, а также больным с тяжелыми нарушениями функции печени и почек, стенокардией. Рациональная фармакотерапия Клинически значимое взаимодействие препарата Номигрен®: амантадин, хинидин и трициклические антидепрессанты потенцируют действие препарата Номигрен®; при одновременном приеме препарата Номигрен® с макролидами возможно увеличение концентрации эрготамина в плазме крови; не рекомендуется назначать одновременно с вазоконстрикторными средствами; пропранолол может усилить сосудосуживающее действие препарата Номигрен®. Способ применения и дозы препарата Номигрен®: Применение препарата наиболее эффективно при появлении первых признаков приступа. Рекомендуется внутрь по 1 таблетке в начале приступа, при необходимости через 30 мин принимают еще 1 таблетку. Максимальная суточная доза – 4 таблетки, общая доза в течение недели не должна превышать 10 таблеток. При одновременном приеме с алкоголем или препаратами, угнетающими ЦНС, может влиять на психофизические способности пациента. Побочные действия развиваются редко, как правило, при нарушении режима дозирования и длительности приема [9, 13]. Возможны ишемия, цианоз, повышение артериального давления или гипотензия, шум в ушах, рвота, парестезии, слабость, головокружение. Таким образом, комбинированный препарат Номигрен® в лекарственной форме таблетки является достаточно эффективным и безопасным препаратом первого ряда выбора для купирования приступов мигрени и мигренеподобной головной боли. Межприступное лечение Существенное влияние на выбор препаратов, используемых для купирования развившейся мигренозной атаки, оказывает рациональный выбор препаратов в качестве межприступного лечения (табл. 2). Некоторые сочетания препаратов потенцируют действие друг друга, в то же время некоторые комбинации считаются недопустимыми. Например, алкалоиды спорыньи и триптаны могут усилить вазоспастические свойства β-адреноблокаторов; ингибиторы моноаминоксидазы повышают риск кумуляции суматриптана и ризатриптана за счет фармакокинетического взаимодействия; одновременный прием НПВП повышает риск развития НЛР со стороны желудочно-кишечного тракта. Заключение Несмотря на достаточно большой арсенал средств, правильный выбор препарата для лечения приступа – сложная задача, решение которой зависит от характера мигренозного приступа, сопутствующих заболеваний, результатов прошлого опыта применения лекарственных средств. В настоящее время применяют два основных методических подхода для лечения приступа мигрени – ступенчатый и стратифицированный. При ступенчатой методике, как правило, больной начинает лечение с 1-й ступени терапевтической пирамиды, включающей наиболее дешевый препарат для лечения мигрени, обычно ненаркотический анальгетик (парацетамол, метамизол). Если пробное лечение оказалось неэффективным, больной поднимается на следующую ступень пирамиды, пока не будет найдено эффективное лечение. При отсутствии эффекта от этих лекарственных средств для купирования повторного приступа пациент сразу переходит на комбинированные препараты или триптаны. Указанный подход эффективен для наиболее распространенных случаев мигрени, для пациентов, у которых имеется достаточный эффект от анальгетиков. Пациентам с тяжелыми приступами мигрени, сопровождающимися рвотой, состоянием оглушения, рекомендован стратифицированный подход, при котором в основу взяты интенсивность боли и степень нарушения трудоспособности, а также использование специального опросника MIDAS (Migraine Disability Assessment Questionnare) для количественной оценки степени тяжести приступа мигрени. Для пациентов с приступами тяжелой мигрени вероятно назначение препаратов более высокого уровня, например, агонисты 5-HT 1B/1D – рецепторов (триптаны). Как правило, в ежедневной клинической практике врача-терапевта и невролога чаще встречаются пациенты с приступами мигрени легкой и умеренной интенсивности, для которых возможен ступенчатый алгоритм выбора эффективной фармакотерапии. Пациентам с тяжелыми и очень тяжелыми приступами мигрени необходимо стационарное обследование и лечение с применением препаратов высокого уровня с учетом стратифицированного подхода. Выбор рациональной фармакотерапии мигрени возможен только на основе индивидуального подхода к выбору лекарственных препаратов, учета их эффективности, безопасности и переносимости, взаимодействия препаратов и возможности предупреждения НЛР.

About the authors

M. V Zhuravleva

N. B Khayretdinova

I. V Kalinina

References

Supplementary files