Kombinirovannaya terapiya arterial'noy gipertenzii: optimal'nyy podkhod

Full Text

В соответствии с современными подходами к лечению артериальной гипертензии (АГ) большинству больных показана комбинированная антигипертензивная терапия, причем уже на старте лечения. Комбинацию 2 антигипертензивных препаратов (АГП) в низких дозах назначают пациентам с высоким или очень высоким риском сердечно-сосудистых осложнений, т.е. наличием у них поражений органов-мишеней (например, гипертрофии миокарда левого желудочка – ГМЛЖ, микроальбуминурии, атеросклеротического поражения сонных артерий), метаболического синдрома (МС), сахарного диабета (СД), ассоциированных клинических состояний (в том числе ишемической болезни сердца – ИБС, хронической сердечной недостаточности – ХСН), 3 и более дополнительных факторов риска*. К преимуществам комбинированной терапии, в том числе на старте лечения, относят тот факт, что в большинстве случаев назначение препаратов с разными механизмами действия позволяет, с одной стороны, добиться целевого артериального давления (АД) у большего количества больных, а с другой – минимизировать количество побочных эффектов. Комбинированная терапия позволяет также подавить контррегуляторные механизмы повышения АД. Необходимо отметить, что эти преимущества относятся только к рациональным комбинациям антигипертензивных средств. Приоритетным является применение фиксированных комбинаций АГП в 1 таблетке, прежде всего потому, что это повышает приверженность больных лечению. Комбинации 2 АГП делят на рациональные (эффективные), возможные и нерациональные. К рациональным комбинациям относят в том числе комбинацию b-адреноблокаторов (БАБ) с дигидропиридиновыми антагонистами кальция (АК). Среди 5 основных классов АГП БАБ уже давно применяются для лечения АГ. Применение БАБ при АГ обоснованно благодаря тому, что они снижают повышенную частоту сердечных сокращений (ЧСС), что является желаемым эффектом, поскольку летальность больных АГ при динамическом наблюдении возрастала по мере повышения ЧСС (субанализ Фрамингемского исследования). Такая закономерность выявлена как у молодых пациентов (18–30 лет), так и в средней возрастной группе, а также у больных старше 60 лет. Следует отметить, что, по данным того же Фрамингемского исследования, средняя ЧСС у пациентов с АГ была выше, чем у лиц с нормальным АД. Повышение тонуса симпатического отдела вегетативной нервной системы и/или снижение тонуса парасимпатического отдела регистрируется в среднем у 30% пациентов с АГ и, как правило, ассоциируется с МС, дислипидемией, гиперинсулинемией и высоким риском развития ИБС. В настоящее время среди множества представителей группы БАБ «эталонным» считают бисопролол, что объясняется рядом причин. Как известно, существуют b1и b2-адренорецепторы, стимуляция которых приводит к совершенно разным физиологическим эффектам. Стимуляция b1-адренорецепторов приводит к учащению синусового ритма, улучшению внутрисердечной проводимости, повышению возбудимости миокарда, усилению сократимости миокарда (положительные хроно-, дромо-, батмо-, инотропный эффекты). Стимуляция b2-адренорецепторов приводит к расслаблению гладких мышц бронхов и сосудов, что определяет большинство побочных эффектов препаратов этой группы. Влияние на b2-адренорецепторы определяет значительную часть побочных эффектов и противопоказаний к их применению (например, бронхоспазм, сужение периферических сосудов). Особенностью кардиоселективных БАБ (в частности, бисопролола) по сравнению с неселективными (например, пропранололом) является большее сродство к b1-адренорецепторам сердца, чем к b2-адренорецепторам. Поэтому при использовании в небольших и средних дозах эти препараты оказывают менее выраженное влияние на гладкую мускулатуру бронхов и периферических артерий; меньше риск развития бронхоспазма или вазоконстрикции с увеличением постнагрузки на миокард. Следует учитывать, что степень кардиоселективности неодинакова у разных препаратов. Индекс сi/b1 к сi/b2, характеризующий степень кардиоселективности, составляет 1,8:1 для неселективного пропранолола, 1:35 для атенолола и бетаксалола, 1:20 для метопролола и самое большое 1:75 для бисопролола. Кардиоселективность – одна из основных клинически значимых фармакокинетических характеристик БАБ, обусловливающих безопасность (низкую частоту побочных эффектов) данного класса препаратов. Чем выше степень кардиоселективности, тем меньше риск развития побочных эффектов (бронхоспазма, негативного влияния на углеводный и липидный обмены). Таким образом, благодаря высокой кардиоселективности риск развития побочных эффектов, связанных со стимуляцией b2-адренорецепторов, при применении бисопролола наименьший. Препараты из группы БАБ отличаются также и по другим характеристикам – биодоступности, липофильности, периоду полувыведения, путям выведения. Для лечения больных АГ существенное значение имеет такая характеристика, как липофильность, поскольку только липофильные препараты проникают через клеточные мембраны и способны оказывать помимо гипотензивного дополнительный органопротективный эффект. Значение такой фармакокинетической характеристики, как период полувыведения, для клинической практики трудно переоценить, поскольку именно она определяет кратность приема препарата. Согласно современным рекомендациям сейчас для лечения АГ рекомендованы только пролонгированные препараты, т.е. препараты с длительным периодом полувыведения, к которым относится и бисопролол. Именно оптимальный фармакокинетический профиль (основа многих положительных клинических эффектов) во многом обусловил интерес научной общественности и практикующих врачей к бисопрололу. Бисопролол – высокоселективный БАБ. Он не обладает внутренней симпатомиметической активностью. Его гемодинамическое действие заключается в снижении ЧСС в покое и при физической нагрузке. С другой стороны, в терапевтически рекомендуемых дозах (5–10 мг) препарат не влияет на b2-адренорецепторы и поэтому не вызывает таких метаболических эффектов, как, например, гипергликемия, опосредованных блокадой b-адренорецепторов. Эта избирательность действия на b1-адренорецепторы оказывается клинически значимой в следующих случаях: у больных СД применение бисопролола позволяет избежать гипогликемии, которая развивается вследствие блокады b2-адренорецепторов в случае применения неселективных БАБ; у больных с сосудистыми заболеваниями использование бисопролола позволяет избежать блокады b2-адренорецепторов, при которых ингибируется сосудорасширяющий эффект эндогенного адреналина, в результате чего усиливается сужение сосудов, опосредованное a-адренорецепторами. Фармакокинетика бисопролола отличается от фармакокинетики ряда других селективных БАБ и характеризуется двумя положительными свойствами: наличием длительного периода полувыведения, что позволяет назначать этот препарат 1 раз в сутки, и сбалансированным клиренсом, что позволяет применять данный препарат при лечении больных с сопутствующим нарушением функции печени и/или почек. Благодаря уникальному сбалансированному общему клиренсу возможен 1-кратный прием бисопролола в течение суток всеми больными, даже при наличии выраженных нарушений функции печени, и, следовательно, у таких пациентов 1-разовый ежедневный прием препарата не должен подвергаться коррекции. У больных с нарушениями функции печени легкой и средней степени коррекция доз не требуется. При терминальной стадии печеночной недостаточности не должна превышаться суточная доза 10 мг. Также благодаря сбалансированному общему клиренсу возможен 1-кратный прием бисопролола в течение суток всеми больными, даже при наличии выраженных нарушений функции почек, и, следовательно, у таких пациентов 1-разовый ежедневный прием препарата не должен подвергаться коррекции. У пациентов с нарушением функции почек легкой или средней степени коррекция суточной дозы бисопролола не требуется. Для больных с выраженным снижением функции почек (клиренс креатинина менее 20 мл/мин) не следует превышать суточную дозу 10 мг. Пожилым больным можно назначать бисопролол без специального подбора начальной дозы. Фармакокинетика бисопролола не зависит от действия пищи, поэтому его можно принимать как натощак, так и после еды. Коэффициент отношения остаточного эффекта к максимальному (Т/Р) является показателем, который отражает способность гипотензивного препарата, предназначенного для приема 1 раз в день, обеспечивать эффективный контроль АД в течение 24 ч после приема суточной дозы. Минимальный рекомендуемый уровень данного коэффициента составляет 50% (Управление по контролю пищевых продуктов и лекарств в США). Для бисопролола 10 мг 1 раз в сутки он составляет 91,2%. Это свидетельствует о том, что 1-кратный прием бисопролола в день позволяет эффективно контролировать АД в течение суток, сходные результаты получены при изучении гипотензивной эффективности бисопролола 5 мг. На практике крайне важно сохранить достигнутый контроль АД (гипотензивный эффект) в течение длительного времени. Анализ полученных результатов свидетельствует о том, что достигнутый гипотензивный эффект на фоне монотерапии бисопрололом остается стабильным в течение как минимум 3 лет наблюдения. В настоящее время терапию, имеющую целью только снижение уровня АД, вряд ли можно назвать адекватной. Известно, что наличие поражения органов-мишеней (сердце, почки, сосуды, головной мозг) значительно ухудшает прогноз заболевания. ГМЛЖ является наиболее характерным поражением сердца при АГ. Ее наличие у пациентов с АГ ассоциируется с увеличением риска развития сердечно-сосудистых осложнений и смертности по сравнению с больными без ГМЛЖ при одинаковом уровне АД. Поэтому способность препарата вызывать обратное развитие ГМЛЖ является одним из основных критериев выбора гипотензивной терапии. Показано, что выживаемость больных, получавших гипотензивные препараты, которые не только хорошо снижали АД, но и вызывали регресс ГМЛЖ, значительно выше, чем пациентов, лечившихся медикаментами, также хорошо снижавшими АД, но не вызывавшими регресс ГМЛЖ. БАБ уступают другим классам гипотензивных средств по способности вызывать регресс ГМЛЖ, а ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) являются наиболее эффективным классом гипотензивных препаратов по влиянию на регресс ГМЛЖ. Однако способность бисопролола вызывать обратное развитие ГМЛЖ оказалась сравнимой с эффектами ИАПФ: на фоне лечения бисопрололом в течение 6 мес регресс ГМЛЖ выявлен у 11% пациентов по сравнению с 7% в группе эналаприла. Это свойство уникально для БАБ. Побочные эффекты бисопролола изучены в ряде исследований, в которых принимали участие более 2 тыс. пациентов. Частота побочных эффектов составила менее 4%. Следовательно, бисопролол обладает очень хорошей переносимостью, уникальной для БАБ, что обусловлено его высокой селективностью. Показано, что через 13 мес на фоне лечения бисопрололом у больных АГ отсутствуют статистически значимые изменения в липидном спектре (общий холестерин – ХС, ХС липопротеидов высокой плотности – ЛПВП, ХС липопротеидов низкой плотности, триглицериды). При этом сравнение влияния длительной (в течение 18 мес) терапии бисопрололом (в суточной дозе 10 мг), пропранололом (160 мг/сут) и атенололом (100 мг/сут) на уровень ХС ЛПВП показало, что только на фоне лечения бисопрололом отсутствуют статистически значимые изменения ХС ЛПВП. В то же время терапия пропранололом и атенололом приводит к достоверному снижению ХС ЛПВП уже через 6 мес лечения, которое далее еще более усугубляется. Следовательно, благодаря высокой b1-селективности бисопролол в отличие от ряда других БАБ не оказывает влияния на метаболизм липидов. Бисопролол не оказывает негативных эффектов ни на чувствительность к инсулину, ни на метаболизм глюкозы. У пациентов с СД, получавших бисопролол, не наблюдалось гипогликемии и не требовалось коррекции дозы пероральных сахароснижающих препаратов. Бисопролол не оказывает отрицательного влияния на потенцию у мужчин. Дигидропиридиновые АК также прочно занимают лидирующие позиции среди препаратов, применяемых для лечения АГ. Это объясняется и тем, что АК не имеют абсолютных противопоказаний к назначению, положительно влияют на течение атеросклероза и их антигипертензивная эффективность не уменьшается при одновременном приеме нестероидных противовоспалительных препаратов. Производные дигидропиридина блокируют цитоплазматические кальциевые каналы гладкой мускулатуры сосудов, что приводит к нарушению входа ионов кальция через эти каналы в ответ на деполяризацию. Следовательно, под цитоплазматической мембраной не создается высоких концентраций кальция, кальций не высвобождается из саркоплазматического ретикулума, а значит, его недостаточно для соединения с кальмодулином, не образуется комплекса кальций–кальмодулин, не активируется киназа легких цепей миозина, легкие цепи миозина не фосфорилируются, а значит, не происходит сокращение – сосуды, в том числе коронарные, расширяются. Эталонным дигидропиридиновым АК абсолютное большинство исследователей считают амлодипин, дигидропиридиновый АК III поколения, который отличается высокой эффективностью, минимальным для представителей своего класса количеством побочных эффектов, сверхдлительным действием (на протяжении более 24 ч). Амлодипину присущи уникальные особенности, позволяющие оказывать выраженный и стойкий антигипертензивный, а также антиишемический эффекты. Нарастание концентрации амлодипина в крови происходит медленно, что позволяет препарату действовать мягко и в то же время надежно. Наконец, амлодипин действует даже более суток (около 30 ч), что позволяет, в частности, надежно контролировать подъемы АД в ранние утренние часы (с 6 до 10 ч), а, как известно, частота развития инфарктов миокарда и инсультов в это время примерно в 1,5–2 раза выше по сравнению с другим временем суток. Амлодипин отличается от верапамила и дилтиазема большим влиянием на гладкую мускулатуру сосудов (вазоселективность) и отсутствием клинически значимого действия на функцию синусового узла и атриовентрикулярное проведение. ЧСС не меняется при лечении амлодипином, кроме того, он оказывает положительное влияние на коронарный кровоток. Амлодипин в отличие от нифедипина короткого действия уменьшает ГМЛЖ, т.е. обладает кардиопротективным эффектом. Имеются данные о способности амлодипина тормозить прогрессирование атеросклероза. Механизмы антиатеросклеротического эффекта сложны и многообразны: замедление пролиферации гладкомышечных клеток, ингибирование гиперплазии интимы сосудов, уменьшение способности макрофагов к захвату эфиров ХС, антиоксидантное действие, благоприятный эффект на липидный профиль и др. Так, в исследовании PREVENT амлодипин достоверно отличался от плацебо по влиянию на толщину комплекса интима–медиа, что обеспечило больным, получавшим амлодипин, более редкие случаи развития нестабильной стенокардии, ХСН, а также необходимость в операциях на коронарных артериях. При этом амлодипин не оказывает влияния на углеводный обмен, в том числе у больных СД. У больных с ХСН, обусловленной ИБС, амлодипин не оказывал отрицательного влияния на выживаемость. Поэтому амлодипин – это единственный АК, который может в случае необходимости применяться для лечения стенокардии и АГ у больных с сердечной недостаточностью. При назначении комбинации БАБ и дигидропиридинового АК эти препараты хорошо дополняют друг друга в плане гемодинамических эффектов. Совместное назначение этих 2 групп АГП приводит к значительному снижению АД за счет взаимного потенцирования эффекта и существенно уменьшает риск появления побочных эффектов каждого из препаратов. БАБ уменьшают риск активации симпатической нервной системы, которая может возникнуть на начальном этапе лечения АК дигидропиридинового ряда, тем самым противодействуя развитию тахикардии. Они также уменьшают частоту возникновения и степень тяжести дигидропиридиновых АК (покраснение кожных покровов, чувство жара и др.). Дигидропиридиновые АК уменьшают выраженность брадикардии в ответ на применение БАБ. В силу положительных метаболических свойств АК их совместное применение с БАБ не приводит к развитию неблагоприятных метаболических сдвигов. Согласно Российским рекомендациям по диагностике и лечению АГ 4-го пересмотра (2010 г.) комбинация дигидропиридинового АК и БАБ показана, в том числе на старте лечения, при сочетании с ИБС (так как оба компонента данной комбинации обладают выраженным антиангинальным и антиишемическим действием), атеросклерозом сонных и коронарных артерий, тахиаритмией, при изолированной систолической АГ, пожилым больным АГ, а также при лечении АГ у беременных. В настоящее время в Российской Федерации появилась фиксированная комбинация 2 «эталонных» представителей своего класса – бисопролола 5/10 мг и амлодипина 5/10 мг, т.е. 4 варианта сочетания доз. Высокая эффективность и безопасность данной комбинации обусловлена прежде всего высокой эффективностью и безопасностью обоих препаратов, входящих в ее состав. Кроме того, следует обратить внимание на взаимодополняющие эффекты за счет разных механизмов действия (рис. 1): амлодипин снижает центральное аортальное давление и периферическое сосудистое сопротивление; бисопролол снижает ударный объем левого желудочка и секрецию ренина. Оба препарата ослабляют рефлекторные реакции, связанные с приемом другого компонента комбинации: бисопролол предотвращает возможный негативный эффект рефлекторной активации симпатического отдела вегетативной нервной системы, вызванной на начальном этапе приема АК; амлодипин предотвращает рефлекторную вазоконстрикцию, вызванную действием бисопролола. Наконец, препараты имеют сходные фармакокинетические параметры: длинный период полувыведения, продолжительность действия на протяжении 24 ч и более. Заслуживают особого внимания результаты применения фиксированной комбинации Конкор АМ (бисопролол 5 мг + амлодипин 5 мг) у 801 пациента с впервые выявленной эссенциальной АГ 2-й степени, у которых монотерапия АК, БАБ, ИАПФ не привела к достижению целевого АД. Данное исследование было наблюдательным, открытым, в условиях реальной клинической практики. Длительность наблюдения составила 4 нед. Исходно среднее АД составило 172/83 мм рт. ст., а уже через 1 нед лечения Конкором АМ в указанных соотношениях доз оно составило 153/95 мм рт. ст. (рис. 2). Среднее диастолическое АД (ДАД) менее 90 мм рт. ст. было достигнуто в течение 2 нед лечения. Через 4 нед лечения среднее ДАД снизилось на 19,7% – с 103,9±9,6 до 83,4±6,2 мм рт. ст., а среднее систолическое АД (САД) – на 21,8% (на 37,4 мм рт. ст.); рис. 3. В течение 4 нед лечения Конкором АМ (бисопролол 5 мг + амлодипин 5 мг) целевые значения АД (менее 140 и 90 мм рт. ст. для САД и ДАД соответственно) были достигнуты у 82,5% пациентов. За 4 нед средняя ЧСС снизилась на 10,4% – с 83,3 уд/мин на исходном этапе до 74,6 уд/мин (см. рис. 2). При этом 40,3% пациентов расценили результаты лечения Конкором АМ как отличные, 50,3% – как хорошие, а 8,7% – как удовлетворительные. Не удовлетворены результатами лечения данной фиксированной комбинацией оказались лишь 0,7% больных. Наиболее часто отмечавшимся нежелательным явлением был отек голеней, который возник у 8% пациентов. Другие нежелательные явления включали головную боль (4%), утомляемость (3%), судороги ног (3%), сухость слизистой рта (1%); рис. 4. Все отмеченные побочные эффекты были расценены как легкие и не требовали госпитализации или отмены лечения. Таким образом, сочетание бисопролола и амлодипина является рациональной комбинацией для лечения АГ. Имеется убедительная доказательная база по лечению АГ для каждого препарата, входящего в состав комбинации, оба компонента характеризуются высокой эффективностью и безопасностью. Применение фиксированной комбинации бисопролола и амлодипина (Конкор АМ) улучшит приверженность пациентов лечению и повысит его эффективность.

About the authors

O. D Ostroumova

V. M Fomina

T. A Polosova

References

Supplementary files