Arterial'naya gipertenziya: zashchita organov-misheney vs prognoz. Al'ternativnyy vybor ili zven'ya odnoy tsepi?

Abstract

Защита органов-мишеней является одной из важнейших задач современной антигипертензивной терапии. Однако, на наш взгляд, огромной ошибкой является обсуждение этой проблемы вне связи с глобальным прогнозом пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Если регресс гипертрофии миокарда или улучшение функции почек не сопровождается снижением заболеваемости (риска развития острого нарушения мозгового кровообращения – ОНМК, инфаркта миокарда, сахарного диабета – СД, хронической сердечной недостаточности – ХСН и т.д.) или смертности (общей или сердечно-сосудистой), то возникает правомерный вопрос: почему? И, вероятно, ответов на этот вопрос может быть только два. Либо эта проблема еще не изучена, и тогда у нас нет достоверных результатов в рамках доказательной медицины, позволяющих сделать адекватный выбор терапии. Либо проблема была изучена, но результаты исследований не привели к снижению относительного риска развития заболеваемости и смертности. В обоих этих случаях мы должны отдавать себе отчет, что выбирая препараты с таким «анамнезом», мы не можем обсуждать с больным вопросы улучшения его прогноза, а, следовательно, наше «личное врачебное кладбище может быть пополнено».

Full Text

Защита органов-мишеней является одной из важнейших задач современной антигипертензивной терапии. Однако, на наш взгляд, огромной ошибкой является обсуждение этой проблемы вне связи с глобальным прогнозом пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Если регресс гипертрофии миокарда или улучшение функции почек не сопровождается снижением заболеваемости (риска развития острого нарушения мозгового кровообращения – ОНМК, инфаркта миокарда, сахарного диабета – СД, хронической сердечной недостаточности – ХСН и т.д.) или смертности (общей или сердечно-сосудистой), то возникает правомерный вопрос: почему? И, вероятно, ответов на этот вопрос может быть только два. Либо эта проблема еще не изучена, и тогда у нас нет достоверных результатов в рамках доказательной медицины, позволяющих сделать адекватный выбор терапии. Либо проблема была изучена, но результаты исследований не привели к снижению относительного риска развития заболеваемости и смертности. В обоих этих случаях мы должны отдавать себе отчет, что выбирая препараты с таким «анамнезом», мы не можем обсуждать с больным вопросы улучшения его прогноза, а, следовательно, наше «личное врачебное кладбище может быть пополнено». Если обратиться к патофизиологическим механизмам эффективной защиты органов-мишеней у больных артериальной гипертензией (АГ), то, вероятно, нужно признать, что формула успеха включает в себя многие переменные. Во-первых, эффективная защита возможна лишь при условии нормализации гемодинамики, а, значит, у больного должны быть достигнуты целевые уровни артериального давления (АД). Кроме этого ремоделирование органов и систем происходит под воздействием нейрогуморальных систем, негативную активность которых тоже желательно нивелировать. Помимо этого, в последние годы особое внимание уделяется роли дисфункции эндотелия (ДЭ) на всех уровнях сосудистого русла, включая и микроциркуляцию, в прогрессировании поражения органов-мишеней при сердечно-сосудистых заболеваниях. Так, по результатам позитронно-эмиссионной томографии, доказано, что у больных АГ наблюдается достоверное снижение перфузии миокарда в отсутствие гемодинамически значимых стенозов коронарных артерий, причем это уменьшение перфузии происходит в основном за счет уменьшения плотности капиллярной сети [1]. И это тот путь, который ведет не только к прогрессированию гипертрофии миокарда и фиброза, а является морфологической основой формирования диастолической дисфункции левого желудочка. Кроме этого, нарушение функции эндотелия, прогрессирующее на протяжении всего сердечно-сосудистого континуума, является основным патофизиологическим звеном, обеспечивающим взаимосвязь и взаимовлияние всех факторов риска. Так, у курильщиков значительно снижается базальная секреция оксида азота (NO), естественного вазодилататора, что приводит к существенному дисбалансу вазоконстрикторных и вазодилатационных механизмов [2]. На основании изучения результатов проб с реактивной гиперемией было показано, что ДЭ определяется у лиц с избыточной массой тела и ожирением (независимо от пола и возраста), гиперлипидемией, а также АГ [3–5]. Таким образом, эффективная защита органов, приводящая к улучшению прогноза больных АГ, вероятно, должна приводить к коррекции всех перечисленных механизмов. Отечественные рекомендации Российского медицинского общества по артериальной гипертонии/Всероссийского научного общества кардиологов по диагностике и лечению АГ 4-го пересмотра 2010 г. выделяют ингибиторы ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) как классы препаратов с наиболее широким спектром применения, учитывая конкретные клинические ситуации [6]. Причем показания для использования ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) и блокаторов рецепторов ангиотензина II (БРА) во многом схожи, а современный фармацевтический рынок лекарственных препаратов пестрит представителями обоих классов оригинального и генерического происхождения. Однако если во главу угла поставить прогноз больного с сердечно-сосудистым заболеванием и вспомнить о том, что основными задачами лечения этих больных является снижение заболеваемости и смертности, то необходимо обратиться к результатам метаанализа L.Van Vark, M.Bertrand, опубликованного в 2012 г. [7]. В метаанализ были включены исследования с оценкой заболеваемости/смертности, в которых применялись ИАПФ или БРА в одной из групп, проведенные с 2000 г. по июль 2011 г. Больные АГ составляли более 66% популяции этих исследований. Оценивалась общая смертность как заранее определенная конечная точка или сообщенная в основной публикации результатов исследования. В метаанализ не включались исследования у больных с ХСН и острым коронарным синдромом (ОКС). Основным результатом этого метаанализа было то, что удалось показать: среди ингибиторов РААС только ИАПФ значительно снижают риск развития смертности – на 10% – у больных АГ (p=0,004). БРА достоверно не влияют на снижение риска развития общей смертности [отношение рисков (hazards ratio) – HR 0,99 (0,95–1,04); p=0,683]. Причем разница в оценке влияния на риск развития общей смертности ИАПФ и БРА достоверна (P-value for interaction 0,036). Наибольшее снижение общей смертности выявлено в исследованиях ASCOT-BPLA, ADVANCE и HYVET, в которых исследовался ИАПФ периндоприл [объединенный HR, 0,87 (0,81–0,93); p<0,001]. Вероятно, принципиальная разница по влиянию этих классов лекарственных препаратов на глобальный прогноз больных АГ обусловлена различием их механизмов действия. ИАПФ способны не только блокировать активность АПФ, тем самым снижая негативное влияние РААС, но некоторые представители этого класса активируют тканевой брадикинин, который через увеличение синтеза NO приводит к вазодилатации, активации антиоксидантного и антитромботического эффектов, восстанавливает структуру и функцию эндотелия, повышает плотность капилляров, что, в свою очередь, является механизмом обратного ремоделирования в сосудах и тканях, а следовательно – приводит к защите органов-мишеней [8]. Поэтому для реализации всех перечисленных эффектов ИАПФ должен сочетать высокую тканевую специфичность (липофильность) и оптимальное соотношение брадикинин/ангиотензин II [9, 10]; рис. 1. Именно этим фактом, вероятно, можно объяснить, что наиболее значительное снижение общей смертности в метаанализе L.Van Vark, M.Bertrand (13%) было выявлено именно в исследованиях ASCOT-BPLA, ADVANCE и HYVET, в которых изучалась терапия, основанная на периндоприле. В классе ИАПФ периндоприл является безусловным лидером по количеству рандомизированных контролируемых многоцентровых исследований, закончившихся с положительным результатом. То есть исследуемая терапия, основанная на периндоприле, приводила к достоверному снижению первичных точек, включающих в себя общую и/или сердечно-сосудистую смертность (рис. 2). Какие же требования мы должны предъявлять к ИАПФ, если хотим обеспечить больному эффективную терапию АГ, обеспечивающую не только защиту органов-мишеней, но и снижение заболеваемости и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний? Очень большое значение имеет надежный 24-часовой контроль уровня АД. При сравнении с другими ИАПФ (каптоприл, лизиноприл, квинаприл, фозиноприл и эналаприл) только для Престариума А доказан адекватный суточный контроль уровней АД [11]. В исследовании CONFIDENCE, которое было проведено в Канаде и в которое были включены 8298 больных АГ, было показано, что целевая доза Престариума А 10 мг у больных 1–2-й степени позволяет добиться снижения систолического АД на 31 мм рт. ст. Этот эффект достигался независимо от того, имели ли пациенты предшествующую терапию (другие ИАПФ или БРА), или Престариум А назначался как в комбинации с b-блокаторами, антагонистами кальция или диуретиками, так и в качестве первичной терапии [12]. В российское исследование ПРЕМИЯ (Усовершенствованная форма Периндоприла – ПРЕстариуМ А в лечении больных артерИальной гипертонией в различных клинических ситуациЯх) были включены 2200 больных преимущественно со 2-й степенью АГ с высоким и очень высоким риском сердечно-сосудистых осложнений: ожирение – 70,9%, гиперлипидемия – 67,1%, отягощенный семейный анамнез – 18,3%, гипергликемия – 17,2%, курение – 15,5%, поражение сосудов – 4,3% [13]. В этом исследовании так же, как и в исследовании CONFIDENCE, достижение целевой дозы Престариума А 10 мг позволило добиться снижения систолического и диастолического АД на 32 и 16 мм рт. ст. соответственно. При этом 16-недельная терапия приводила у больных к достоверному регрессу ЭКГ-признаков гипертрофии левого желудочка. Подобные быстро развивающиеся положительные эффекты терапии Престариумом А 10 мг обусловлены только включением механизмов высокой тканеспецифичности и активации брадикининового каскада. Это означает, что Престариум А в дозе 10 мг обеспечивает максимально эффективную активность в отношении тканевой РААС и обратное ремоделирование сосудистого русла на всех его уровнях. В исследовании ASCOTT было доказано, что терапия, основанная на периндоприле, приводит к снижению центрального давления в аорте, то есть к повышению эластичности сосудов [14]. В исследовании EUROPE PERTINENT удалось показать, что подобный выбор терапии приводит к предупреждению прогрессирования атеросклероза и уменьшению развития бляшек и восстановлению структуры артерий, а в субисследовании PERFECT была доказана способность Престариума А восстанавливать функцию эндотелия [15, 16]. В экспериментальных же работах было показано, что у животных с ХСН терапия периндоприлом приводила к увеличению плотности капиллярной сети миокарда [17]. Таким образом, доказанные эффекты для Престариума А, основанные не только на адекватном суточном контроле АД и регрессе гипертрофии миокарда, но и на коррекции ДЭ, восстановлении эластичности сосудистого русла и плотности капиллярной сети, торможении и профилактике прогрессирования атеросклеротического поражения коронарных артерий, приводят не только к профилактике поражения сердца в рамках течения АГ, но и к доказанному улучшению прогноза этих пациентов (исследования EUROPA, ADVANCE, HYVET, ASCOTT, PROGRESS) [18–22]. Одной из важнейших проблем в лечении больных АГ является профилактика поражения сосудов головного мозга, транзиторных ишемических атак, ОНМК. Известно, что для больных АГ проблемы с поражением мозга начинаются задолго до развития больших сосудистых катастроф. Обычно пациенты начинают обращать внимание на симптомы, обусловленные началом когнитивных расстройств. Это означает, что у больных страдают концентрация, внимание, память, точность припоминания. Прогрессирование подобной симптоматики значительно нарушает качество жизни пациентов с АГ и без адекватной терапии приводит к сосудистой деменции. Начальные этапы поражения мозга у больных АГ обычно бывают обусловлены не столько атеросклеротическим поражением крупных брахиоцефальных артерий, сколько значительным уменьшением плотности капиллярного русла, васкулопатией, которая развивается вследствие эндотелиальной дисфункции, повышения сосудистой проницаемости и тонуса, гипоперфузии. В исследовании ДОМИНАНТА (РанДомизированная многОцентровая програМма оценкИ эффективНости периндоприлА у больНых с арТериАльной гипертонией), в котором использовалась в качестве основы полнодозовая терапия периндоприлом, было показано, что всего 14 дней терапии, сопровождающейся достижением целевых уровней АД, приводят не только к улучшению самочувствия больных, но и к значительному регрессу когнитивных расстройств (оценка объема слухоречевой памяти, точности припоминания, внимания). Причем эта позитивная симптоматика была значительно более выражена в группе пациентов старше 60 лет [23]. И конечно, самым главным аргументом в выборе терапии могут стать результаты метаанализа исследований EUROPE, PROGRESS и ADVANCE, в котором показано, что терапия, основанная на Престариуме А, приводит не только к достоверному снижению относительного риска развития инсульта на 18% (р=0,002), нефатального инфаркта миокарда – на 20% (р<0,001), но также сопровождается улучшением глобального прогноза пациента (снижение относительного риска развития сердечно-сосудистой смертности на 15%, р=0,004 и общей смертности на 11%, р=0,06) [24]. Понятие защиты органов-мишеней у больных АГ в наше время приобретает значительно более широкое значение, если мы, достигая этой цели, стремимся к улучшению глобального прогноза пациента. АГ является лишь одним из факторов, определяющих стратификацию риска развития сердечно-сосудистых осложнений у больного. Поэтому влияние антигипертензивной терапии на состояние липидного обмена, инсулинорезистентность может быть также важным аргументом в выборе терапии. Сочетание нарушений липидного обмена и повышения АД встречается как минимум у каждого третьего пациента, а при метаболическом синдроме и ожирении – еще чаще [25]. Учитывая то, что эти факторы являются модифицируемыми, при назначении антигипертензивной терапии необходимо как минимум быть уверенными в ее метаболической нейтральности. Поэтому огромный интерес представляют опубликованные результаты исследования ПРАВИЛО – ПРестариум А – Высокая эффективность в лечении пациентов с артерИальной гипертензией и дисЛипидемией в ширОкой клинической практике [26]. Проведенное исследование показало, что в условиях реальной клинической практики назначение Престариума А в дозе 10 мг в качестве монотерапии или при его использовании в комбинации обеспечивает дополнительное снижение систолического и диастолического АД на 34 и 16 мм рт. ст. У пациентов с АГ и гиперлипидемией подобный выбор терапии позволяет добиться достоверного снижения уровня общего холестерина и липопротеинов низкой плотности соответственно на 15 и на 16%, а также и повысить липопротеины высокой плотности (ЛПВП) на 9%. Благоприятное влияние Престариума А на липидный спектр крови нельзя рассматривать как случайно выявленный факт. В ряде других исследований ранее уже было отмечено повышение ЛПВП и снижение триглицеридов на фоне терапии периндоприлом [27, 28]. Схожие результаты были получены и в ряде российских исследований [29, 30]. Кроме этого, также было показано, что терапия, основанная на Престариуме А, способна повышать чувствительность к инсулину, то есть снижать степень инсулинорезистентости, в отличие от БРА лозартана [31]. Безусловно, Престариум А не может заменить собой гиполипидемическую терапию, но полученные результаты исследований свидетельствуют о том, что препарат обладает дополнительными плейотропными эффектами, позволяющими целенаправленно влиять и улучшать липидный обмен. Вероятно, и эти эффекты связаны с наличием у Престариума А оптимального сочетания высокой тканевой специфичности и соотношения ангиотензин II/брадикинин. При инсулинорезистентности повышение образования NO приводит к коррекции ДЭ, вазодилатации и подавлению пролиферативных процессов в стенке сосуда, что ведет к улучшению перфузии органов и тканей, а значит, к уменьшению инсулинорезистентности и благоприятному влиянию на липидный обмен. Вместо заключения можно привести результаты одного из последних опубликованных метаанализов G.Savarese и соавт. A Meta-Analysis Reporting Effects of Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors and Angiotensin Receptor Blockers in Patients Without Heart Failure [32]. В метаанализ были включены 26 исследований, в которых изучались ИАПФ vs плацебо или БРА vs плацебо, всего 108 212 пациентов. Оценивались первичная конечная точка: сердечно-сосудистая смерть, инфаркт миокарда, инсульт, а также вторичные точки: общая смертность и риск развития СН или СД. Основные результаты этого метаанализа представлены в таблице. Таким образом, по мнению авторов, ИАПФ должны являться препаратами первого выбора у пациентов высокого риска для снижения общей и сердечно-сосудистой смертности, инфаркта миокарда, инсульта, риска развития СН и СД. Учитывая то, что класс ИАПФ неоднороден и включает в себя препараты с разной липофильностью и другими плейотропными эффектами, в выборе стоит ориентироваться в первую очередь на результаты доказательной медицины, а Престариум А имеет в своем активе беспрецедентное количество выигранных исследований.