Sindrom obstruktivnogo apnoe vo sne i menopauzal'nyy perekhod

Abstract

Несовершенная адаптация организма к физиологическому выключению функции яичников в период менопаузального перехода у 35–80% женщин приводит к развитию климактерического синдрома, выражающегося комплексом симптомов нервно-психического, вегетососудистого и обменно-трофического характера [1]. От 50 до 70% женщин в климактерии обращаются за медицинской помощью по поводу психовегетативных нарушений. Еще более важным является тот неоспоримый факт, что патологическое течение менопаузального перехода увеличивает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), остеопороза и, следовательно, не только ухудшает качество жизни, но и сокращает ее продолжительность.

Full Text

Несовершенная адаптация организма к физиологическому выключению функции яичников в период менопаузального перехода у 35–80% женщин приводит к развитию климактерического синдрома, выражающегося комплексом симптомов нервно-психического, вегетососудистого и обменно-трофического характера [1]. От 50 до 70% женщин в климактерии обращаются за медицинской помощью по поводу психовегетативных нарушений. Еще более важным является тот неоспоримый факт, что патологическое течение менопаузального перехода увеличивает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), остеопороза и, следовательно, не только ухудшает качество жизни, но и сокращает ее продолжительность. Расстройства сна В ряду разнообразных климактерических симптомов намного реже других исследуются расстройства сна, хотя в 2005 г. они были признаны одним из ключевых симптомов менопаузального перехода [2]. Частые причины персистирующих нарушений сна в этом периоде жизни женщины включают приливы жара, зависимые от возраста факторы, психические заболевания и первичные расстройства сна [3]. В числе первичных расстройств – синдром обструктивного апноэ во сне (СОАС), исследования которого в постменопаузе с большей или меньшей интенсивностью ведутся на протяжении нескольких десятилетий. Данные поступают из клинических и популяционных исследований, оценивающих связь между менопаузой и синдромальными формами расстройств дыхания во сне; исследований, изучающих клинические характеристики заболеваний у женщин в перии постменопаузе; лабораторных исследований, изыскивающих возможные факторы риска. В отечественной литературе эта тема незаслуженно обделена вниманием и, чтобы восполнить некоторый дефицит информации, мы представляем обзор имеющихся данных, касающихся СОАС у женщин в постменопаузе, влияния менопаузы на симптоматику СОАС и механизмов развития и прогрессирования СОАС у женщин этой возрастной группы. Синдром апноэ Синдром апноэ во сне – заболевание чрезвычайно распространенное, однако осведомленность общественности о нем представляется недостаточной. Явно не дооценивается роль СОАС в возникновении и неблагоприятных исходах целого ряда заболеваний, особенно ССЗ. «Безобидный» храп является маркером одного из сильнейших стрессоров, вызывающих закономерную ответную реакцию в организме, сопровождающуюся увеличенным «выбросом» глюкокортикоидов и катехоламинов, а также ангиотензина II, цитокинов, тахикинов (нейропептид Y, субстанция Р и др.) и способную спровоцировать острые сердечно-сосудистые эксцессы – инфаркт и инсульт. Наличие эпизодов обструктивного апноэ во сне значимо повышает риск ишемической болезни сердца [4], артериальной гипертензии, инсульта [5], депрессии [6] и смерти [7]. Мнения Бытует ошибочное мнение, что проблема СОАС относится сугубо к компетенции неврологов или пульмонологов. Кроме того, поскольку известным фактором риска считается мужской пол, многие специалисты, даже сведущие в проблеме, обходят женщин своим вниманием. Это напоминает ситуацию, до недавних лет существовавшую в кардиологии, когда более высокая распространенность ССЗ у мужчин привела к недооценке женского кардиоваскулярного риска, и в результате все профилактические мероприятия имели значительный успех (50% снижения смертности) только в мужской популяции, никак не отразившись на заболеваемости и смертности у женщин. Еще более опасно игнорирование гендерных особенностей при внедрении в практику результатов исследований медицинских вмешательств, проведенных в смешанных популяциях, традиционно в большей пропорции представленных мужчинами. Один из недавних примеров подобного подхода также относится к кардиологии: анализ «женского» ответа на первичную профилактику ССЗ с помощью статинов показал, что в противоположность положительным результатам, полученным у мужчин, назначение статинов женщинам не только не снижает смертность [8], но и повышает риск сахарного диабета [9]. Интерес к сердечно-сосудистой патологии у женщин в настоящее время очень высок и позиция гендерного подхода в профилактике и лечении ССЗ является приоритетной [10]. В сомнологии же все осталось на прежних позициях. Между тем, нередко женщина, особенно в перименопаузе, приведшая своего мужа на консультацию по поводу храпа и остановок дыхания во сне, сама жалуется на усталость, снижение способности к концентрации, недовольство своим сном, ночную потливость, раздражительность и избыточную дневную сонливость. Даже при самом поверхностном опросе становится ясно, что, как и ее супруг, она находится в группе риска по наличию СОАС и поэтому нуждается в обследовании и, вполне возможно, лечении. Распространенность и гендерные особенности В ранних исследованиях распространенности СОАС было показано, что заболевание гораздо чаще, в соотношении 8:1 или 10:1 встречается у мужчин. Однако эти соотношения не отражают популяцию в целом. В одном из исследований было изучено 30 мужчин и 19 женщин без каких-либо симптомов. Значимое количество апноэ во сне было выявлено у 20 из 30 мужчин и лишь у 3 из 19 женщин были обнаружены редкие эпизоды нарушений дыхания. В другом исследовании соотношение было выстроено для популяции, обследуемой в медицинском центре, занимающимся проблемами сна [11]. Более точные данные были получены в рамках Wisconsin Sleep Cohort Study (WSCS), крупнейшего проспективного сомнологического исследования, продолжающегося с 1989 г. по настоящее время. Распространенность СОАС, т.е. состояния, при котором среднее количество остановок дыхания превышало 5 в час, составило 9% у мужчин и 4% у женщин [12]. Если в качестве диагностического критерия добавить избыточную дневную сонливость, распространенность составит 4% мужчин и 2% женщин в возрасте от 30 до 60 лет. Одной из причин гендерной специфики СОАС могут являться анатомические особенности дыхательных путей. Протяженность верхних дыхательных путей у мужчин больше, чем у женщин, что повышает риск их спадения при снижении мышечного тонуса [13], хотя значимых отличий в их склонности к коллабированию в зависимости от пола не отмечено [14]. Причиной большей «уязвимости» мужской ротоглотки могут быть особенности строения нижней челюсти или отложения жировой клетчатки в парафарингеальных зонах. Наконец, свою роль могут играть гормонально обусловленные отличия в структуре самих тканей этой зоны. Исследование динамических характеристик потока дыхания во сне сопряжено с большими техническими трудностями, потому что установка даже небольших датчиков в полости ротоглотки затрудняет сон. Одним из способов альтернативной оценки движения стенок верхних дыхательных путей является динамическая магнитно-резонансная томография больного, находящегося в состоянии глубокой седации. Однако неясно, насколько такие данные могут быть экстраполированы на состояние «чистого» сна. К сожалению, возможность нормального засыпания в МР-томографе представляется маловероятной. Другое, также достаточно трудоемкое, но перспективное направление – изучение особенностей вентиляторной чувствительности у женщин. Неизвестно, обусловлены эти особенности только гормонами или существуют другие значимые детерминанты, связанные с женским полом, но роль гормонов в осуществлении дыхания несомненна. Так, прогестерон стимулирует дыхательную деятельность в целом и, в частности, дыхательный ответ на гипоксию в бодрствовании [15]. После произвольно вызванного эпизода гипервентиляции дыхание нормализуется не сразу, постепенно. У женщин в пременопаузе с сохранным менструальным циклом во время лютеиновой фазы нормализация дыхания происходит медленнее, чем в фолликулярной фазе [16]. Это наблюдение может помочь объяснить, почему дыхание у женщин отличается большей стабильностью, несмотря на то, что явных отличий в реакции на гипоксию и гиперкапнию у мужчин и женщин не обнаружено. Имеются данные еще об одном достаточно интересном отличии. А.Jordan и соавт. описали особенности кардиореспираторной реакции при пробуждении из фазы медленноволнового сна: у мужчин при возникновении активации коры во время сна отмечалась более интенсивная дыхательная реакция, которая за счет компенсаторных механизмов приводила к большему подавлению дыхания при повторном засыпании. Также у мужчин, по сравнению с женщинами в пременопаузе, была отмечена и большая лабильность частоты сердечных сокращений [17]. Таким образом, реакция дыхательной системы на стресс, в том числе с элементами апноэ и гипоксии, у женщин до наступления менопаузы является более ровной, как если бы дыхательный центр осуществлял дополнительную страховку от повторения эпизода. С физиологической точки зрения такая форма реакции может быть обусловлена потребностью в сохранении стабильного дыхания во время беременности, когда из-за изменения гормонального фона и конфигурации тела матери дыхание становится несколько более затруднительным. По мере угасания репродуктивной функции женщины протективные механизмы, оберегавшие мать и плод во время беременности, также постепенно сходят на нет. Насколько функция дыхания женщин в перименопаузе и постменопаузе становится подобной функции дыхания мужчин, предстоит выяснить в дальнейшем. Менопауза – фактор риска Недооценка роли СОАС в нарушениях здоровья и качества жизни у женщин связана в числе прочего с тем, что с плохим сном ассоциированы вазомоторные симптомы климакса – приливы жара и ночная потливость [18], которые в сознании пациентов и врачей приобретают характер главных виновников расстройств сна. В результате иные причины, в том числе первичные нарушения сна, остаются за пределами диагностического поиска. При первоначальном подсчете распространенности СОАС у женщин в исследовании WSCS период жизни, в котором находилась женщина, и наличие у нее менструаций не учитывались, но было отмечено, что в возрасте от 30 до 39 лет распространенность СОАС составляет 6,5%, а от 50 до 60 – уже 16% [12]. Поскольку у мужчин отмечается аналогичный рост, на этом этапе вопрос о роли менопаузы в риске СОАС остался открытым. Последующие наблюдения более тщательно исследовали эту зависимость. По сравнению с женщинами в пременопаузе, риск развития СОАС в перименопаузе составил 1,66, а в постменопаузе – 2,82. Повышение отношения рисков сохранилось после учета таких конфаундеров, как рост, телосложение, курение. Наконец, оказалось, что риск повышается в прямой зависимости от длительности постменопаузы. Дальнейшее изучение темы было проведено E.Bixler и соавт. на выборке из 1 тыс. женщин. Распространенность СОАС среди них составила 0,6% в пременопаузе и 1,9% в постменопаузе. Если диагноз СОАС выставлялся только на основании наличия значимого количества нарушения дыхания во сне, по сути – у женщин без явной клинической симптоматики, распространенность возрастала до 3,9%. Тогда же была сформулирована идея о том, что женщины в постменопаузе догоняют своих мужей по распространенности СОАС [19]. Эти данные были подтверждены исследованиями, проведенными на других популяциях женщин в иных географических и этнических регионах. Интересно, что аналогичные тенденции характеризуют распространенность ССЗ у мужчин и женщин, находящихся в пременопаузе или постменопаузе. По данным А.Block, у женщин в постменопаузе эпизоды нарушений дыхания встречаются чаще, чем у женщин в пременопаузе, и чаще приводят к десатурациям за пределом 90%. Эти характеристики оказались очень похожими на типичные для нарушений дыхания у мужчин аналогичного возраста, в то время как у женщин в пременопаузе и мужчин соответствующего возраста они отличались весьма существенно [20]. Таким образом, наступление менопаузы связано с потерей женщинами уникальных, присущих только им протективных факторов. Отметим, что при исследовании этой темы необходимо использовать возраст как суррогатный маркер менопаузального статуса. Проведенные с таким допущением исследования надо рассматривать как нерелеватные. Роль половых гормонов Нет сомнений, что в основе развития СОАС в постменопаузе лежит реакция нервной системы на снижение уровня женских половых гормонов, так же как и постепенная утрата эластичности и тонуса слизистых оболочек, соединительной и мышечной ткани дыхательных путей. Эстрогены могут оказывать прямое влияние на сон через гомеостатические пути [21] хотя специфические механизмы, опосредующие эти эффекты, у людей не описаны. Предполагается, что эстрадиол воздействует на цикл «сон/бодрствование», редуцируя независимый от циклооксигеназы синтез простагландинов в вентролатеральном преоптическом ядре гипоталамуса [22]. Гипнотические эффекты прогестерона хорошо известны и особенно демонстративны во время беременности. Они реализуются через систему g-аминомасляной кислоты. И эстрадиол, и прогестерон усиливают чувствительность хеморецепторов нейронов, участвующих в обеспечении дыхательных усилий. Следует упомянуть, что снижение этой чувствительности представляет одно из звеньев патогенеза СОАС [1]. Дополнительным фактором, как и в случае ССЗ [23], может оказаться относительный андрогенный избыток, который формируется на фоне выраженного снижения синтеза эстрогенов при сохранении андрогенпродуцирующей функции яичников в ранней постменопаузе. Роль андрогенов в женском здоровье активно обсуждается. Известно, что мужские половые гормоны оказывают значительное влияние на плотность кости, массу и силу мышц, распределение жировой ткани, продукцию сальных желез, настроение, энергию, сексуальное желание, познавательную функцию и ощущение общего благополучия у женщин [24]. Существует еще один механизм, способствующий развитию СОАС и зависимый от относительного избытка андрогенов у женщин: формирование менопаузального метаболического синдрома, связанного с множественными расстройствами, провоцирующими целый ряд осложнений, в том числе усугубление обструктивных нарушений дыхания. Распространенность метаболического синдрома у женщин в постменопаузе оценивается в 13,7–41,5% [25, 26]. Согласно IDF наличие метаболического синдрома повышает риск сахарного диабета типа 2 – в 5, а смерти – в 3 раза [27]. Независимым фактором риска в рамках симптомов метаболического синдрома является ожирение. Так, повышение массы тела на 11–20 кг увеличивает риск ишемического инсульта в 1,69–2,52 раза. Риск СОАС имеет прямую корреляцию с индексом массы тела [28], что, во-первых, отражает зависимость возникновения СОАС от ожирения и, во-вторых, вносит дополнительный вклад в риск ССЗ и их фатальных осложнений. Особенности клинической характеристики СОАС у женщин Гендерные различия касаются не только распространенности и факторов риска, но также различий в течении и симптоматике СОАС у мужчин и женщин [29]. В основном это касается тяжести заболевания, параметров самих эпизодов апноэ, распределении эпизодов апноэ по циклам и фазам сна и, собственно, клинике синдрома. По сравнению с мужчинами у женщин, страдающих СОАС, отмечается большая доля гипопноэ (менее тяжелая по сравнению с апноэ форма нарушения дыхания), меньших по продолжительности и сопряженных с менее глубокими десатурациями оксигемоглобина. Также у женщин эпизоды нарушений дыхания в большей степени тяготеют к фазе быстрого сна [30]. Изменяется ли это распределение по мере наступления менопаузы – неизвестно. Более изучен вопрос о клинических проявлениях СОАС у мужчин и женщин. Пациенты обоего пола одинаково часто жалуются на сонливость, храп и ночное удушье. Однако женщины чаще описывают свое состояние либо как депрессию, либо как инсомнию, т.е. жалуются на отсутствие или существенную нехватку сна [31]. Это может привести к неправильному и опасному назначению лекарственной терапии гипнотиками, которые способны резко обострить течение СОАС. В одном исследовании у 67% женщин, которые жаловались на хроническую бессонницу без явной дневной сонливости, был выявлен СОАС [32]. Вопрос о том, влияет ли менопаузальный статус на характеристику жалоб, с которыми обращаются женщины, остается неизученным. Возможности заместительной гормональной терапии Если у женщин в менопаузе повышается риск развития СОАС, значит, теоретически заместительная гормональная терапия (ЗГТ) может этот риск снизить. По этой теме существует целый ряд исследований, преимущественно эпидемиологических. Необходимо понимать, что рандомизации в них не проводилось. Так, в одном исследовании сравнили распространенность СОАС между группой женщин в пременопаузе и постменопаузе в зависимости от применения гормональной терапии. Показатели распространенности были сравнимы у женщин в пременопаузе (0,6%) и женщин в постменопаузе, получающих ЗГТ (0,5%). Но среди женщин в постменопаузе, не получающих ЗТГ, распространенность СОАС составила 2,7%. После учета ожирения значимое различие сохранилось. При условии использования более строгих критериев оказалось, что женщины в постменопазуе, получающие ЗГТ, не отличаются от женщин в пременопаузе. Женщины в постменопаузе, не получающие ЗТГ, имели 4-кратное увеличение риска СОАС [19]. В одном исследовании проведен анализ данных по приему ЗГТ, которую использовали около 20% женщин, включенных в WSCS. Разница в распространенности СОАС между принимающими и не принимающими ЗГТ пациентами была выявлена, но оказалась статистически незначимой. Также не было получено данных за утяжеление течения СОАС после отмены ЗГТ. Более интересные результаты были получены при анализе данных Sleep Heart Health Study, крупнейшего сомнологического эпидемиологического исследования, призванного оценить влияние апноэ во сне на функцию сердечно-сосудистой системы. В анализ были включены только женщины старше 50 лет, 32% из них принимали ЗГТ. У женщин, использовавших ЗГТ, распространенность СОАС оказалась почти в 2 раза меньше, чем у их ровесниц, не принимавших гормональную терапию, отношение рисков после коррекции по возрасту и индексу массы тела составило 0,55. Протективный эффект был наиболее выражен у женщин 50–60 лет и постепенно снижался по мере увеличения возраста [33]. Влияние ЗГТ на течение синдрома апноэ у женщин в постменопаузе изучено в нескольких небольших исследованиях. Так, недельный прием ЗГТ женщинами, страдающими от легкой степени СОАС и ранее перенесшими двустороннюю овариэктомию и гистерэктомию, привел к значимому снижению числа эпизодов обструкции дыхательных путей [34]. Другими авторами были получены похожие данные [35, 36]. В более крупном рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании у 51 женщины было отмечено улучшение течения СОАС, обусловленное снижением количества эпизодов апноэ на фоне комбинированной гормональной терапии [37]. С другой стороны, в еще одном рандомизированном контролируемом перекрестном исследовании терапия эстрогеном произвела весьма незначительный эффект на течение СОАС в группе из 62 женщин [38]. Наконец, в нескольких исследованиях были получены положительные эффекты ЗГТ по уменьшению симптомов апноэ у женщин, не имеющих формального диагноза СОАС [38, 39]. Неизвестно, с чем связана такая неоднозначность полученных данных. Причиной тому могут быть различия в действующих веществах и лекарственных формах, тяжести СОАС, возрасте женщин и отличия в других, в том числе неучтенных параметрах. Также возможно, что размеры выборок недостаточны для выявления статистически достоверного изменения течения СОАС. Исследования в этом направлении должны быть продолжены. На настоящий момент можно утверждать, что СОАС не может являться показанием для назначения ЗГТ, поскольку гормональная терапия оказывает умеренный положительный эффект только при легкой форме течения синдрома, но наличие СОАС должно учитываться при планировании ЗГТ и индивидуального выбора лекарственного средства. Вероятно, комбинированные гормональные препараты являются более предпочтительными, так как прогестины оказывают собственное положительное действие на характеристики сна [40]. Отмечена также существенная разница в эффектах самих прогестинов: синтетические аналоги прогестерона обладают более благоприятным спектром действия по сравнению с такими производными, как медроксипрогестерона ацетат [41]. В свете того стимулирующего воздействия, которое эстроген оказывает на дыхательный центр, блокада эстрогена теоретически может приводить к ухудшению течения имеющегося апноэ во сне. Следовательно, при назначении антиэстрогенов может возникнуть необходимость в проведении скрининга СОАС, чтобы изменившийся гормональный статус не повлек за собой прогрессирования дыхательных расстройств. Учитывая, что у больных СОАС повышен риск смерти от онкологических заболеваний, следует более всесторонне оценивать риски и выгоды назначения того или иного лечения. К сожалению, данный вопрос в мировой литературе остается полностью неизученным. Помимо влияния гормональной терапии непосредственно на функцию дыхательного центра и течение СОАС, следует рассматривать ее эффекты в отношении значимых факторов риска СОАС, таких как ожирение и метаболический синдром. Выбор препарата ЗГТ для женщин с ожирением должен проводиться с учетом особенностей метаболической реакции на стероиды. Одним из наиболее приемлемых гормональных сочетаний, редуцирующих массу тела и величину окружности талии у женщин с метаболическим синдромом, признается комбинация микронизированного 17b-эстрадиола и дроспиренона. Негормональные методы лечения СОАС, несмотря на тяжесть своих проявлений, является вполне курабельным заболеванием. По современным представлениям, оптимальным методом является так называемая терапия постоянным положительным давлением в дыхательных путях. В литературе используется английская аббревиатура CPAP (continuous positive airway pressure) или ее русская транскрипция СиПАП. Техннически СиПАП-терапия – это использование специального аппарата, который через носовую маску нагнетает воздух в дыхательные пути, не давая им закрываться во время сна. Некоторых пациентов поначалу настораживает необходимость в маске, однако после уменьшения симптомов СОАС и улучшения качества сна, при условии правильной тактики со стороны врача, большинство понимают эффективность этого метода лечения и охотно к нему прибегают. Помимо СиПАП существуют также хирургические методы лечения, специальные внутриротовые устройства и другие технические способы облегчить ночное дыхание, но, к сожалению, все они имеют ограниченный эффект и могут применяться только при легких формах заболевания. Наконец, основным и важнейшим методом лечения СОАС является снижение массы тела. Однако необходимо помнить, что при негативном метаболическом фоне, обусловленном наличием нарушений дыхания во сне, эта задача будет многократно труднее, если пациент не компенсирован при помощи СиПАП-терапии. Заключение Нарушения сна являются одним из проявлений патологического менопаузального перехода. В этот период женщины страдают и от синдрома апноэ во сне, и от синдрома беспокойных ног, и от инсомнии. Негативное влияние этих состояний на качество жизни усугубляет трудности психологического и соматического рода, с которым сталкивается женщина. Патофизиологическая подоплека происходящего изучена пока недостаточно, однако клиническая сомнология располагает современными и эффективными методами лечения. Совместная работа гинекологов и сомнологов несомненно внесет неоценимый вклад в улучшение здоровья и качества жизни женщин.