Tsirkadnaya i sezonnaya effektivnost' lizinoprila pri lechenii arterial'noy gipertonii

Full Text

В настоящее время продолжается поиск оптимального лечения больных артериальной гипертонией (АГ) с целью снижения риска развития осложнений и улучшения прогноза сердечно-сосудистых заболеваний. С помощью многоцентровых исследований было показано, что повышенное артериальное давление (АД) может снижаться при применении диуретических препаратов, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), блокаторов рецепторов ангиотензина II, а также блокаторов кальциевых каналов (БКК) и b-адреноблокаторов. Перечисленные препараты обладают органопротективными свойствами, в связи с чем все они могут применяться в качестве как стартовой, так и комбинированной терапии [1]. Вместе с тем доказано, что больные реагируют на эти антигипертензивные средства по-разному [2]. Последнее объясняется большой гетерогенностью АГ, наличием разных клинико-патогенетических вариантов и механизмов ее развития, что, в свою очередь, обосновывает целесообразность лечения больных несколькими препаратами разного механизма действия. Концепция комбинированной низкодозовой антигипертензивной терапии (АГТ), приоритеты которой приписываются современной доказательной медицине, была разработана и успешно применялась на практике отечественной клинической школой еще в середине 60-х годов прошлого века. Так, в 1961 г. выдающийся отечественный клиницист П.Е.Лукомский отмечал, что для лечения АГ целесообразна комбинация гипотензивных средств с разным механизмом действия, что позволяет применять каждое из них в меньших дозах. Кроме того, удобна комбинация с салуретиками, способствующая более энергичному выведению натрия из организма [3]. За прошедшие годы благодаря доказательной медицине были внедрены в практику новые антигипертензивные средства с большей длительностью действия и кардиоваскулярной селективностью, а также определены их рациональные комбинации [2, 4]. Наиболее эффективные сочетания препаратов начали производиться и применяться на практике в виде фиксированных в одной таблетке лекарственных форм. Последнее повысило приверженность и эффективность лечения. Сегодня наметилась отчетливая тенденция к применению комбинированных препаратов для лечения больных на начальных этапах АГ [5]. Вместе с тем реальная клиническая практика свидетельствует о том, что применение комбинированной терапии не гарантирует достижение желаемого уровня контроля АД. Так, по данным отечественных регистров АГ, применение 2 и более препаратов приводит к достижению целевого снижения АД лишь у 1/4 больных [6]. Последнее указывает на недостаточный учет факторов, определяющих повышение АД. Выявление этих факторов требует применения более совершенных методов диагностики и контроля лечения АГ. Перспективным направлением в этой области является подбор лечения больных с учетом метеои хронобиологической цикличности АГ. Наличие циркадного ритма изменения АД, а также связь между АГ и погодой являются общепризнанными фактами, но в связи с отсутствием доступных методов их количественной оценки эти факты не учитываются при подборе лечения больных. Важность учета циркадных колебаний АД продемонстрирована в большом, длительном (более 5 лет) проспективном исследовании MAPEC, в котором с помощью суточного мониторирования АД (СМАД) было показано преимущество вечернего перед утренним приемом всех классов антигипертензивных препаратов (АГП) как в виде моно-, так и в виде комбинированой (2–3 препаратами) терапии, проявившееся более эффективным снижением ночного и дневного АД, а также значительным улучшением прогноза больных в виде более чем двукратного снижения частоты развития инфаркта миокарда, инсульта, сердечной недостаточности и кардиоваскулярной смерти [7]. При всей спорности идеи огульного ночного назначения АГП, включая петлевые диуретики, результаты исследования MAPEC заслуживают самого пристального внимания. К большому сожалению, влияние погодных условий на эффективность АГТ до настоящего времени остается неизученным. Ранее проведенные исследования убедительно продемонстрировали увеличение риска развития инфаркта миокарда, инсульта и кардиоваскулярной смерти при резких перепадах атмосферного давления, а также в периоды морозной и жаркой погоды [8]. Вопрос о том, насколько эти метеорологические изменения влияют на действие АГП, остается открытым. Как уже отмечалось, недостаточная изученность хронои метеопатических механизмов АГ связана с отсутствием клинических методов их количественной оценки. В связи этим нами было предложено оценивать хронои метеопатические реакции АД с помощью СМАД с выделением циркадных, функционально разграниченных периодов суток – утро, полдень, вечер и ночь, – а также ситуационных периодов с резкими колебаниями атмосферного давления и температуры воздуха [9, 10]. Метеолабильные периоды выделялись на основании регионального метеопрогноза при колебаниях атмосферного давления выше 10–15 мм рт. ст. со скоростью 0,5 мм рт. ст. в час и выше, а также температуры и влажности воздуха, соответственно, 5–10°C и выше и 20–40% за 12 ч. Наиболее опасными для гипертоников являются поздние осенние и ранние весенние месяцы года, когда возникновение метеолабильных периодов отмечается каждые 2–3 дня [10, 11]. Дополнительный учет хронои метеорологических факторов АГ позволил повысить эффективность лечения больных с помощью разных по дозированию и кратности приема вариантов применения фиксированных комбинаций лизиноприла с амлодипином (Экватор®) и лизиноприла с гидрохлоротиазидом (Ко-Диротон®) [9, 12]. Опыт применения комбинированной антигипертензивной терапии свидетельствует о ее несомненных преимуществах в метеонестабильные периоды года. Вместе с тем при стабилизации погодных условий, повышении температуры воздуха, особенно в жаркую погоду, увеличивается риск артериальной гипотонии, снижения качества жизни больных и возникновений побочных реакций ишемического генеза. В этих ситуациях необходимо уменьшение дозирования лекарственной комбинации, перевод на ночной прием препаратов или применение монотерапии. Последнее подразумевает выбор препарата по механизму действия, а также учет его хронобиологических метеопротективных свойств. Наиболее перспективными для монотерапии АГ являются ИАПФ, в частности лизиноприл, единственный пролонгированный ИАПФ, не требующий печеночной активации и не захватывающийся жировой тканью по причине своей гидрофильности. Принципиально важным для выбора лизиноприла в качестве базисного антигипертензивного средства является наличие комплексного вазодилатирующего, диуретического и симпатолитического действия, развивающегося благодаря снижению образования ангиотензина II. По спектру действия лизиноприл может конкурировать с комбинированной АГТ. Наши ранее проведенные с помощью СМАД исследования показали, что по сравнению с эналаприлом лизиноприл (Диротон®) обладает более выраженным по величине и продолжительности, в том числе в утренние часы, антигипертензивным действием, которое подвержено меньшему отрицательному влиянию со стороны нестероидных противовоспалительных средств [13, 14]. В настоящей публикации приводятся новые данные о циркадных и метеозависимых эффектах лизиноприла, выявленных с помощью ретроспективного анализа циркадных показателей СМАД у более чем 90 больных (56 мужчин и 37 женщин в возрасте 42–67 лет) с АГ 1–2-й степени с умеренной и высокой градацией степени риска, включенных в ранее проведенные исследования EDNYT-ABPM (1999 г.) и DESIRE (2001 г.). В зависимости от применявшегося препарата – лизиноприл (Диротон®) или эналаприл (Эднит®), – а также метеостабильности периода лечения (метеонестабильные периоды: февраль–апрель и октябрь–ноябрь; метеостабильные периоды: май–сентябрь, декабрь–январь) с помощью стратификационной рандомизации были выделены 4 сопоставимых по полу, возрасту и тяжести АГ группы больных, которым было проведено 8–10-недельное лечение лизиноприлом (10 мг) или эналаприлом (10 мг). На рисунке представлена циркадная динамика снижения АД после курсового применения лизиноприла и эналаприла в стабильных погодных условиях летних и зимних месяцев, а также при частых выраженных колебаниях атмосферного давления, температуры и влажности воздуха в поздние осенние и ранние весенние месяцы года. Отмечаются отчетливые различия по величине и характеру снижения АД в зависимости от применявшегося препарата и погодных условий, при которых проводилось лечение. Снижение АД было наиболее выраженным при применении лизиноприла в стабильных метеоусловиях, тогда как при изменении погоды с перепадами атмосферного давления и резкими колебаниями температуры и влажности воздуха антигипертензивный эффект препарата снижался, особенно в утреннем и дневном периодах. При применении эналаприла снижение АД было менее выраженным, а в условиях нестабильной погоды препарат не предотвращал развитие утренней гипертензии. Усредненные суточные и дневные показатели СМАД не отражали выявленные различия в циркадной динамике снижения АД (см. рисунок). Полученные данные свидетельствуют о необходимости двукратного применения эналаприла, особенно при нестабильных погодных условиях, и возможности применения монотерапии лизиноприла в метеостабильных сезонах года, особенно в летнем периоде. В метеонестабильных сезонах антигипертензивное действие лизиноприла может быть недостаточным и потребует назначения раздельной или фиксированной комбинации лизиноприла с БКК амлодипином (Экватор®) или лизиноприла с тиазидовым диуретиком (Ко-Диротон®). Для достижения целевого снижения АД, увеличения утреннего эффекта и улучшения переносимости лечения возможно назначение разных вариантов применения фиксированных комбинаций, в том числе с их двукратным назначением или применением 2 перечисленных ранее фиксированных комбинаций в половинных дозировках [12]. Для выбора оптимальной схемы лечения принципиальное значение приобретают суточный циркадный ритм АГ и его изменение в процессе подбора терапии [9]. Наш опыт лечения больных под контролем СМАД свидетельствует как о преимуществах, так и об определенных недостатках комбинированного применения АГП. У определенной группы больных на ранних стадиях АГ при стабильных метеоусловиях и преимущественно дневной АГ целевое снижение АД может поддерживаться с помощью монотерапии лизиноприлом, в частности препаратом Диротон®. Монотерапия лизиноприлом также показана в случае наличия у больного АГ риска развития артериальной гипотензии, что может быть связано с длительным низким атмосферным давлением, жаркой погодой, приемом алкоголя и другими причинами [10, 14]. В этих ситуациях применение БКК и диуретиков может быть приостановлено. Лекарственные комбинации, несомненно, более удобны и успешны для популяционного применения, так как во многом решают проблему гетерогенности и различия механизмов АГ, вместе с тем без учета циркадных и сезонных особенностей повышения АД применяющиеся усредненные на «все случаи жизни» дозировки препаратов могут быть в ряде ситуаций недостаточными или избыточными. При выявлении с помощью комбинированного СМАД патогенетического механизма, а также циркадного суточного и сезонного ритма повышения АД становится возможным то, за что все более активно ратуют современные клинические рекомендации: индивидуальный подбор АГТ с помощью минимального и эффективного фармакологического воздействия, обеспечивающего безопасность, переносимость, приверженность лечению, а также сохранение и повышение качества жизни больных.

About the authors

M. P Savenkov

S. N Ivanov

M. V Borshchevskaya

L. A Solomonova

V. V Timokhina

References

Supplementary files