Izolirovannyy amiloidoz serdtsa‌

Abstract

Амилоидоз – это группа заболеваний, общим признаком которых является отложение в органах и тканях особого белка b-фибриллярной структуры. Термин «амилоид» ввел в 1854 г. R.Virchov, считавший, что амилоид близок по своему составу к углеводам животного происхождения (от латинского слова amylum – крахмал). В 1865 г. было доказано, что «амилоид, скорее всего, является особым образом измененной белковой материей». Через 100 лет после наблюдения R.Virchov с помощью электронного микроскопа показана его фибриллярная структура.Биохимическая идентификация белков, входящих в состав амилоидных фибрилл, позволила выделить типы амилоида, определить связь отдельных типов с клиническими формами амилоидоза, установить белки предшественники для каждого типа и клетки, предположительно участвующие в синтезе белков, что позволило внести уточнения в клиническую классификацию амилоидоза и обосновать подходы к лечению.

Full Text

А милоидоз – это группа заболеваний, общим признаком которых является отложение в органах и тканях особого белка b-фибриллярной структуры. Термин «амилоид» ввел в 1854 г. R.Virchov, считавший, что амилоид близок по своему составу к углеводам животного происхождения (от латинского слова amylum – крахмал). В 1865 г. было доказано, что «амилоид, скорее всего, является особым образом измененной белковой материей». Через 100 лет после наблюдения R.Virchov с помощью электронного микроскопа показана его фибриллярная структура. Биохимическая идентификация белков, входящих в состав амилоидных фибрилл, позволила выделить типы амилоида, определить связь отдельных типов с клиническими формами амилоидоза, установить белкипредшественники для каждого типа и клетки, предположительно участвующие в синтезе белков, что позволило внести уточнения в клиническую классификацию амилоидоза и обосновать подходы к лечению. Современные классификации амилоидоза построены по принципу специфичности основного фибриллярного белка амилоида. Согласно классификации Всемирной организации здравоохранения (1993 г.) вначале необходимо указать тип амилоида, затем – известный белок-предшественник и, наконец, клиническую форму амилоидоза с перечислением преимущественных органов-мишеней. Во всех названиях типов амилоида первой буквой является прописная буква А (означающая слово «амилоид»), за ней следует сокращенное обозначение конкретного фибриллярного белка амилоида – А (амилоидный А-белок), L (легкие цепи иммуноглобулинов), TTR (транстиретин) и b2М (b2-микроглобулин). Среди системных форм амилоидоза выделяют: АА-, AL-, ATTRи b2М (диализный)-амилоидоз. Имеются и локальные формы амилоидоза, частота которых увеличивается с возрастом. АА-амилоидоз – это вторичный реактивный амилоидоз и амилоидоз в рамках периодической болезни. Среди основных причин вторичного АА-амилоидоза фигурируют ревматоидный артрит, анкилозирующий спондилит, псориатический артрит и опухоли, в том числе гематологические (лимфомы, лимфогранулематоз). Основные органы-мишени АА-амилоидоза – это почки, реже – печень, селезенка и кишечник. АА-амилоид образуется из сывороточного предшественника – специфического острофазового белка, близкого по своим функциональным свойствам к С-реактивному белку, который продуцируется в ответ на воспаление. АL-амилоидоз включает первичный (идиопатический) амилоидоз, амилоидоз при миеломной болезни и В-клеточных опухолях (болезнь Вальденстрема и др.). Основные органы-мишени при АL-амилоидозе – сердце, желудочно-кишечный тракт и почки. Большинство исследователей рассматривают АL-амилоидоз (первичный и связанный с миеломой) в рамках единой В-лимфоцитарной дискразии. Аномальный клон плазматических или В-клеток в костном мозге продуцирует иммуноглобулины, обладающие амилоидогенностью. Предшественники АL-амилоида – легкие цепи моноклонального иммуноглобулина (чаще l-, реже k-типов). Часто наблюдаемые замены отдельных аминокислот в вариабельных участках легких цепей обусловливают дестабилизацию этих молекул, повышая вероятность образования фибрилл амилоида. АТТR-амилоидоз – это семейная амилоидная полинейропатия, возможно, кардиопатия и нефропатия с аутосомно-доминантным типом наследования и системный старческий амилоидоз. Сывороточный белок, предшественник АТТR-амилоидоза – это компонент молекулы преальбумина (транстиретин) транспортного белка для тироксина и ретинола, который синтезируется в печени. Наследственный семейный амилоидоз является результатом мутации в гене, ответственным за синтез молекулы транстиретина. Мутантные белки нестабильны и при определенных условиях могут преципитировать в фибриллярные структуры. Обычно семейный АТТR-амилоидоз (несмотря на его наследственную природу) проявляется только к середине жизни. Клинические проявления АТТR-амилоидоза различаются при отдельных его вариантах. Чаще отмечаются периферическая сенсорно-моторная нейропатия и нарушение автономных (вегетативных) функций. Кроме этого, в разной степени могут поражаться сердце, желудочно-кишечный тракт и почки. Старческий амилоидоз – это болезнь пожилых (старше 70 лет) людей, что подтверждает существование «возрастных» триггеров амилоидогенеза. Основные органы-мишени старческого амилоидоза – это сердце и сосуды. Аb2М (диализный)-амилоидоз – относительно новая форма системного амилоидоза. Белком-предшественником при нем является b2-микроглобулин (b2-М), который не фильтруется через большинство диализных мембран современного типа и задерживается в организме. Уровень b2-микроглобулина в сыворотке больных на длительном гемодиализе повышается в 20–70 раз, что служит основой для развития амилоидоза. Основные органы-мишени – кости, периартикулярные ткани. Часто наблюдается синдром карпального канала, из-за сдавления срединного нерва отложениями амилоидных масс в области карпальной связки. Амилоидная кардиопатия развивается при первичной (идиопатической) системной семейной кардиопатической и старческой формах амилоидоза. При первичном амилоидозе амилоид чаще всего откладывается вокруг коллагена в строме органа, что ведет к утолщению и уплотнению миокарда («резиновый» миокард). Эти свойства миокарда приводят к резкому снижению его податливости, в результате в обоих желудочках повышается конечное диастолическое давление, снижается сердечный выброс, полости желудочков не дилатированы, зато резко расширены предсердия. Амилоидоз сердца представляет собой типичный вариант рестриктивной кардиомиопатии. Старческий амилоидоз может быть представлен: диффузными интерстициальными фибриллярными отложениями в миокарде, мультифокальным массивным амилоидозом миокарда, амилоидозом коронарных артерий (мультинодулярный стенозирующий коронарный амилоидоз) и амилоидозом аорты. Поражение сердца при старческом амилоидозе клинически часто не проявляется. У некоторых же больных может сопровождаться аритмиями, синкопальными состояниями, хронической сердечной недостаточностью. Синкопальные состояния, развивающиеся вследствие неспособности сердца адекватно увеличивать сердечный выброс при физической нагрузке из-за рестрикции левого желудочка (ЛЖ); возникающих тахиаритмий или резкой брадикардии при амилоидозе Рис. 1. ЭхоКГ больной С. а б предсердий и синусового узла, или снижения кровотока по пораженным амилоидозом мелким коронарным артериям. Синкопальные состояния у этой категории больных являются прогностически неблагоприятным признаком, так как большинство таких пациентов погибают внезапно в течение 1 года после их появления. Хроническая сердечная недостаточность развивается (при нерасширенных желудочках сердца) из-за невозможности адекватного расслабления желудочков в диастолу, а в дальнейшем – и сократимости ЛЖ. Застойная сердечная недостаточность при амилоидозе сердца практически рефрактерна к медикаментозному лечению, и терапия сводится по сути к назначению мочегонных средств. Заболевание чаще всего принимается за гипертрофическую кардиомиопатию или ишемическую болезнь сердца (ИБС). Лечение амилоидоза (первичного и вторичного) должно быть направлено на уменьшение синтеза и доставки предшественников, из которых строится белок амилоида. Все случаи улучшения при амилоидозе сопровождались снижением уровня сывороточных предшественников амилоидоза. Поскольку АL-амилоидоз рассматривают в рамках моноклональной пролиферации плазматических и В-клеток, то в лечении АL-амилоидоза (как и миеломной болезни) применяют различные схемы полихимиотерапии с целью уменьшить продукцию предшественников. Для лечения семейного АТТR-амилоидоза применяется пересадка печени. Таким образом, улучшение диагностики и разработка подходов лечения различных форм амилоидоза делает возможным в ряде случаев добиться значительного клинического улучшения. В качестве примера амилоидного поражения сердца приводим собственное клиническое наблюдение. Больная С., 74 года. Поступила в стационар с диагнозом ИБС, постинфарктный кардиосклероз, хроническая сердечная недостаточность 3-й степени, IV функциональный класс. Гипертоническая болезнь 3-й степени. Предъявляла жалобы на одышку при малейшей нагрузке, в положении лежа, отеки ног, увеличение живота, резкую слабость. В анамнезе с 41-летнего возраста отмечается повышение артериального давления (АД) 160–180/90 – 240/120 мм рт. ст. С 72-летнего возраста изредка стала отмечать возникновение при нагрузке сжимающих болей в области сердца, чувство нехватки воздуха, «кола в горле». Три месяца назад находилась в стационаре с диагнозом «крупноочаговый инфаркт миокарда перегородки и передней стенки ЛЖ». Проводилась терапия ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента, сердечными гликозидами и мочегонными. После выписки из стационара отмечала нарастание одышки, появились приступы удушья в положении лежа, отеки конечностей, резкая слабость. При осмотре: положение в кровати вынужденное с приподнятым изголовьем, цианоз губ, яремные вены | www.consilium-medicum.com | CONSILIUM MEDICUM | 2012 | ТОМ 14 | № 10 Рис. 2. ЭхоКГ здорового человека: а) двухмерная ЭхоКГ;‌‌ б) допплерограмма трансмитрального потока крови: 2 пика скорости диастолического наполнения: пик Е (быстрое наполнение ЛЖ) и пик А (систола левого предсердия). а б набухшие, отеки стоп и голеней. Число дыханий – 24 в минуту. Грудная клетка цилиндрической формы. Перкуторно над легкими коробочный звук. Дыхание ослабленное, жесткое. В правой плевральной полости – жидкость до уровня IХ ребра. Тоны сердца приглушены, ритмичные. Акцент II тона и систолический шум над аортой. Частота сердечных сокращений 60 в минуту. АД 160/90 мм рт. ст. Нижний край печени пальпируется на 5 см ниже края реберной дуги, плотный умеренно болезненный. Вертикальный размер печени по среднеключичной линии – 19 см. Положительный симптом Плеше. В брюшной полости – свободная жидкость. Электрокардиограмма: ритм синусовый, резкое отклонение электрической оси сердца влево: угол альфа=-30. Продолжительность комплекса QRS – 0,10 с. В отведениях V1–V3 регистрируется комплекс QS, сегмент ST на изолинии, зубец Т двухфазный с максимально выраженной первой положительной фазой. В отведениях V5–V6 отсутствует начальный зубец Q. При эхокардиографии – ЭхоКГ (рис. 1): клапанный аппарат не изменен. Расширено левое предсердие (5,3 см). Резко утолщены стенки ЛЖ: межжелудочковая перегородка – 1,8 см; задняя стенка – 2,0 см. Относительное уменьшение полости ЛЖ: конечно-систолический размер – 2,2 см; конечно-диастолический размер – 4,2 см. Фракция выброса составила 79%. Зон диссинергии миокарда не выявлено. Наличие своеобразной пятнистости в утолщенной межжелудочковой перегородке и задней стенке ЛЖ за счет зон гиперэхогенности. В проекции 4 камер выявляется расширение обоих предсердий: полости предсердий превышают размеры желудочковых камер. (При ЭхоКГ, выполненной год назад: клапанной патологии не выявлено. Полости сердца не расширены. Толщина межжелудочковой перегородки – 1,2 см, задней стенки ЛЖ – 1,5 см. Дискинезии миокарда не выявлено.) Была начата терапия добутамином, внутривенным введением нитроглицерина, мочегонными, однако существенного улучшения достигнуто не было. Смерть больной наступила на фоне развившейся пневмонии от нарастающей сердечной недостаточности. На вскрытии: полости предсердий расширены. Венечные артерии сердца с плотноватыми стенками в интиме их – большое количество сливающихся между собой бляшек, которые местами суживают их просвет до 40%. Толщина стенки ЛЖ 2 см, правого – 1 см. Миокард очень плотный на ощупь, равномерно во всех отделах, на разрезах однородного вида, тусклый, бледно-серокрасный со слегка сальным блеском. Очаговых изменений в миокарде нет. Эндокард тонкий. Микроскопия: гипертрофия мышечных волокон, в строме и в стенках интрамуральных сосудов отложения амилоида. В других органах отложений амилоида не обнаружено. Таким образом, в данном наблюдении речь идет о локальном старческом амилоидозе сердца. Диагностическую концепцию необходимо было пересмотреть по крайней мере сразу после ЭхоКГ-исследования. У больной с выраженными проявлениями застойной сердечной недостаточности предполагалось, что причиной ее развития явился перенесенный крупноочаговый инфаркт миокарда. Гибель большого участка миокарда приводит к функциональной перегрузке уцелевшей мышцы. При недостаточных компенсаторных возможностях миокарда снижается фракция изгнания, развивается дилатация полости ЛЖ. У данной же больной размеры ЛЖ небольшие, фракция изгнания – 73%! Не обнаружено у нее и участков дискинезии, которые обычно выявляются при крупноочаговом повреждении миокарда. Наличие в анамнезе многолетней высокой артериальной гипертензии требует рассмотрения концепции «гипертонического сердца» как возможной причины сердечной недостаточности. В патогенезе «гипертонического сердца» большое внимание уделяется повышению жесткости гипертрофированного миокарда, что затрудняет наполнение кровью ЛЖ, увеличивает нагрузку на левое предсердие. Как следствие этого процесса развивается гипертензия в малом круге кровообращения, а затем вторично могут вовлекаться правые отделы сердца. Нарастание одышки в таких случаях, как правило, отмечается при повышении АД, полость ЛЖ имеет тенденцию к расширению, при развитии гиперволемии, анасарки – полости желудочков значительно расширены. Маленькие полости желудочков, значительное нарастание в течение года толщины стенок ЛЖ на фоне более мягкого течения артериальной гипертензии, появление зон гиперэхогенности в стенках желудочков, неуклонно прогрессирующая застойная сердечная недостаточность – более присущи поражению миокарда рестриктивного характера. Учитывая возраст больной, наиболее вероятной причиной подобных изменений можно предположить старческий амилоидоз с преимущественным (или изолированным) поражением сердца. Значительное утолщение межжелудочковой перегородки (IVS) и задней стенки (PW) ЛЖ, уменьшение полостей левого (LV) и правого (RV) желудочков, увеличение размеров левого предсердия (LA). На допплерограмме (б) определяются значительное увеличение отношения Е/А, уменьшение продолжительности времени изоволюмического расслабления (IVRT). Для сравнения на рис. 2 приведена ЭхоКГ здорового человека. *