Ekoantibiotiki i infektsionno-vospalitel'nye zabolevaniya muzhskogo urogenital'nogo trakta: modnoe techenie ili novoe patogeneticheskoe reshenie problemy upravleniya infektsiey v urologii?

Abstract

Безопасность антибиотиков и фармако-соматические последствия их неправильного и частого назначения для человека, особенно с хроническими заболеваниями кишечника, печени, иммунной системы, которые активно участвуют в метаболизме любого антибиотика, – еще один важный аспект проблемы рациональной антибактериальной терапии (АБТ). Поэтому в условиях сравнительно ограниченного количества современных антибиотиков проблема фармакотерапии любых инфекций состоит не только в рациональном назначении правильного препарата, но и обеспечении его безопасности, что крайне важно с точки зрения выраженной полиморбидности современного пациента.

Full Text

Введение Открытие Александром Флемингом в 1929 г. уникальных свойств плесневых грибов позволило человечеству одержать убедительную победу над миром невидимого и самого главного на то время врага – миром микроорганизмов. Началась эра пенициллина – эра антибиотиков, коренным образом изменившая всю структуру заболеваний человека и заложившая основы современной тенденции к увеличению продолжительности его жизни, так как именно эпидемии инфекционных заболеваний долгие века оставались ключевыми и самыми неуправляемыми факторами, влиявшими на все человечество. Однако уже в 1945 г. в своей речи при получении Нобелевской премии А.Флеминг предупредил всех: «Возможно, наступит время, когда пенициллин можно будет купить в магазине. И тогда появится опасность, что невежественный человек сможет принять недостаточную дозу и подвергнет собственные микроорганизмы экспозиции сублетальных концентраций препарата. Это может сделать микробы устойчивыми…» [1]. Слова великого ученого оказались пророческими: с 1943 по 2000 г. средняя доза пенициллина увеличилась в 134 раза, что привело в подавляющем большинстве стран мира к отказу от клинического применения препаратов природных и полусинтетических незащищенных пенициллинов [2]. К началу XXI в. человечество столкнулось с проблемой глобальной резистентности микроорганизмов к большинству антимикробных химиопрепаратов, включая созданные и внедренные в клиническую практику относительно недавно, например фторхинолоны [3, 4]. Сегодня основная проблема антибиотикорезистентности состоит в том, что, если до 70-х годов прошлого века было создано много новых антибиотиков, то начиная с 80-х годов XX в. и по настоящее время новых антибиотиков практически не создается или создается не более 2–5 в течение 5 лет [5]. Поэтому клиницисты сегодня вынуждены работать с ограниченным количеством пока еще эффективных антибиотиков, а современная политика рациональной антибиотикотерапии должна состоять в рациональном применении существующих антибактериальных препаратов, так как известно, что между потреблением антибиотика и устойчивостью к нему имеется четкая связь, поэтому назначенный без показаний антибиотик усиливает рост популяции резистентных штаммов как внутри вида, так и в межвидовом отношении [6, 7]. А это уже не микробиологический, а клинический аспект рациональной антимикробной химиотерапии, зависящий в том числе от современного врача и уровня его профессиональной компетентности. Врач выступает своего рода посредником между двумя активными участниками драмы под названием «инфекционное воспаление». И если мы сегодня обращаем внимание на одного из участников этого сценария – микроорганизмы, понимая их эволюционирующую роль в патогенезе любой инфекции и формировании резистентности к антибиотикам, то практически не обращаем никакого внимания на другого участника любого инфекционно-воспалительного процесса – макроорганизм, т.е. на современного пациента, который, к сожалению, тоже эволюционирует, но в отличие от микроорганизмов далеко не всегда в лучшую сторону с точки зрения состояния своего здоровья. Ответ на инфекционную агрессию со стороны макроорганизма – это такой же существенный фактор, определяющий исходы этой агрессии, как количество и степень патогенности микроорганизма, в него внедрившегося или персистирующего в нем. Современный человек живет в условиях пандемии гормонально-метаболических «болезней цивилизации» XXI в. (ожирение, сахарный диабет 2-го типа, дефицит половых гормонов, депрессии, стрессы, хроническая боль, иммунодефициты и т.д.), что предопределяет прогрессирующую недостаточность адаптационно-защитных механизмов как всего организма, так и предстательной железы к большинству современных инфекций, несмотря на наличие целого ряда эффективных антибиотиков [8–10]. Следует учитывать и тот факт, что антибиотики – чужеродные молекулы для макроорганизма, поэтому в определенной степени их можно рассматривать как клеточные яды, поскольку согласно термину «антибиотик» они действуют «против жизни». Безопасность антибиотиков и фармако-соматические последствия их неправильного и частого назначения для человека, особенно с хроническими заболеваниями кишечника, печени, иммунной системы, которые активно участвуют в метаболизме любого антибиотика, – еще один важный аспект проблемы рациональной антибактериальной терапии (АБТ). Поэтому в условиях сравнительно ограниченного количества современных антибиотиков проблема фармакотерапии любых инфекций состоит не только в рациональном назначении правильного препарата, но и обеспечении его безопасности, что крайне важно с точки зрения выраженной полиморбидности современного пациента. «Все есть яд и все есть лекарство. Вопрос в мере», – эти слова великого Парацельса должны быть путеводной звездой современного врача, приступающего к АБТ. Инфекционный простатит: современная эпидемиология, этиология, проблемы АБТ Воспалительные заболевания предстательной железы являются одними из наиболее распространенных заболеваний в урологической практике и характеризуются общеизвестной мультифакторностью патогенеза [11, 12]. J.Bergman и соавт. (2007 г.) выявили воспалительные заболевания предстательной железы у 16% обследованных мужчин [13]. J.Krieger и соавт. (2008 г.) при изучении распространенности простатита в популяции 10 671 мужчины выявили его возможные симптомы у 2,2–9,7% респондентов, а средняя частота симптомов простатита оказалась сопоставимой с частотой ишемической болезни сердца и сахарного диабета у мужчин [14]. В современной структуре воспалительных заболеваний предстательной железы на долю острой и хронической форм инфекционного простатита приходится в целом около 10–20%, но даже при таком относительно небольшом их удельном весе проблема эффективной АБТ этих форм простатита не является до конца решенной [8, 9, 11, 15]. Проблема, в частности, состоит в том, что традиционно мы называем термином «простатит» любые острые или хронические формы воспаления предстательной железы. Однако патоморфологический смысл этого термина таков, что он подразумевает наличие в простате воспалительной реакции с или без инфекционного агента: в первом случае можно говорить об инфекционном (бактериальном) простатите, а во втором случае речь идет о так называемом неинфекционном простатите (или синдроме хронической тазовой/простатической боли), сущность которого четко не определена даже сегодня, спустя почти 200 лет существования учения о воспалительных заболеваниях предстательной железы [8, 9, 11, 16]. С острым инфекционным простатитом все представляется сегодня довольно просто: это острый эпизод, как правило, впервые в жизни развившейся инфекции в предстательной железе, который раньше мог закончиться абсцессом простаты и хирургическим лечением. Сегодня же даже в эру мировой резистентности микробов к антибиотикам это преимущественно консервативное заболевание и частота абсцедирования при нем крайне низкая, разве что у пациентов с сахарным диабетом или иммунодефицитами (например, на фоне ВИЧ) [3, 4]. Но и у этих групп больных ступенчатая АБТ (сначала инфузионная, а затем пероральная) в большинстве случаев позволяет остановить острое воспаление на серозной стадии [4, 11]. С хроническим инфекционным простатитом не все так просто, особенно в указанных группах пациентов. Например, в течение последних 10 лет Европейское общество урологов (EAU) рассматривает фторхинолоны как антибактериальные препараты 1-й линии эмпирической терапии хронического инфекционного простатита, что подтверждено и в новой версии «Руководства по лечению урологических инфекций» 2013 г. [4]. При выявлении «атипичных» возбудителей (хламидии, микоплазмы, уреаплазмы) АБТ следует осуществлять на основе антибиотиков класса макролидов, которые так же, как и фторхинолоны, хорошо проникают и накапливаются в ткани воспаленной предстательной железы, что делает эти 2 группы антибиотиков своеобразными «палочками-выручалочками» эмпирической АБТ инфекционного простатита. Однако клиническое выздоровление пациента с инфекционным простатитом вовсе не означает его микробиологическое выздоровление, так как фармакологическая эрадикация микроба-патогена из предстательной железы, к сожалению, не означает излечение хронического инфекционного простатита как заболевания [4]. Так, собственные исследования показывают, что при хроническом инфекционном простатите у мужчин с сахарным диабетом 2-го типа чувствительность идентифицируемых из секрета предстательной железы патогенов настолько непредсказуема, что не укладывается в общее представление о том, что наиболее частыми возбудителями хронического инфекционного простатита являются микроорганизмы кишечной группы [8, 17]. Более того, у этих пациентов чувствительность выделенных микроорганизмов не позволяла использовать режим эмпирической АБТ, так как даже рекомендованные фторхинолоны демонстрировали превышающий 10% допустимый для эмпирической терапии порог резистентности [17]. Поэтому мы сделали вывод, что проводить АБТ у этой категории больных следует только на основе бактериологического исследования секрета предстательной железы (т.е. терапия должна носить исключительно индивидуальный и целенаправленный характер). Игнорирование этих клинико-микробиологических моментов спустя много лет может стать одной из причин такого всплеска уровня резистентности к фторхинолонам, что мы можем их потерять как единственную группу эффективных антибиотиков при лечении инфекции предстательной железы [8, 17]. По разным причинам инфекция в простате может долгие годы в ней персистировать, особенно у целого ряда иммуноскомпрометированных пациентов, а обострения такого инфекционного персистирующего простатита могут потребовать не стандартной АБТ в течение 4 нед, а длительный курс лечения антибиотиками до 3 мес [17]. Вместе с тем хорошо известно, что чем длительнее курс АБТ, тем более серьезные ее последствия могут наблюдаться у пациентов, даже исходно соматически компенсированных. В связи с этим возникает настоятельная потребность существенно обезопасить антибиотик, сделав его менее агрессивным для того, чтобы длительный курс препарата имел минимальные последствия для всех органов и систем организма, но прежде всего для тех из них, которые активно участвуют в метаболизме фармакологического препарата (печень, кишечник, почки, иммунная система). Можно со всей ответственностью заявить, что даже самый хороший, эффективный и безопасный антибиотик в руках врача, не имеющего опыт практической рациональной фармакотерапии и базовых знаний в области фармакологии антибиотиков, – это или «фармакологическая бомба», которая взрывается сразу и с огромными последствиями для пациента, или «фармакологическая мина замедленного действия», исподволь подтачивающая здоровье пациента, а иногда и забирающая его жизнь. Как разорвать этот «порочный круг»? Кишечный дисбактериоз и антибиотики: кто виноват и что делать? В связи с анаэробными условиями в толстом кишечнике у здорового человека в составе его нормальной микрофлоры преобладают анаэробные бактерии, которые составляют до 98% естественного кишечного биоценоза и представлены бактероидами (Bacteroides fragilis), анаэробными молочнокислыми бактериями (Bifidumbacterium), неспорообразующими клостридиями (Clostridium perfringens), анаэробными стрептококками и пептострепотококками, фузобактериями, эубактериями, вейлонеллой и т.д. Только 14% микрофлоры толстого кишечника составляют аэробные и факультативно-анаэробные микроорганизмы (грамотрицательные колиформные бактерии, прежде всего, кишечная палочка, энтерококки, синегнойная палочка, лактобациллы, грибы рода Candida, а также отдельные виды спирохет, микобактерий, микоплазм, простейших и вирусов). При любых диареях, в том числе ассоциированных с приемом антибиотиков, количество полезных бактерий в значительной степени снижается, в то время как при кишечном стазе их содержание увеличивается [18]. Бифидобактерии и лактобактерии составляют одну из наиболее активных функциональных систем толстого кишечника и выполняют целый ряд физиологических функций: обеспечивают физиологическую защиту кишечного барьера от проникновения микробов и токсинов во внутреннюю среду организма; обеспечивают высокий антагонизм по отношению к патогенным и условно-патогенным микроорганизмам за счет выработки органических жирных кислот; участвуют в утилизации пищевых субстратов и активизации пристеночного пищеварения; синтезируют аминокислоты и белки, витамин К, пантотеновую кислоту, витамины группы В (B1, B2, B3, В6, В9); способствуют усилению процессов всасывания через стенки кишечника ионов кальция, железа, гормона D [18]. Кроме того, слизистая оболочка кишечника напрямую участвует в реализации защитных реакций организма: установлено, что она на 25% состоит из иммунологически активной ткани и содержит около 80% всех иммунокомпетентных клеток организма. Таким образом, нарушение кишечного микробиоценоза ведет к снижению иммунитета, развитию кандидозов, присоединению вторичной инфекции, а в ряде случаев – к такому тяжелейшему заболеванию, как псевдомембранозный колит, в некоторых случаях заканчивающийся смертью пациентов. Для профилактики нарушений биоценоза кишечника на фоне приема разных препаратов давно используются различные активные субстанции – пребиотики. Одним из наиболее изученных пребиотиков является лактулоза, которая более 40 лет применяется в медицине для лечения и профилактики заболеваний желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и печени [18]. С химической точки зрения лактулоза относится к классу олигосахаридов, подклассу дисахаридов: она состоит из одной молекулы галактозы и одной молекулы фруктозы, соединенных b-гликозидной связью. Впервые лактулоза синтезирована и описана Hudson и Montgomery еще в 1929 г., которые получили ее при исследовании структуры дисахаридов путем термообработки лактозы щелочным раствором [18]. Но только в 1957 г. Petueli уточнил химическую структуру лактулозы [18]. Как и все пребиотики, лактулоза не расщепляется пищеварительными ферментами в верхних отделах ЖКТ, а потому в неизмененном виде достигает толстого кишечника, который является важной частью иммунной системы человека, где избирательно стимулирует рост и развитие защитной микрофлоры кишечника (бифидобактрий, лактобактерий и др.). Конечными продуктами расщепления лактулозы являются органические кислоты (молочная, уксусная, масляная, муравьиная и т.д.). После употребления препаратов лактулозы значительно снижается содержание в фекалиях токсичных метаболитов (аммиака, скатола, индола) и вредных ферментов (b-глюкуронидазы, нитроредуктазы, азоредуктазы) [18]. Одновременно при этом улучшается детоксикационная функция печени, именно поэтому ранние работы по лактулозе были посвящены именно ее применению при печеночной энцефалопатии [18]. Лактулоза – это наиболее часто используемый агент при лечении печеночной энцефалопатии [19]. При метаболизме лактулозы в стенках тонкого кишечника отмечается повышение концентрации азота, а присутствие карбогидратов ведет к продукции органических кислот, которые обладают детоксикационными эффектами [18, 19]. Назначение человеку лактулозы приводит к повышению уровня азота в кале, но очень незначительно повышает количество аммиака. Большинство молекул азота контактирует с фекальными бактериями и растворимыми фракциями кала [19]. Назначение лактулозы также способно приводить к уменьшению синтеза мочевины. Совместное назначение антибиотиков и лактулозы представляется обоснованным терапевтическим мероприятием при лечении печеночной энцефалопатии [19]. В экспериментах на животных показано, что дополнительное назначение 0,1–0,2% лактулозы при лечении антибиотиками оказывает позитивное влияние на рост и экскрецию кишечной палочкой ряда ферментов, связанных с метаболизмом аммиака и сероводорода, а также нормализует показатель рН кишечного содержимого [20]. По мнению S.Fleige и соавт. (2009 г.), пребиотики представляются эффективными альтернативными средствами по отношению к антибиотикам. Несмотря на то что механизмы, посредством которых они оказывают свое действие на кишечник, до конца не ясны, очевидно, что ряд из них связан с иммунным ответом. Результаты проведенного исследования говорят о том, что дополнительное назначение лактулозы оказывает выраженный иммуномодулирующий эффект на T-клеточный иммунитет и менее выраженное действие на экспрессию мРНК прои антивоспалительных цитокинов [21]. В дополнение к этому ферментирующие субстанции типа инулина и лактулозы стимулируют иммунную систему путем модуляции интестинальной микрофлоры [22]. Эти обе субстанции достоверно уменьшают количество тромбоцитов в периферической крови [22]. У животных инулин способен повышать концентрацию гемоглобина и гематокрит. Общее количество лейкоцитов снижается под влиянием лактулозы, в то время как она и инулин ведут к уменьшению фракций моноцитов крови. Экспрессия мРНК воспалительных маркеров в стенке кишечника также увеличивается под влиянием инулина и лактулозы, что ассоциируется с уменьшением воспалительного ответа [22]. Однако под влиянием лактулозы повышается уровень интерлейкинов-8 в мезентериальных лимфатических сосудах. В тонком кишечнике экспрессия маркеров пролиферации повышается под влиянием инулина, а экспрессия апоптоз-ассоциированного гена повышается под влиянием как инулина, так и лактулозы [22]. Лактулоза – это потенциальный индуктор синтеза водорода, который является антиоксидантом, в том числе в кишечнике, поэтому пероральное назначение лактулозы представляется перспективной антиоксидантной и противоовоспалительной фармакотерапией [23, 24]. Сочетание антибиотиков с пребиотиками типа лактулозы может оказаться решением проблемы синдрома избыточного бактериального роста при лечении хронических заболеваний кишечника и печени как в изолированном виде, так и в связи с длительной АБТ инфекций другой локализации для уменьшения негативного влияния антибиотиков на кишечную микрофлору и функциональное состояние печени [23, 24]. Эти позитивные эффекты лактулозы клинически очень важны, так как у 59,4% пациентов с синдромом раздраженного толстого кишечника после курса АБТ развивается вторичный дефицит лактулозы, который у 43,5% пациентов является умеренным, а в 15,9% случаев развивается тяжелый вторичный дефицит лактулозы [25]. Назначение пациентам пребиотиков в течение 14 дней приводит в 70,8% случаев к восстановлению метаболизма лактулозы в тонком кишечнике и уменьшению интенсивности клинических симптомов дисбактериоза [25]. Экоантибиотики в урологии: новая эра безопасной АБТ инфекционных простатитов и уретритов? Экоантибиотики – инновационная комбинация антибиотика и пребиотика лактулозы, сохраняющая кишечный микробиоценоз в процессе антибиотикотерапии. Оригинальные составы препаратов защищены патентами более чем в 30 странах мира. Каждый экоантибиотик содержит стандартную дозировку традиционного антибиотика и самый эффективный пребиотик – лактулозу в форме ангидро. По противомикробной активности инновационные препараты биоэквивалентны оригинальным представителям антибиотиков по противомикробной активности, а по профилю безопасности – значительно превосходят их. Для урологической практики наибольший интерес могут представлять экоантибиотики на основе лекарственных субстанций, наиболее часто назначаемых при инфекционном простатите и/или уретрите. В настоящее время в России осуществляется выпуск экоантибиотиков на основе левофлоксацина (Эколевид®) и азитромицина (Экомед®). Лактулоза ангидро, входящая в состав обоих препаратов, не оказывает влияния на фармакокинетику и, соответственно, эффективность каждой из антибактериальных субстанций, однако существенно снижает частоту побочных эффектов АБТ со стороны ЖКТ и печени (см. рисунок). Согласно имеющимся рекомендациям фторхинолоны при доказанном инфекционном генезе хронического простатита должны назначаться курсом не менее 28 дней [4]. Однако в зависимости от индивидуальных свойств пациента и его заболевания курс терапии антибиотиками может быть продлен до 3 мес, что неизбежно у большинства пациентов ассоциируется с нарушениями функции ЖКТ и печени, особенно у тех из них, которые изначально уже имеют данные нарушения [4]. До появления экоантибиотиков длительная АБТ у таких категорий пациентов с хроническим инфекционным простатитом оказывалась в ряде случаев нереальной, так как пациенты просто отказывались от такого длительного лечения антибиотиками. Что же касается эффективности левофлоксацина и азитромицина, входящих соответственно в Эколевид® и Экомед®, то в данном случае речь идет об их полном соответствии и эквиваленте оригинальным препаратам левофлоксацина и азитромицина, эффективность которых ранее уже была доказана в соответствующих многочисленных исследованиях и не подвергается сомнению [4]. Мы полагаем, что экоантибиотики в урологической практике при лечении инфекционно-воспалительных заболеваний предстательной железы и уретры в перспективе могут не только занять свое достойное место в современном арсенале антимикробной химиотерапии, но и станут препаратами выбора в целом ряде случаев для определенных категорий пациентов, у которых традиционная АБТ или закономерно сопровождается нарушениями функции печени и ЖКТ, или их исходное наличие у пациента, требующего назначения антибиотиков по правильным показаниям, не позволяет провести полноценный курс антимикробной химиотерапии. Пациенты, для которых могут быть показаны экоантибиотики при лечении инфекционно-воспалительных заболеваний урогенитального тракта [8]: – пациенты с хроническими заболеваниями печени и ЖКТ в анамнезе или на момент начала АБТ; – пациенты с сахарным диабетом 1 и 2-го типа; – пациенты с хроническими иммунодефицитами; – здоровые пациенты, склонные к быстрому развитию кишечного дисбактериоза на фоне любой АБТ (как индивидуальная особенность или как группа риска по недиагностированному кишечному дисбиозу); – здоровые пациенты при необходимости длительной (более 28 дней) АБТ для профилактики вторичного кишечного дисбиоза и/или лекарственного гепатита. Совершенно очевидно, что по мере усиления коморбидной отягощенности наших пациентов, которая наблюдается в настоящее время и неуклонно прогрессирует, очень скоро стандартная АБТ может оказаться более тяжелым испытанием для ослабленного современными болезнями организма человека, чем персистенция в нем инфекционного фактора. И именно экоантибиотики могут в перспективе быстро и красиво решить эту сложную клиническую задачу. Заключение В настоящее время в методологии рациональной АБТ инфекционного простатита, как и в целом в методологии антимикробной химиотерапии инфекций любых других локализаций, имеются 2 ключевые проблемы. Одна из них связана с эволюцией микроорганизмов, которые быстро и успешно приспосабливаются даже к новым антибиотикам, что предопределяет мировую эпидемию антибиотикорезистентности. Другая проблема связана с эволюцией макроорганизма, и о ней говорят меньше всего. Современный человек живет в условиях эпидемии «болезней цивилизации» XXI в., которые существенно меняют не только его гормонально-метаболический фон, но и иммунореактивность, что проявляется повышением частоты иммунодефицитных состояний в мировой популяции. Антибиотики, которые традиционно рассматривались как наши друзья в борьбе с инфекцией, сегодня могут стать врагами, так как низкое качество здоровья современных людей нередко оборачивается побочными эффектами до этого безопасных антибактериальных препаратов, прежде всего со стороны органов, участвующих в метаболизме этих препаратов (печени, ЖКТ, почек, иммунной системы). Создание нового поколения антибактериальных препаратов – экоантибиотиков – с этой точки зрения не является «данью моды», а отражает насущные потребности и проблемы клинической практики. Экоантибиотики столь же эффективны, как и антибактериальные компоненты, входящие в их состав, но они существенно безопаснее с точки зрения гепато-гастроинтестинальных побочных эффектов (за счет включения в состав лактулозы ангидро). Как всегда, время докажет правоту или неверность наших суждений, но сегодня правда одна: экоантибиотики уже находят своих многочисленных пациентов, которым стандартная АБТ одновременно не может обеспечить эффективность и безопасность, а именно эти понятия являются важнейшими факторами приверженности любому виду фармакотерапии, что в конечном итоге ведет к излечению пациента.