Rol' okislitel'nogo stressa v patofiziologicheskom mekhanizme erektil'noy disfunktsii

Full Text

Эректильная дисфункция (ЭД, ранее – импотенция) согласно современному определению – это неспособность достигать и/или поддерживать эрекцию, достаточную для совершения полового акта (Конференция Американского национального института здоровья – NIH, 1993) [1]. Нормальная эректильная функция – это баланс между психологическими, гормональными, неврологическими, сосудистыми и анатомическими факторами. Таким образом, изменения в одном или нескольких этих факторах могут привести к нарушению эрекции. Распространенность ЭД крайне высока и, согласно данным современных популяционных исследований, будет только увеличиваться. По данным Массачусетского исследования по изучению вопросов старения мужчин (ММАS), более 50% мужчин старше 40 лет имеют ЭД различной степени выраженности, причем с возрастом их количество увеличивается и доходит до 67% к 70 годам [2]. В настоящее время трудно себе представить, что до начала 1990-х годов, когда была определена роль разных посредников (в первую очередь, оксида азота – NO) и их взаимодействий в развитии эректильной функции, ЭД относилась к разряду «трудных диагнозов», сложно поддающихся медикаментозной терапии [3]. Развитие представлений о молекулярных механизмах нарушения эрекции привело к тому, что сегодня начинает складываться патогенетическое направление в терапии ЭД. Этому во многом способствовала оценка роли NO как универсального вазодилататора. Основным источником NO, играющего ключевую роль в развитии и поддержании эрекции, является эндотелий [4]. Понимание и признание этого факта привело к тому, что в настоящее время ЭД рассматривается с позиции эндотелиальной дисфункции. Роль NO в нормальной эрекции NO образуется в эндотелиальной ткани синусоидальных пространств кавернозных тел из аминокислоты L-аргинина при помощи фермента NO-синтазы (NOS) [5]. Свой вазодилатирующий эректогенный эффект NO оказывает посредством активации гуанилатциклазы и увеличения концентрации циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ) в гладкомышечной ткани сосудов и кавернозных тел полового члена. цГМФ активирует определенные внутриклеточные протеинкиназы, которые, фосфорилируя рецепторные белки, блокируют кальциевые каналы, снижая таким образом количество свободного внутриклеточного кальция. Это приводит к гиперполяризации и релаксации гладких мышц. Активность данного проэректильного механизма ограничивается фосфодиэстеразой 5-го типа (ФДЭ-5) – ферментом, катализирующим распад цГМФ до неактивного ГМФ. Ингибиторы ФДЭ-5 (силденафил, варденафил, тадалафил, уденафил) являются специфическими ингибиторами данного фермента. Их действие основано на пролонгировании эффекта внутриклеточного цГМФ и, таким образом, продлении эрекции. Разработка и внедрение в клиническую практику ингибиторов ФДЭ-5 было одним из главных достижений в лечении ЭД. Их использование существенно изменило алгоритм лечения. В настоящее время эти препараты используются в качестве препаратов 1-й линии терапии расстройств эрекции. Однако, несмотря на высокую эффективность ингибиторов ФДЭ-5 (от 74 до 97% в общей популяции), некоторая часть пациентов все-таки не отвечает на общепринятую терапию. Отсутствие реакции может быть вызвано снижением концентрации NO по причине дисфункции эндотелия. К основным заболеваниям, так или иначе ассоциированным с эндотелиальной дисфункцией, можно отнести сахарный диабет и его осложнения, артериальную гипертонию (АГ), гипогонадизм. Именно эти пациенты, как правило, плохо отвечают на терапию ингибиторами ФДЭ-5 [6]. Патогенетической предпосылкой отсутствия реакции на ингибиторы ФДЭ-5 у этой группы больных может быть повышенная свободнорадикальная активность (окислительный стресс) и вызванное этим снижение концентрации NO. NO – это высокореактивная молекула с коротким периодом полураспада в биологических системах, которая помимо активации гуанилатциклазы может подвергаться нескольким неферментативным реакциям [7]. NO может вступать в реакцию с оксигемоглобином, а также самостоятельно, являясь свободным радикалом, взаимодействовать с другими свободными радикалами (активными формами кислорода). Это наблюдение впервые отметило важность окислительного стресса в патогенезе ЭД. Что такое окислительный стресс? Окислительный стресс – это несостоятельность антиоксидантной системы организма, при которой клетки подвергаются воздействию чрезмерных уровней, или молекулярного кислорода, или его активных форм (свободных радикалов). Свободные радикалы – нестабильные атомы и соединения, дей̆ствующие как агрессивные окислители и в результате повреждающие жизненно важные структуры организма. Свободные радикалы образуются при воздей̆ствии неблагоприятных факторов окружающей̆ среды (плохая экология, курение, хроническая интоксикация). Кроме того, выработка свободных радикалов может увеличиваться при сахарном диабете и инсулинорезистентности, АГ, возрастном снижении половых гормонов как у мужчин, так и у женщин (т.е. тех заболеваниях, при которых имеет место эндотелиальная дисфункция). Основным среди свободных радикалов является супероксид (О2-), который образуется при окислении молекулярного кислорода [8]. Среди других свободных радикалов можно выделить перекись водорода (Н2О2), хлорноватистую кислоту (НОСl), пероксинитрит (ONOO-) и др. Источником свободных радикалов в организме человека является эндотелий сосудов, а также клетки крови (тромбоциты и лейкоциты) [7]. Окислительный стресс возникает при нарастающем поступлении и/или нарастающем образовании in vivo свободных радикалов и преобладании окислительных реакций̆ над восстановительными. Образование свободных радикалов и свободнорадикальные реакции – физиологический̆ процесс, неизбежно приобретающий патофизиологические черты с течением жизни человека. Физиологичность заключается в том, что некоторые свободные радикалы (активные формы кислорода, перекиси) закономерно образуются при окислении жирных кислот как энергетического субстрата и в норме ней̆трализуются антиоксидантной̆ системой̆; при перекисном окислении липидов – необходимом процессе в обновлении фосфолипидных клеточных мембран; при индуцированном локальном окислительном стрессе (при контакте иммунокомпетентных клеток с антигеном с целью его разрушения). Физиологичность свободнорадикального окисления прекращается при лавинообразном нарастании окислительных процессов. Так, например, при инсулинорезистентности и невозможности использования глюкозы как субстрата для выработки аденозинтрифосфата в инсулинзависимых тканях (печень, мышцы, жировая ткань) происходит переход исключительно на окисление жирных кислот, что в конечном итоге приводит к нарастанию свободнорадикальной активности и истощению антиоксидантной системы. При сахарном диабете гипергликемия приводит к «глюкозотоксичности». При этом усиленное гликирование тканей – это не что иное, как окисление субстратов глюкозой (глюкоза выступает как свободный радикал) [9]. Свободные радикалы также играют важную роль в процессе старения. Одной̆ из основных гипотез старения является теория свободных радикалов [10]. В процессе старения происходит неизбежная кумуляция (накопление) свободных радикалов, что наряду с накоплением мутаций в течение жизни и «дисфункцией транскрипции генов» приводит к прогрессивному нарастанию окислительного стресса. Роль окислительного стресса в развитии ЭД Взаимодействие между NO и свободными радикалами является одним из основных механизмов, участвующих в патофизиологии ЭД [11]. NO взаимодействует с супероксидом (О2-) до образования пероксинитрита (OONO-), который, как сообщается, играет центральную роль в атерогенезе [7]: NO + O2-→ONOOПероксинитрит в свою очередь подавляет активность супероксиддисмутазы (СОД) – основного антиокислительного фермента, инактивирующего супероксид, что приводит к снижению элиминации супероксида и еще больше увеличивает формирование пероксинитрита и уменьшает концентрацию имеющегося NO. Пероксинитрит, также как и NO, вызывает расслабление гладкомышечной ткани сосудов и кавернозных тел, но его вазодилатирующий эффект намного ниже, чем у NO. В результате эксперимента M.Khan и соавт. (2001 г.), исследовавшие влияние NO и OONOна кавернозные тела кроликов, выявили, что релаксация гладкомышечной ткани кавернозных тел, вызываемая NO, является более эффективной по сравнению с релаксацией, стимулированной OONO-. При этом гладкомышечная ткань после релаксирующего эффекта NO практически моментально возвращается к исходному напряжению, тогда как после действия OONOткани были не в состоянии восстановить свое первоначальное напряжение. Нарушение этого механизма в конечном счете приводит к неэффективной релаксации кавернозной ткани и развитию ЭД [12]. В той же работе сообщается об увеличении частоты апоптоза эндотелия под действием супероксида О2и пероксинитрита OONO-. Имеются также доказательства прямого вазоконстрикторного действия О2за счет мобилизации ионов кальция [13]. В норме NO ингибирует экспрессию клетками крови адгезивных молекул. Снижение концентрации NO приводит к повышению адгезии тромбоцитов и лейкоцитов к стенкам сосудов, которые в свою очередь производят множество вазоконстрикторов (тромбоксан А2, лейкотриены, серотонин) [14]. Нарушение синтеза NO и его взаимодействие со свободными радикалами приводят к острым нарушениям функции эндотелия. Более отдаленные последствия на эндотелиальную функцию и, как следствие, функцию эрекции может иметь хроническая воспалительная реакция, индуцированная цитокинами (интерлейкины, фактор некроза опухоли-a) и факторами роста (тромбоцитарный фактор роста), продуцируемыми адгезированными на поверхности эндотелия лейкоцитами и тромбоцитами [14]. Таким образом, чрезмерная продукция супероксида и других свободных радикалов в результате окислительного стресса приводит к угнетению NO, что является центральным механизмом развития ЭД. Действие может быть острым – при нарушении расслабления гладкомышечных клеток сосудов и кавернозных тел, и хроническим – вследствие медиаторной дисфункции эндотелия и последствий этой дисфункции. Антиоксидантная терапия, направленная на купирование последствий окислительного стресса, может быть ключом к решению проблемы неэффективности терапии ингибиторами ФДЭ-5 в качестве комплексной терапии – как назначенная коротким курсом, так и при длительном периоде лечения. Естественная антиоксидантная защита Антиоксидантная защита ограничивает повреждение, вызванное свободными радикалами. Для защиты от окислительного стресса существует большое количество интегрированных систем, которые поглощают супероксиды и другие активные формы кислорода. К таким антиоксидантным системам организма можно отнести ферментные системы (например, СОД, каталаза – CAT, глутатионпероксидаза – GP), витамин Е (антиоксидант разрыва цепи), витамин С, ферритин (белок-переносчик, связывающий переходные металлы), a-липоевую кислоту, некоторые флавоноиды и каротиноиды (витамин А, ликопин), сам по себе NO. Самым главным среди антиоксидантных ферментов является СОД. Различают 3 типа изоферментов СОД: цитозольная (Cu-, Zn-СОД), митохондриальная (Mn-СОД) и внеклеточная СОД. СОД играет важную роль в поддержании окислительно-восстановительного состояния сосудистой интерстициальной ткани, предотвращая патофизиологические эффекты супероксида в сосудистой сети [15]. СОД катализирует превращение супероксида в слабоактивную перекись водорода (H2O2). Супероксид является одним из наиболее важных свободных радикалов, участвующих в патофизиологическом механизме сосудистой дисфункции, наблюдаемой при АГ, атеросклерозе, сахарном диабете. Еще одним нейтрализатором супероксидного радикала является витамин С (аскорбиновая кислота). Витамин С также принимает участие в восстановлении других антиоксидантов, а именно убихинона и витамина E. Два других фермента – каталаза и глутатионпероксидаза – инактивируют перекись, превращая ее в воду: 2О2 → H2O2 + O2 2H2O2 → 2H2O + O2 Витамин Е является наиболее изученным антиоксидантом. Он называется антиоксидантом разрыва цепи в связи с тем, что реагирует с перекисными радикалами быстрее, чем полиненасыщенные жирные кислоты, предотвращая таким образом перекисное окисление липидов. В эксперименте на животных было продемонстрировано улучшение NO-опосредованной релаксации артерий у линии крыс с сахарным диабетом 2-го типа при экзогенном введении витамина Е [16]. Это исследование подчеркнуло роль витамина Е в иррадикации свободных радикалов. Другое экспериментальное исследование показало способность витамина Е тормозить адгезию тромбоцитов и лейкоцитов и высвобождение цитокинов [17]. Одним из наиболее мощных природных антиоксидантов является a-липоевая (тиоктовая) кислота. Изначально a-липоевая кислота была известна как незаменимый̆ биохимический̆ кофактор для митохондриальных ферментов. Однако в последнее десятилетие было обнаружено, что a-липоевая кислота и промежуточный продукт ее обмена – дигидролипоевая кислота – являются мощными антиоксидантами. В связи с тем что a-липоевая кислота является как жиро-, так и водорастворимым субстратом, она обладает способностью к воздействию на оксидантный̆ стресс в клеточных мембранах и в цитозоле. Было также установлено, что тиоктовая кислота является необходимым компонентом в рецикле основных антиоксидантов, таких как витамин Е и глутатион [9]. Сравнительно недавно было обращено внимание на антиокислительные свойства некоторых микроэлементов. Были продемонстрированы противовоспалительные и антиоксидантные свойства цинка. У пациентов при восполнении недостаточности цинка в пищевом рационе наблюдали увеличение его концентрации в плазме крови, повышение активности антиоксидантной системы, уменьшение количества провоспалительных цитокинов [18]. Роль еще одного микроэлемента – селена – в организме человека весьма многообразна. Наиболее известно его протективное действие в отношении агрессивных свободных радикалов: молекул супероксида, перекиси водорода, гидроксильного радикала (НО-) [19]. Селен является неотъемлемым компонентом каталитического центра основного фермента антиоксидантной системы – глутатионпероксидазы, обеспечивающей инактивацию свободных форм кислорода. Он необходим для антиоксидантной защиты клеточных мембран, потенцирует действие других антиоксидантов – токоферола (витамина Е), ретинола (витамина А) и др. Селен повышает реакцию лимфоцитов на различные митогены, повышает продукцию интерлейкинов-1 и 2, участвуя в реализации клеточного и гуморального иммунных ответов [20]. Среди антиоксидантов, представленных на российском фармацевтическом рынке, можно отметить препарат Селцинк® Плюс (селен – 0,05 мг, цинк – 7,2 мг, витамин Е – 31,5 мг, витамин С – 180 мг, В-каротин – 4,8 мг). Он показал свою эффективность при нарушении фертильности у мужчин в открытом сравнительном плацебо-контролируемом исследовании [20]. Антиоксидантная терапия и ЭД Несколько интересных экспериментальных исследований демонстрируют положительную роль некоторых антиоксидантов в отношении эректильной функции. Так, в работе L. De Young и соавт. (2004 г.), а также M.Helmy и соавт. (2012 г.) был продемонстрирован проэректогенный эффект витамина Е у крыс. Было отмечено усиление терапевтического эффекта ингибиторов ФДЭ-5 при добавлении к терапии препарата витамина E крысам как с индуцированным сахарным диабетом, так и без него [21, 22]. В данных исследованиях эффективность терапии оценивалась по степени увеличения интракавернозного давления, а также по уровню нейрональной NO-синтазы (nNOS) при иммуногистохимическом исследовании препаратов кавернозной ткани животных. В работе А.Keegan и соавт. (1999 г.) положительно оценивалась роль a-липоевой кислоты для профилактики дисфункции кавернозной ткани в естественных условиях на модели крыс с сахарным диабетом [23]. В связи с экспериментальной очевидностью того, что окислительный стресс вносит значительный вклад в патологию сосудов и играет определяющую роль в развитии атеросклероза, а эффекты антиоксидантной терапии относительно сердечно-сосудистой системы уже достаточно изучены, можно с уверенностью экстраполировать данные эффекты относительно эректильной функции. Эрекция является сосудистой функцией, степень нарушения которой легко определяется с использованием индивидуальных опросников, специальных шкал, допплеровского исследования пенильных сосудов. Иными словами, эрекция – это показатель эндотелиальной функции. Выбор оценки эректильной функции в качестве критерия для оценки эффективности антиоксидантной терапии представляет собой огромный клинический интерес для специалистов, занимающихся как нарушениями половой функции, так и для терапевтов, кардиологов, эндокринологов, в сфере изучения которых находятся заболевания, в той или иной степени ассоциированные с окислительным стрессом (АГ, ишемическая болезнь сердца, метаболический синдром, сахарный диабет и т.д.). В связи с изложенным выше, антиоксидантная терапия представляет собой привлекательный терапевтический подход к лечению ЭД. Принимая во внимание наличие связи между ЭД и эндотелиальной дисфункцией, применение антиоксидантов у пациентов с ЭД может иметь более обширное положительное влияние на сосудистое здоровье пациента, который уже предрасположен или имеет другие клинические проявления эндотелиальной дисфункции, такие как АГ, сахарный диабет и нарушение углеводного обмена, дислипидемия, а также андрогенный дефицит (гипогонадизм).

About the authors

D. A Gusakova

E. A Efremov

Ya. I Mel'nik

V. V Simakov

References

Supplementary files