Adenomy gipofiza i sindrom mnozhestvennykh neoplaziy 1-go tipa

Abstract

К синдромам множественных эндокринных неоплазий (МЭН) относится ряд редких наследственных заболеваний, характеризующихся опухолевым поражением нескольких эндокринных желез. Синдромы МЭН обусловлены мутациями в определенных генах, приводящими к характерным клиническим проявлениям. В основном принято выделять МЭН 1-го типа (МЭН-1) и МЭН 2-го типа (МЭН-2). Однако множественное опухолевое поражение эндокринных желез встречается и при других тяжелых наследственных состояниях: синдроме Гиппеля–Линдау (von Hippel – Lindau), синдроме семейной параганглиомы, синдроме Коудена (Cowden), комплексе Карни (Carney) и др.

Full Text

К синдромам множественных эндокринных неоплазий (МЭН) относится ряд редких наследственных заболеваний, характеризующихся опухолевым поражением нескольких эндокринных желез. Синдромы МЭН обусловлены мутациями в определенных генах, приводящими к характерным клиническим проявлениям [1]. В основном принято выделять МЭН 1-го типа (МЭН-1) и МЭН 2-го типа (МЭН-2); табл. 1. Однако множественное опухолевое поражение эндокринных желез встречается и при других тяжелых наследственных состояниях: синдроме Гиппеля–Линдау (von Hippel–Lindau), синдроме семейной параганглиомы, синдроме Коудена (Cowden), комплексе Карни (Carney) и др. Этиология Большинство аденом гипофиза спорадичны, а некоторые встречаются в рамках перечисленных наследственных синдромов. Определение генов, ответственных за развитие указанных синдромов, дает возможность раннего выявления и своевременного начала лечения таких больных. В последние годы в связи с усовершенствованием молекулярно-генетических и иммуногистохимических методов исследования существенно изменилось представление о клеточной и молекулярной биологии опухолей гипофиза, в том числе о роли генетических нарушений в туморогенезе гипофиза. Патоморфологические и молекулярно-генетические исследования аденом гипофиза выявили множество изменений в аденоматозных клетках по сравнению с нормальными питуицитами [2]. Генетические нарушения, приводящие к образованию опухолей или изменению пролиферативных свойств клеток гипофиза, представлены в табл. 2. Однако геномных мутаций, которые приводили бы к образованию наследственных или семейных аденом гипофиза, не так много [2]. В целом семейные формы составляют до 5% всех аденом гипофиза [2, 3]. Несмотря на то, что распространенность этого заболевания небольшая, выявление синдромальных форм опухолей эндокринных желез становится важным при определении тактики лечения пациента, а также для своевременного обследования родственников. На сегодняшний день идентифицированы 4 гена, изменения в которых могут приводить к семейным опухолям гипофиза. Известно, что гены MEN1 (11q13) и PRKAR1A (17q24) участвуют в развитии синдрома МЭН-1 и Карни-комплекса соответственно. Недавно были определены гены, предрасполагающие к образованию аденом гипофиза CDKN1B (12p13) и AIP (11q13) [2], приводящие к подобному МЭН-1 фенотипу. Семейные случаи аденом гипофиза, проявляющиеся в виде изолированных семейных соматотропином и изолированных семейных аденом гипофиза [4], отчасти связаны с локусом 11q13 из-за присутствия предрасполагающих аллелей и мутаций в гене AIP, однако точные молекулярно-генетические механизмы их развития остаются не до конца выясненными. В локусе 11q13 был определен ген MEN1 – супрессор опухолевого роста. При мутациях в этом гене наблюдается большой спектр доброкачественных и/или злокачественных опухолей желез внутренней секреции: околощитовидных желез (ОЩЖ), гипофиз и желудочно-кишечного тракта, и поджелудочной железы (ЖКТ/ПЖ), а также неэндокринных органов (липомы, опухоли кожи, менингиомы). Эпидемиология МЭН-1 МЭН-1 относится к редким заболеваниям. Распространенность МЭН-1 оценивается как 0,15–0,3 на 1 тыс. населения [5], около 10% пациентов являются впервые пораженными в своих семьях [6]. Спорадические случаи МЭН-1-синдрома у пациентов без отягощенного семейного анамнеза объясняются возникновением наследственных de novo мутаций в гене MEN1 [7]. Мутации de novo выявляются у 15% пациентов с МЭН-1 [3]. Патогенез Синдром МЭН-1 – аутосомно-доминантное заболевание. Ген MEN1 был клонирован в 1997 г. Этот ген локализуется на хромосоме 11 (11q13) [8]. Ген MEN1 имеет 10 экзонов (первый экзон не кодирующий) и кодирует белок менин, состоящий из 610 аминокислотных остатков. Менин широко экспрессируется в клетках эндокринных и неэндокринных тканей [8]. Хотя функции менина до сих пор полностью не изучены, предполагается его участие в репликации и репарации ДНК, транскрипции, модификации хроматина, в основном как супрессора опухолевого роста [8]. В разных публикациях приводятся различные варианты частоты встречаемости тех или иных сочетаний поражения эндокринных желез и других органов при МЭН-1-синдроме, что иногда зависит и от медицинского профиля научного учреждения, публикующего свои результаты. Аденомы гипофиза Это третье по распространенности характерное проявление МЭН-1, развивающееся у 20–60% пациентов [9]. Возраст начала развития аденомы гипофиза приходится на 2–4-й десяток жизни, в детском возрасте появление аденомы гипофиза встречается редко. Однако в 10–20% случаев МЭН-синдром манифестирует аденомой гипофиза [3]. При семейной форме МЭН-1 поражение гипофиза возникает чаще, чем при спорадическом МЭН-1 (59 и 34% соответственно) [10]. Аденома гипофиза может секретировать разные гормоны, наиболее часто – пролактин (60%) и соматотропный гормон – СТГ (20%) [11]. Реже встречаются гормонально неактивные (10%) и секретирующие адренокортикотропный гормон (АКТГ) аденомы (5%) [3, 9]. Пролактиномы В 1987 г. D.Schussheim и соавт. [12] впервые сравнили аденомы гипофиза при МЭН-1 и спорадические случаи. В этом исследовании среди 1500 аденом 41 (2,7%) была в рамках МЭН-1-синдрома. Эти авторы пришли к заключению, что при МЭН-1 аденомы гипофиза чаще оказываются гормонально активными. В 1996 г. при исследовании 52 пациентов с аденомами гипофиза и МЭН-1-синдромом T.O’Brien и соавт. [13] пришли к схожему заключению, а также определили, что наиболее типичны при МЭН-1 пролактиномы. Кроме того, описаны два отдельных варианта синдрома МЭН-1: МЭН-1-Burin в 1980 г. [14] и МЭН-1-Tasman в 1996 г. [15], при которых пролактинома является наиболее типичным проявлением: • В 1980 г. R.Farid и соавт. [14] описали синдром, включающий пролактиному, карциноид и гиперпаратиреоз (ГПТ) в четырех семьях из Ньюфаундленда. В настоящее время данный синдром принято обозначать как МЭН-1-Burin – по названию местности, откуда родом были данные пациенты (полуостров Бьюрин). В подобных случаях синдрома МЭН-1 не развиваются опухоли ПЖ, а частота пролактином и внекишечных карциноидов очень высока. • В середине 1990-х годов J.Burgess и соавт. описали другой вариант МЭН-1 с пролактиномой (в дальнейшем названный МЭН-1-Tasman). В этой семье также пролактинома была доминирующим проявлением (76%). В остальных 24% присутствовали гормонально неактивные аденомы [15]. В дальнейшем в многоцентровом исследовании во Франции и Бельгии, в которое были включены 324 пациента с МЭН-1, 136 имели аденомы гипофиза. При сравнении их со 110 спорадическими аденомами была выявлена такая же клиническая структура опухолей со значительным преобладанием пролактином (62,5%) [3]. Соматотропиномы В этом и другом, более раннем, крупном исследовании спорадических и наследственных форм аденом гипофиза также довольно часто встречались соматотропиномы (у 13–23% пациентов с МЭН-1) [3, 13]. Средний возраст постановки диагноза при спорадическом варианте акромегалии – около 40–45 лет [16], что не отличается от данных о развитии СТГ-секретирующих аденом при МЭН-1 [3]. Однако описан случай аденомы гипофиза смешанной секреции: СТГ- и пролактинпродуцирующей, дебютировавшей у мальчика в 5-летнем возрасте [17]. В литературе имеются также сведения о более редком варианте развития акромегалии у пациента с генетически подтвержденным синдромом МЭН-1 в результате секреции карциноидной опухолью тимуса гормон роста-рилизинг гормона, приводящего к гиперплазии гипофиза и гиперпродукции СТГ. При иммуногистохимическом исследовании была выявлена положительная реакция не только к гормон роста-рилизинг гормону, а также вазоактивному интестинальному пептиду (ВИП), соматостатину, указывающая на мультисекреторный характер опухоли, что также типично для данного синдрома [18]. В ранних исследованиях МЭН-1-ассоциированных и спорадических аденом гипофиза не было выявлено никаких различий в возрастно-половой характеристике, размерах опухолей и инвазивности. В дальнейшем в сообщениях A.Beckers и соавт. [10] указывается, что среди 1650 аденом гипофиза только в одном случае была выявлена злокачественная пролактинома у пациента без МЭН. Кроме того, среди случаев злокачественных аденом гипофиза ни в одном эти опухоли не являлись компонентом МЭН-1, в связи с чем можно утверждать, что малигнизация не свойственна МЭН-1-ассоциированным опухолям гипофиза [10]. Следует отметить, что некоторые авторы описывают агрессивное течение гормонально активных аденом гипофиза у пациентов с МЭН-1, однако эти сведения относятся к случаям поздней диагностики и отсутствия необходимой терапии данных опухолей [10]. Большинство аденом гипофиза при синдроме МЭН-1 являются макроаденомами, около 1/3 имеют инвазивный рост и становятся причиной развития головной боли, зрительных нарушений, гипопитуитаризма, компрессии расположенных рядом структур чаще, чем при спорадических аденомах [3]. Первичный ГПТ Кроме аденом гипофиза при МЭН-1 наиболее часто выявляют первичный ГПТ (ПГПТ) и опухоли из энтеропанкреатических нейроэндокринных клеток. По данным литературы и результатам наших исследований, ПГПТ является наиболее ранним и частым клиническим проявлением синдрома [6]. Однако только у 2–18% пациентов с ПГПТ выявляют синдром МЭН-1. Возраст начала клинических проявлений поражения ОЩЖ приходится на 25 лет, в отличие от спорадических случаев, когда признаки проявляются на 5-м десятилетии жизни. К 50 годам почти все пациенты с МЭН-1 имеют опухоли ОЩЖ [6]. Клинические проявления Симптомы ПГПТ сходны с таковыми при спорадическом ГПТ: нефролитиаз, снижение минеральной плотности кости до остеопении или остеопороза, усталость, миопатия, пептические язвы, инсипидарный синдром, нейрокогнитивные расстройства, включая депрессию и нарушения сна. ПГПТ в рамках синдрома МЭН-1 отличается более мягким течением с умеренным повышением паратгормона [18]. Особенностью течения ГПТ при МЭН-1 является относительно менее выраженное поражение скелета [6]. Примерно в 60% наблюдений ГПТ при МЭН-1 протекает бессимптомно, поэтому крайне важна его лабораторная диагностика. Наиболее часто причиной ПГПТ становятся множественные гиперплазии ОЩЖ, но также встречаются одиночные аденомы. Карцинома ОЩЖ при МЭН-1 встречается крайне редко. Энтеропанкреатические опухоли Они выявляются у около 60% пациентов, причем на аутопсии эти опухоли встречаются в 100% случаев [6]. В отличие от спорадических опухолей ПЖ МЭН-ассоциированные развиваются рано, почти всегда мультифокальные и наблюдаются на всем протяжении ПЖ. Клинические признаки зависят от гормональной активности опухолей. При гастриномах развивается синдром Золлингера–Эллисона, при котором наблюдается избыточная продукция гастрина и гиперпродукция соляной кислоты, что проявляется болями в животе, эзофагитом, пептическими язвами, диареей [6]. Около 1/4 всех гастрином встречаются в рамках синдрома МЭН-1 (18–26%) [19]. Атипичное расположение язв, кровотечения из них и перфорации являются характерными осложнениями гастрином. Как минимум в 40% случаев на момент обследования уже имеются метастазы в лимфатические узлы и реже в печень [19]. Инсулиномы редко встречаются как первое проявление синдрома МЭН-1, наблюдаются только у 10–30% пациентов. До 90% инсулином имеют диаметр менее 2 см. При семейной форме часто наблюдается мультигормональная секреция (до 50% случаев). Инсулиномы при МЭН-1 клинически представлены классической триадой Виппла (Whipple’s) – гипогликемия натощак или вызванная физической нагрузкой, уровень глюкозы менее 50 мг/дл и исчезновение симптомов при введении глюкозы. В отличие от других опухолей ПЖ инсулиномы часто бывают доброкачественными [6]. Другими активными опухолями являются редко встречающиеся энтеропанкреатические опухоли, секретирующие глюкагон, соматостатин или ВИП [20]. Крайне редко опухоли секретируют гормон роста рилизинг-гормон, АКТГ и др. Для глюкагономы характерны признаки диабета, снижение массы тела, анемия, мигрирующая некролитическая эритема. При МЭН-1 глюкагономы могут быть небольших размеров и протекать бессимптомно. В некоторых случаях глюкагономы имеют тенденцию к быстрому росту и малигнизации [6]. Випомы, секретирующие ВИП, приводят к развитию синдрома тяжелой водянистой диареи, гипокалиемии и ахлоргидрии и также могут быть злокачественными [19]. Для соматостатиномы характерны холелитиаз, диабет, стеаторея. Соматостатиномы располагаются в ПЖ и двенадцатиперстной кишке. Эти опухоли крайне редки и выявляются на этапе метастазирования без локализации первичной опухоли. Карциноиды К компонентам синдрома МЭН-1 относят и карциноиды передней кишки (тимус, бронхи, желудок, ПЖ, двенадцатиперстная кишка). Обычно карциноид развивается после 50 лет и выявляется случайно, так как часто имеет малосимптомное течение. Исключением является карциноид тимуса со склонностью к агрессивному течению и плохим прогнозом. В редких случаях эти опухоли могут секретировать АКТГ и проявляться синдромом гиперкортицизма [21]. Опухолевые поражения щитовидной железы, такие как фолликулярные аденомы, зоб и иногда немедуллярная карцинома щитовидной железы, обнаруживаются у каждого 4-го пациента с МЭН-1 [22]. Однако, возможно, это связано в большей степени с повышенной частотой проведения визуальных исследований у пациентов с МЭН, нежели с присущим данному заболеванию повышенным риском [6]. Другие опухоли, такие как доброкачественные ангиофибромы, коллагеномы, подкожные или висцеральные липомы, маточные или пищеводные лейомиомы, менингиомы, спинномозговые эпендимомы, могут помочь в подтверждении синдрома МЭН-1 у пациентов с противоречивыми признаками, в основном потому что подобные опухоли чаще встречаются у пациентов с МЭН-1, чем в основной популяции. Диагностика МЭН-1 можно заподозрить у пациентов моложе 30 лет с ПГПТ с вовлечением нескольких ОЩЖ при семейном варианте опухоли, характерной для МЭН-1, рецидиве ПГПТ, с синдромом Золлингера–Эллисона, с мультифокальными опухолями ПЖ, с двумя и более МЭН-ассоциированными опухолями [6]. Согласно проведенному исследованию при ПГПТ с умеренным повышенным или нормальным уровнем паратиреоидного гормона (ПТГ) у пациентов в возрасте менее 50 лет в 13 раз увеличивается вероятность наличия синдрома МЭН-1 [18]. Таким пациентам необходимо назначение дополнительных лабораторных анализов и методов топической диагностики опухолей, характерных для МЭН-1, а также генетическое подтверждение синдрома МЭН-1. Рутинное наблюдение пациентов без признаков болезни, но с генетически подтвержденным диагнозом включает сочетание биохимического и гормонального исследования крови и топическую диагностику опухолей ОЩЖ, гипофиза, из энтеропанкреатических эндокринных клеток и внекишечных карциноидов каждые 1–3 года [6]. В первую очередь в качестве лабораторного скрининга при МЭН-1 рекомендовано проводить измерение в крови общего и ионизированного кальция, гастрина, хромогранина А (маркер нейроэндокринных опухолей – НЭО), концентрации глюкозы крови, пролактина и инсулиноподобного фактора роста 1-го типа (ИФР-1); табл. 3 [6]. Для раннего выявления ПГПТ в составе МЭН-1 необходимо у родственников пациентов мониторировать уровень кальция в крови и моче, при тенденции к их повышению определять ПТГ и проводить дальнейшую диагностику. Среди обследованных в нашем центре бессимптомных родственников пациентов с МЭН-1 у 14-летней девочки была найдена мутация с заменой нуклеотида, выявленная ранее в ее семье. У нее была диагностирована асимптомная форма ПГПТ с гиперкальциемией и аденомой ОЩЖ больших размеров, по поводу чего было проведено хирургическое лечение. При дополнительном обследовании данных за наличие опухолей других эндокринных желез и осложнений ГПТ не было получено. Таким образом, задачей скрининга является выявление нарушений на ранней стадии, когда опухоль легче всего поддается лечению и можно избежать длительного влияния гиперсекреции гормонов [23]. Возраст начала проведения такого скрининга для выявления опухолей противоречив. Некоторые рекомендуют начинать скрининг в раннем возрасте (с 5 лет). Другие советуют проводить скрининг в раннем пубертатном периоде по причине редких опасных для жизни осложнений МЭН-1 у маленьких детей (см. табл. 3) [6]. Однако важно отметить, что, по данным литературы, при наличии клинической картины МЭН-1 в 10–30% мутаций не обнаруживается [15]. Возможные причины того, что не всегда мутации MEN1 могут быть найдены: 1) геномная мутация может располагаться в регуляторной/некодирующей области гена, например в регионе промотора. Однако такие мутации в настоящее время еще не известны; 2) геномная мутация может быть большой делецией в гене MEN1, однако такие мутации встречаются крайне редко – в 4% случаев [24]. Следовательно, внимание исследователей должно быть сосредоточено на других причинах, которые смогут объяснить подобные МЭН-1 клинические фенотипы. Наиболее сложным и дискутабельным остается вопрос выбора метода лечения опухолей при синдроме МЭН-1, требующего, как правило, индивидуального подхода в зависимости от возраста пациента и выраженности клинических проявлений. Подходы к терапии Аденома Лечение аденомы гипофиза при МЭН-1 такое же, как и при спорадических случаях, и зависит от размера и активности аденомы. Возможно проведение аденомэктомии, медикаментозной (для пролактином и СТГ-секретирующих аденом) и лучевой терапии [13]. Однако, как уже было отмечено, аденомы гипофиза при МЭН-1 чаще, чем спорадические, представлены макроаденомами и могут иметь не только более агрессивное течение, но и быть более резистентными к стандартным методам терапии, что также объясняется вовлечением в развитие опухолевого процесса разных для этих двух вариантов аденом гипофиза генов [3, 10]. Так, при среднем сроке наблюдения 11,4 года только в 42% гормонсекретирующих аденом у пациентов с МЭН удалось нормализовать их секрецию (при 90% в случае спорадических аденом, p<0,001) [3]. Было отмечено, что чем меньше размер опухоли на момент начала лечения, тем лучше показатели эффективности проводимой терапии. В случае проведения хирургического лечения, в том числе эффективного, рекомендуется также продолжить периодически проводить обследование с целью выявления возможного ее рецидива у пациентов с МЭН-1 [6]. В настоящее время недостаточно данных за целесообразность раннего радикального подхода в лечении аденом гипофиза при МЭН-1. A.Beckers и соавт. провели сравнительный анализ течения спорадических аденом гипофиза и при МЭН-1. В случае АКТГ-продуцирующих опухолей гипофиза в 92% при микроаденоме и 67% при макроаденоме оперативное лечение приводило к стойкой ремиссии гиперкортицизма у пациентов с МЭН-1. А при соматотропиномах транссфеноидальная аденомэктомия была эффективна у 50–70% [10]. Первичный гиперпаратиреоидизм По данным большинства авторов, у пациентов с МЭН-1 операцией выбора при ПГПТ является тотальная паратиреоидэктомия и тимэктомия с аутотрансплантацией паратиреоидной ткани с последующим длительным приемом аналогов витамина D [6]. Тотальная паратиреоидэктомия рекомендуется из-за частой встречаемости гиперплазий ОЩЖ при МЭН-1-синдроме и возможности рецидива ПГПТ. У пациентов старшего возраста, особенно при противопоказаниях к операции или рецидиве заболевания могут назначаться в качестве консервативного лечения ПГПТ и его осложнений кальцимиметики [25]. У пациентов старшего возраста с мягкой формой ПГПТ, проявляющегося остеопенией или остеопорозом без переломов, показано лечение бисфосфонатами или кальцитонином [26]. Энтеропанкреатические опухоли Поражение ПЖ обычно бывает представлено множественными небольшими опухолями, в силу этого встает вопрос о целесообразности хирургического лечения. В ретроспективном исследовании, где проводился анализ хирургического вмешательства опухолей ПЖ размерами менее 2 см, F.Triponez и соавт. было показано, что нет преимуществ хирургического лечения по сравнению с консервативным [27]. Однако анализ другой когорты пациентов показал, что раннее выявление и оперативное удаление опухолей является успешным в лечении опухолей при МЭН-1 [27]. Несмотря на то, что в большинстве случаев (71%) удаленные эндокринные опухоли ПЖ гормонально неактивные, такие опухоли часто оказываются злокачественными и метастазируют в лимфатические узлы и печень. В ряде случаев метастазы выявляются уже после хирургического лечения [27]. При неоперабельных злокачественных НЭО, после хирургического удаления опухоли с высоким потенциалом злокачественности, отсутствия четкой локализации опухоли при наличии симптомов ее гиперсекреции рекомендовано назначение биотерапии аналогами соматостатина [28]. В зависимости от степени злокачественности НЭО по современной классификации G0-G3 (по показателю злокачественного потенциала Ki-67b и другим критериям) требуется назначение высоких доз аналогов соматостатина отдельно или в сочетании с химиотерапией. В ряде случае биотерапия также может дополняться иммунотерапией наиболее часто с использованием интерферонa [28]. В отделении нейроэндокринологии и остеопатий ФГБУ Эндокринологический научный центр, в котором широко занимаются проблемами опухолей гипофиза и ПГПТ, получены следующие данные. При обследовании у 62 пациентов было выявлено сочетание ПГПТ с опухолями других эндокринных желез, наиболее часто аденомами гипофиза (75%). У 40% имелись опухоли ПЖ. Кроме того, у 30% пациентов были выявлены опухоли надпочечников. Опухоли другой локализации встречались намного реже. У 25 пациентов на момент первичного обследования были одновременно поражены более двух эндокринных желез, из них у 4 пациентов ПГПТ сочетался с опухолями и гипофиза, и ПЖ, и надпочечников. По данным семейного анамнеза и обследования родственников, у 22 пациентов в 13 семьях был поставлен диагноз семейной формы синдрома МЭН-1. Как показывает наш опыт, рутинное определение уровня кальция в крови у пациентов с любыми аденомами гипофиза, установленным гиперкортицизмом, опухолями ПЖ и ЖКТ позволяет выявлять малосимптомные формы ПГПТ и в ряде случаев генетически подтверждать наличие МЭН-1-синдрома. Семейные формы Выявлению семейных форм аденом гипофиза помогает проведение молекулярно-генетического анализа среди лиц с высоким риском данного заболевания. Периодический скрининг и детальное обследование лиц с подтвержденным диагнозом МЭН-1 позволяет выявлять на ранних этапах развитие компонентов синдрома. Так, у носителей мутации в гене MEN1 наиболее ранние биохимические признаки опухоли гипофиза, такие как повышение уровня пролактина и ИФР-1, отмечаются в среднем на 10 лет раньше развития ее клинических симптомов [23]. В данном клиническом примере у матери пациента были своевременно диагностированы и хирургически пролечены все основные компоненты синдрома МЭН-1 (пролактинома, ПГПТ, опухоль ПЖ), в том числе злокачественная опухоль ПЖ, которые при МЭН-1 часто метастазируют в лимфатические узлы и увеличивают смертность данной категории пациентов [6, 27]. Таким образом, помимо более частых спорадических случаев аденомы гипофиза могут встречаться и в рамках наследственных синдромов, таких как синдром МЭН-1, Карни-комплекс, семейные изолированные аденомы гипофиза. Синдром МЭН-1 – редкое заболевание с наследственной природой, для которого характерно вовлечение в патологический процесс эндокринных и неэндокринных органов в разных сочетаниях даже у лиц с одинаковыми мутациями в рамках одной семьи. Критерием постановки клинического диагноза синдрома МЭН-1 является наличие опухолей как минимум двух из трех основных для данного заболевания эндокринных органов: ОЩЖ, аденогипофиза, эндокринных клеток энтеропанкреатической локализации. В литературе приводятся различные данные о частоте встречаемости эндокринных опухолей при синдроме МЭН-1, что, возможно, связано с профилем медицинского учреждения, публикующим свои данные. Аденомы гипофиза являются третьим по распространенности компонентом МЭН-1 (20–60%). Обычно они диагностируются при больших размерах опухоли или при наличии выраженных симптомов гормональной гиперсекреции. Наиболее часто это пролактиномы (60%) и соматотропиномы (20%). Синдромальные варианты аденом гипофиза могут иметь более агрессивное течение с инвазивным ростом и чаще оказываются резистентными к лечению. В связи с этим становится актуальным вопрос ранней диагностики данного заболевания и скрининга среди асимптомных родственников. МЭН-1 наследуется по аутосомно-доминантному типу и в большинстве случаев диагноз может быть подтвержден при молекулярно-генетическом анализе наличием мутации в гене MEN1. Ранняя диагностика МЭН-1-синдрома и своевременная терапия ассоциированных с ним аденом гипофиза и других опухолей не только может увеличивать продолжительность жизни данной когорты пациентов, но и улучшает их качество жизни.