Nikotinzamestitel'naya terapiya v lechenii tabachnoy zavisimosti u patsientov s serdechno-sosudistymi zabolevaniyami

Full Text

Табачная проблема Потребление табака – большая медико-социальная проблема, причина высокой заболеваемости, инвалидности, смертности во всем мире и социально-экономического ущерба как для самого курящего, так и для общества в целом. В Российской Федерации ежегодно 300 тыс. человек погибают от болезней, связанных с потреблением табака [1]. Потребление табака – главный модифицируемый фактор риска основных хронических неинфекционных заболеваний, таких как сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ), хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), злокачественные новообразования и другие неинфекционные заболевания, обусловливающих 82% смертности населения в РФ [2]. Исследования показывают, что у курящих пациентов риск развития инфаркта миокарда (ИМ) в 2 раза выше, чем у некурящих, а риск внезапной смерти повышается от 2 до 4 раз [3]. По данным ГНИЦПМ, риск преждевременной смерти от ишемической болезни сердца среди курящих мужчин в возрасте 40–59 лет и женщин 30–69 лет в 3 раза превышает аналогичный показатель среди некурящего населения [4]. Однако важно отметить, что риск ИМ и внезапной смерти заметно уменьшаются после отказа от потребления табака. По статистике, у 20% пациентов, продолжавших курить после тромболитической терапии ИМ, развивается повторный инфаркт в течение года [5]. Однако прекращение потребления табака в течение 3 нед после тромболитической терапии приравнивает риск повторного инфаркта к риску как у никогда не куривших. Похожие результаты были также получены при ангиопластике или аортокоронарном шунтировании [6]. Прекращение курения приводит к снижению риска смерти от ССЗ на 50%, в то время как пожизненный прием дорогостоящих гипотензивных препаратов или статинов – только на 25–35% и 25–42% соответственно [7]. Зависимость от никотина В современной медицине табакокурение рассматривается как вариант токсикомании. В Международной классификации болезней 10-го пересмотра табачная зависимость классифицируется как самостоятельная нозологическая единица – «психические и поведенческие расстройства, вызванные употреблением табака» [8]. Ведущими признаками расстройств, вызванных психоактивными веществами, являются: 1) потребность в повторных приемах препарата, развитие абстинентного синдрома, т.е. возникновение психических и физических расстройств при элиминации токсического вещества – никотина, 2) изменение толерантности и развитие зависимости – появление потребности больших доз психоактивного вещества и 3) способность вызывать функциональные и органические поражения внутренних органов и нервной системы. Поэтому подавляющее большинство курильщиков страдают табачной зависимостью и нуждаются в адекватной медицинской помощи. Для большинства курящих табачная зависимость – истинная наркотическая зависимость, сравнимая с зависимостью, вызываемой опиатами, амфетаминами или кокаином, преодоление которой часто невозможно только методами психологического, поведенческого воздействия. Опросы показали, что 69% курильщиков, выразивших желание отказаться от потребления табака, нуждаются в медицинской помощи для отказа от курения [9]. По результатам исследований, в среднем курильщик предпринимает 4 и более попыток отказаться от потребления табака, прежде чем ему удается окончательно бросить курить [10]. Более того, приблизительно в 97% случаев курильщикам не удается самостоятельно отказаться от потребления табака [11]. Даже после перенесенного ИМ меньше половины пациентов прекращают курить, несмотря на очевидную угрозу для жизни [12]. У пациентов с ХОБЛ тоже очевидно более выражена никотиновая зависимость и в меньшей степени – мотивация отказаться от курения [13, 14]. Начинают курить по разным причинам, в зависимости от пола и возраста – из любопытства, «за компанию», для общения, получения удовольствия, чтобы расслабиться или преодолеть социальное давление, но абсолютное большинство становятся стойкими курильщиками из-за сформировавшейся никотиновой зависимости. Понимание нейробиологических механизмов формирования никотиновой зависимости лежит в основе медикаментозной терапии табакокурения [15]. Никотин поступает в легкие с вдыхаемым табачным дымом, быстро проникает в легочный, затем – артериальный кровоток и поступает в головной мозг спустя несколько секунд после раскуривания сигареты. Никотин быстро растворяется в тканях мозга, связывается и активирует никотиновые ацетилхолиновые рецепторы: (nAChRs). Стимуляция центральных ацетилхолиновых рецепторов, в особенности подтипа a4b2, никотином приводит к высвобождению ряда нейромедиаторов, в частности дофамина, в мезолимбической области, полосатом теле (corpus striatum) и коре лобной доли головного мозга. Но именно высвобождение дофамина из стимулированных никотином корковых образований прилежащего ядра (nucleus accumbens), расположенного в вентральной области покрышки среднего мозга – ВОП (ventral tegmental area), является источником удовлетворения и удовольствия, вызываемых потреблением табака [16, 17]. Дофаминовый нервный путь из ВОП в прилежащее ядро играет важную роль в развитии наркотического привыкания. Есть и другие нейромедиаторы, например норэпинефрин, ацетилхолин, серотонин, g-аминомасляная кислота, глутамат и эндорфины, которые также выделяются в результате нейрохимических реакций при активации никотиновых рецепторов и предопределяют разные поведенческие когнитивные эффекты никотина: удовольствие, возбуждение, подавление аппетита, улучшение внимания и памяти, коррекцию настроения, снижение тревоги и напряжения [18]. При регулярном воздействии никотина происходят процессы нейроадаптации к некоторым (но не ко всем) эффектам никотина [19]. Параллельно этим процессам происходит увеличение числа ацетилхолиновых рецепторов в головном мозге. Повторные дозы никотина могут привести к увеличению числа никотиновых рецепторов до 300%. Считается, что увеличение количества клеточных структур происходит в ответ на десенситизацию (снижение чувствительности) рецепторов под воздействием никотина, что играет важную роль в формировании толерантности и к зависимости от никотина. Поэтому для поддержания силы ощущений эффектов никотина требуется постоянное повышение дозы и частоты приема никотина. Сильная тяга к курению и симптомы отмены появляются у хронических курильщиков, когда предварительно десенситизированные никотиновые рецепторы, оставаясь без никотина, восстанавливают свою чувствительность, например в ночное время, когда уровень никотина в головном мозге снижается, рецепторы требуют продолжения подачи никотина и появляются симптомы «никотинового голода» [20]. Только связывание с никотином и десенситизация ацетилхолиновых никотиновых рецепторов новыми дозами никотина при потреблении табака могут смягчить тягу к курению и симптомы отмены. Без приема возрастающих доз никотина появляются неприятные симптомы отмены. Это подтверждается клинической практикой: регулярные курильщики вынуждены поддерживать необходимый уровень насыщения никотина в крови, чтобы избежать синдрома отмены [21]. Итак, психический комфорт при потреблении табака достигается только в состоянии никотиновой интоксикации: никотин, поставляемый в организм при курении, является источником удовольствия, помогает уменьшить стресс и чувство тревоги, повысить возбуждение и контролировать настроение в повседневной жизни. Курение помогает сосредоточиться, улучшить быстроту реакции и повысить работоспособность в отдельных случаях. При прекращении потребления табака развиваются симптомы отмены: раздражительность, подавленность настроения, беспокойство, тревога, проблемы общения с друзьями и родными, невозможность сосредоточиться, усиленное чувство голода и обжорство, бессонница и сильная тяга к курению. Никотиновый голод у нелеченных курильщиков способен вызвать расстройства настроения, по интенсивности схожие с теми, что имеются у пациентов психиатрического профиля [22]. Медикаментозная терапия табачной зависимости Таким образом, наряду с политическими, законодательными и образовательными мерами для помощи в преодолении потребления табака первостепенное значение приобретает подбор индивидуальных методов лечения курящего человека, направленных на преодоление никотиновой зависимости. Поскольку фармакологическое воздействие никотина предопределяет формирование никотиновой зависимости, медикаментозная терапия необходима для лечения отдельных компонентов табачной зависимости и смягчения синдрома отмены. Современная фармакотерапия табакокурения сводится в основном к применению 3 групп лекарственных препаратов, действие которых направлено на преодоление абстинентного синдрома у курильщиков. В РФ зарегистрированы и допущены к применению 2 группы препаратов основного списка фармакотерапии никотиновой зависимости: 1. Препараты, содержащие никотин: никотинзаместительная терапия (НЗТ) в виде трансдермальных пластырей разной дозировки, никотинового ингалятора и никотинсодержащей жевательной резинки (безрецептурный отпуск). 2. Антагонисты и частичные агонисты никотиновых рецепторов – варениклин (отпускается по рецепту). В мире накоплен солидный опыт применения этих групп препаратов при лечении табачной зависимости, в том числе разных групп пациентов, и оценки их клинической эффективности. Однако, как свидетельствуют данные многочисленных исследований, у лиц с ССЗ и ХОБЛ методом выбора в преодолении табачной зависимости является НЗТ [23]. Механизмов действия НЗТ в преодолении потребления табака несколько. Основное действие НЗТ – смягчение тяги к курению и симптомов отмены при прекращении потребления табака [24]. Кроме того, НЗТ как таковая может обеспечить «положительное подкрепление» вместо никотина, вызывая, подобно никотину из выкуренной сигареты, чувство возбуждения и уменьшение стресса [24]. Степень положительного подкрепления зависит от скорости всасывания и достижения пика никотина в плазме крови. Подобное быстрое замещение эффектов никотина происходит при использовании никотинзаместительных препаратов быстрого и короткого действия – таких, например, как никотинсодержащая жевательная резинка или ингалятор, хотя, конечно, ни одна форма НЗТ не способна обеспечить уровень никотина в плазме крови такой же высокой концентрации и так же быстро, как при курении сигареты. Третий возможный механизм – потенциальная способность НЗТ десенситизировать никотиновые ацетилхолиновые рецепторы. Подобное воздействие НЗТ направлено на уменьшение эффекта никотина, поставляемого при потреблении табака, – так, как это происходит при срыве после отказа от курения, когда выкуриваемая сигарета не дает нужного удовлетворения [24]. Десенситизация никотиновых рецепторов может предотвратить появление симптомов отмены. Эффективность НЗТ Итак, действие НЗТ направлено на уменьшение симптомов отмены, связанных с прекращением курения путем замещения никотина, который поступает в организм при потреблении табака. В зависимости от формы никотинсодержащего препарата никотин доставляется в организм медленно и в течение длительного времени или быстро, задействовав тем самым разные механизмы воздействия НЗТ. НЗТ применяется в разнообразных формах – в виде никотинсодержащих пластырей, которые обеспечивают медленное поступление никотина в кровь, и в виде никотинсодержащих жевательных резинок или ингалятора, которые обеспечивают более быструю доставку никотина в мозг, чем трансдермальные формы, но менее быструю по сравнению с выкуриванием сигареты. Многочисленные исследования по применению НЗТ в лечении табачной зависимости, обобщенные в метаанализах, показали клиническую эффективность метода при лечении табачной зависимости. Согласно этим исследованиям НЗТ удваивает шансы курящих в успешном преодолении курения по сравнению с теми, кто не получал лекарственной терапии [23, 25]. В последнем метааналитическом обзоре изучалась эффективность НЗТ в отношении отказа от курения в течение 6–12 мес по сравнению с плацебо либо контрольной группой, не получившей НЗТ, в 117 рандомизированных контролируемых исследованиях из отобранных 150, с более чем 50 тыс. участников [26]. Анализ показал, что применение любых форм НЗТ повышает шансы курящего человека отказаться от курения. Так, вероятность отказа от курения (отношение рисков – ОР) при применении НЗТ была выше на 50–70% по сравнению с плацебо или отсутствием лечения. Выявлено, что вероятность отказа от курения у лиц, получивших любую НЗТ, по сравнению с контрольной группой составляла: ОР 1,60 (95% доверительный интервал – ДИ 1,53–1,68), а вероятность отказаться от курения при потреблении никотиновой жевательной резинки в 1,5 раза выше, чем без лечения: ОР 1,49 (95% ДИ 1,40–1,60; 55 исследований), при лечении никотиновыми пластырями – в 1,64 раза (95% ДИ 1,52–1,78; 43 исследования), при использовании никотинового ингалятора, никотиновых пастилок/леденцов и никотинового назального спрея* – почти в 2 раза: ОР 1,90 (95% ДИ 1,36–2,67; 4 исследования), ОР 1,95 (95% ДИ 1,61–2,36; 6 исследований) и ОР 2,02 (95% ДИ 1,49–2,73; 4 исследования) соответственно [26]. Курильщики с высокой никотиновой зависимостью нуждаются в больших дозах НЗТ. Так, у лиц, с высокой степенью никотиновой зависимости эффективность никотиновой жевательной резинки 4 мг достоверно превосходила эффективность никотиновой жевательной резинки 2 мг, но была слабее, чем эффективность никотиновых пластырей в больших дозировках. Однако исследования не выявили нарастания эффекта лечения при увеличении продолжительности терапии дольше 8 нед [26], а также показали, что комбинирование никотиновых пластырей с другими лекарственными формами НЗТ быстрого действия позволяло достигнуть большей эффективности, чем монотерапия отдельными формами никотинсодержащих препаратов [26]. Вопрос о повышении эффективности лечения НЗТ путем использования больших доз препаратов и увеличения длительности лечения прицельно изучался в более ранних исследованиях [27]. Показано, что если увеличение продолжительности НЗТ на более 8–12 нед не влияет на повышение уровня отказа от курения, то большие дозы препарата по сравнению со стандартными могут увеличить уровень долгосрочного отказа от курения [27]. Так, влияние применения никотиновых пластырей с большим содержанием никотина (25 мг) по сравнению со стандартными (15 мг) и влияние длительности лечения на уровень отказа от курения изучались в европейском многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании CEASE у 3575 курящих пациентов из 36 торакальных клиник. По результатам исследования, уровень отказа от курения после 12 мес составлял 15,4% для лиц, лечившихся никотиновыми пластырями 25 мг в течение 8 нед и 15,9% – для лиц, лечившихся никотиновыми пластырями 25 мг в течение 22 нед. У лиц, получавших лечение пластырями со стандартным содержанием никотина (15 мг) в течение 22 нед уровень отказа от курения через год составлял 13,7%, а в течение 8 нед – 11,7%. Результаты достоверно отличались между группами, получавшими лечение высокими (25 мг) и стандартными (15 мг) дозами никотина: p<0,003. Результаты отказа от курения в 2 группах с применением никотиновых пластырей в дозировках: 25 и 15 мг были также достоверно выше по сравнению с плацебо (p<0,001 и p<0,05 соответственно). Достоверных различий между группами получивших лечение разной продолжительности отмечено не было [27]. Как показывают исследования, НЗТ эффективна независимо от того, применяется она в сочетании с интенсивными консультативными методами или без них, а также применяются препараты по назначению врача или самостоятельно приобретенные без рецепта [26]. Авторы допускают, что предоставление интенсивной консультативной помощи курящему пациенту увеличивает его шансы на успех в отказе от курения, однако на эффективность НЗТ кардинально не влияет. С другой стороны, есть убедительные утверждения и доказательства того, что уровень отказа от курения значительно возрастает при применении НЗТ в сочетании с индивидуальным профилактическим консультированием, в особенности у пациентов с сердечно-сосудистой патологией [23, 28, 29]. Безопасность НЗТ НЗТ, безусловно, помогает курящим пациентам отказаться от потребления табака. Однако надо учесть, что при лечении табачной зависимости НЗТ могут возникнуть разного рода и интенсивности побочные реакции, характерные для данной формы препарата, но часто общие, иногда схожие с симптомами отмены при отказе от курения. Аналитический обзор, обобщающий результаты 92 рандомизированных контролируемых исследований с участием 32 185 пациентов и 28 наблюдательных исследований с участием 145 205 курильщиков, выявил ряд побочных реакций при лечении НЗТ [30]. В большинстве случаев они сводятся к местным реакциям. Так, объединенный результат по потреблению никотиновых пластырей выявил повышенную вероятность реакций в виде раздражения (отношение шансов – ОШ 2,80; 95% ДИ 2,28–3,24; p<0,001). С применением жевательных резинок и пастилок была связана повышенная вероятность раздражений слизистой рта и гортани (ОШ 1,87; 95% ДИ 1,36–2,57; p<0,001), язвы полости рта (ОШ 1,49; 95% ДИ 1,05–2,20; p<0,001), икота (ОШ 7,68; 95% ДИ 4,59–12,85; p<0,001) и покашливание (ОШ 2,89; 95% ДИ 1,92–4,33; p<0,001). Реакции общего характера при применении разных форм НЗТ, сходные с теми, что возникают при синдроме отмены, в основном сводились к проявлениям тошноты и рвоты (ОШ 1,67; 95% ДИ 1,37–2,04; p<0,001), жалоб со стороны желудочно-кишечного тракта (ОШ 1,54; 95% ДИ 1,25–1,89; p<0,001) и бессонницы (ОШ 1,42; 95% ДИ 1,21–1,66; p<0,001). Подобные результаты были получены также при неконтролируемых наблюдательных исследованиях в общей популяции [30]. Исследования не выявили достоверной связи нарастания симптомов тревоги и депрессии с применением НЗТ, но были указания на повышенную вероятность сердцебиения и боли в груди (ОШ 2,06; 95% ДИ 1,51–2,82; p<0,001) [30]. НЗТ у пациентов с сердечно-сосудистой патологией Вопрос о побочных сердечно-сосудистых реакциях в ответ на лечение НЗТ и безопасности применения НЗТ у лиц с ССЗ обсуждается в эпизодических исследованиях со дня появления метода [31–38]. Это вызвало необходимость досконального изучения вопроса о безопасности и показаниях применения НЗТ при лечении табачной зависимости, в том числе у пациентов с ССЗ [39]. При оценке результатов важно понять, что у курильщиков по сравнению с некурящими риск развития сердечно-сосудистых событий высокий, вне зависимости от того, употребляют они НЗТ или нет. Рандомизированные контролируемые исследования не подтвердили связи между терапией с использованием никотинсодержащих пластырей и острыми сердечно-сосудистыми событиями даже среди пациентов, которые продолжали курить [40, 41]. Результаты приведенного анализа 117 рандомизированных контролируемых исследований также не выявили никаких указаний на повышение риска сердечно-сосудистых событий при применении НЗТ [26]. Безопасность НЗТ с точки зрения развития сердечно-сосудистых событий изучалась у лиц без известных форм ССЗ в анамнезе и у лиц, имеющих ту или иную форму ССЗ в анамнезе. Результаты метаанализа 34 рандомизированных контролируемых исследований по лечению табачной зависимости, включающих 28 исследований с исключением лиц с ССЗ или их факторов риска в анамнезе, не указали на какие-либо различия развития сердечно-сосудистых осложнений между курящими, принимающими НЗТ никотинсодержащими пластырями (n=5501), по сравнению с теми, кто получал пластыри с плацебо (n=3752) [42]. Небесспорно, что частота сердечно-сосудистых событий в этом исследовании была невелика из-за критериев отбора. Но углубленные популяционные исследования типа «случай–контроль» также не установили никаких связей между применением безрецептурных никотинсодержащих пластырей и нарастанием риска ИМ [43]. Результаты 2 крупных исследований, включивших пациентов с сердечно-сосудистыми диагнозами в исследования, также не выявили повышенного риска сердечно-сосудистых болезней среди курящих, получавших лечение НЗТ [40, 41]. Эти исследования, изучающие лечение табачной зависимости с помощью трансдермальных форм НЗТ у 156 и 584 пациентов с коронарной болезнью сердца соответственно, не показали достоверного повышения риска развития сердечно-сосудистых событий у этих пациентов по сравнению с теми, кто получал пластыри с плацебо. Однако эти исследования исключали пациентов с острым коронарным синдромом – в течение 12 и 2 нед рандомизации соответственно. Поэтому к назначению НЗТ в постинфарктный период (в течение 2 нед) необходимо относиться крайне осторожно, а при остром ИМ, нестабильной стенокардии, тяжелых аритмиях применение НЗТ и вовсе не рекомендуется. [25, 39]. Пациентам с ИМ рекомендуется НЗТ в форме жевательной резинки и никотиновых пластырей после выписки из больницы в целях отказа от курения и купирования симптомов отмены, так как применение НЗТ в любом случае безопаснее и предпочтительнее курения табака [44]. Таким образом, хотя применение НЗТ и может быть связано с рядом побочных реакций, оно никак не приводит к повышению риска сердечно-сосудистых событий, в том числе у пациентов с сопутствующей сердечно-сосудистой патологией. Даже у пациентов с сердечно-сосудистой патологией НЗТ в форме жевательной резинки и никотиновых пластырей предпочтительнее курения табака для купирования симптомов отмены. В лечении табачной зависимости, в частности у лиц с сопутствующей патологией, очень важна роль врача при назначении НЗТ от табачной зависимости. У этих пациентов НЗТ должна сочетаться с кратким и углубленным консультированием. Врачи в ходе консультирования и динамического наблюдения должны предупредить пациентов не только о возможных симптомах отмены, но также и о возможных побочных действиях препаратов, и при необходимости ввести коррективы в лечение. Заключение НЗТ – метод лечения табачной зависимости с доказанной эффективностью, основанный на тонкостях нейробиохимических механизмов формирования никотиновой зависимости, способный удвоить шансы курящего человека на отказ от потребления табака. Сочетание быстро и медленно действующих форм НЗТ повышает эффективность метода, помогая купировать сиюминутную тягу к курению и зависимость в долгосрочной перспективе. НЗТ является методом выбора в преодолении потребления табака у лиц с ССЗ вне обострения и с ХОБЛ, а также у лиц с высокой степенью никотиновой зависимости. У пациентов с сопутствующей сердечно-сосудистой патологией НЗТ предпочтительнее потребления табака. Лечение табачной зависимости большими дозами никотиновых пластырей более эффективно по сравнению с использованием стандартных доз, но увеличение продолжительности лечения более 8–12 нед не приводит к повышению эффективности лечения. Несмотря на то что эффективность НЗТ не зависит от применения дополнительных методов консультирования, врачебный совет, консультация и наблюдение необходимы для повышения мотивации пациента, его приверженности терапии и предупреждения/купирования побочных реакций препарата, в особенности у пациентов с сердечно-сосудистой и другими патологиями.

About the authors

M. G Gambaryan

References

Supplementary files