Proteinuriya: voprosy differentsial'noy diagnostiki

Abstract

Протеинурия является одним из наиболее изученных факторов риска прогрессирования почечной патологии. По мере повышения уровня протеинурии возрастает риск развития и скорость прогрессирования почечной недостаточности (P.Rossing и соавт., 1994; J.Peterson и соавт., 1995; GISEN, 1997; G.Remuzzi и соавт., 1997; African American Study of Kidney Disease and Hypertension, 2003). В одном из последних метаанализов исследований, посвященных изучению влияния протеинурии на прогрессирование почечной недостаточности у больных с различными заболеваниями почек было в очередной раз показано, что протеинурия является независимым фактором риска развития почечной недостаточности (N.Stoycheff и соавт., 2011). Помимо этого протеинурия и микроальбуминурия в частности является катализатором развития сердечно-сосудистых осложнений. В международных рекомендациях экспертов приводится номограмма стратификации риска развития неблагоприятного прогноза хронической болезни почек

Full Text

Впервые мысль о том, что клубочек является своеобразным ситом для плазменных белков, высказал немецкий физиолог Карл Людвиг в 1800 г. Клубочковый фильтр представлен капилляром, выстланным с одной стороны эндотелием, с другой – висцеральным эпителием капсулы Боумa```ена. Пространство между капиллярными петлями занимают мезангиальные клетки. Гломерулярный барьер представляет собой своеобразный биологический фильтр, проницаемый для воды, мелких и средних молекул, и не проницаемый для альбумина и крупных белков. Физиологическая протеинурия Выделение белка с мочой в небольших количествах является физиологическим процессом (физиологическая протеинурия), при этом протеинурия не превышает 100 мг/сут (200 мг/л по данным B.M.Brenner, 2007; B.Haraldsson и соавт., 2008), уровень альбуминурии не должен превышать 30 мг (по последним данным 10 мг). При проведении общего анализа мочи в норме белок не определяется или выявляется в небольшом количестве (следы или 0,033 г/л). Концентрация белка в моче при общем анализе выше 0,033 г/л в большинстве случаев является патологической. В структуре физиологической протеинурии примерно 20% составляют белки с низкой молекулярной массой (до 20 кДа), такие как иммуноглобулины (Ig), 40% – белки с высокой молекулярной массой (65 кДа) и 40% – уромодулин (мукопротеин Tamm-Horsfall) (рис. 1). Уромодулин (белок Tamm-Horsfall) секретируется клетками канальцевого эпителия тонкой восходящей части петли Генле и, вероятно, дистального канальца. Молекулярная масса уромодулина составляет 85–100 кДа. При проведении электронно-микроскопического анализа было показано, что уромодулин представлен фибриллами толщиной 100 А и длиной 25000 А (L.Rampoldi и соавт., 2011). В просвете канальца уромодулин образует водонепроницаемую гелеобразную структуру, проницаемую для ионов (R.Wiggins, 1987). Уромодулин обнаруживается в ткани почки уже на 16-й день эмбрионального развития крыс (Y.Chen и соавт., 2006), и на 16-й неделе у человека, а в амниотической жидкости – на 20-й неделе (L.Zimmerhackl и соавт., 1996). В суточной моче здорового человека уромодулин обнаруживается в количестве 20–100 мг. Секреция уромодулина возрастает при высокосолевой диете и применении петлевых диуретиков (W.Ying, P.Sanders, 1998). Роль уромодулина в полной мере не ясна. Считается, что он участвует в регуляции канальцевого водно-электролитного обмена, иммунных реакциях, защите почки от инфекции. У нокаутированных крыс дефицит уромодулина сопровождается развитием тубулоинтерстициальной болезни почек, гломерулоцистной болезни (L.Rampoldi и соавт., 2011). Вторым по удельному весу в выделяемом с мочой белке в норме является альбумин. Альбумин является плазменным белком и попадает в мочу путем гломерулярной фильтрации. Часть канальцевого альбумина подвергается захвату клетками проксимальных канальцев. В моче здорового человека концентрация альбумина не должна превышать 30 мг/сут по мнению экспертов KDIGO (2013 г.), а по мнению экспертов Научного общества нефрологов России – 10 мг/сут (Национальные рекомендации НОНР, 2012). В последнее время в широкую клиническую практику за рубежом вошло отношение альбумина к креатинину мочи. В норме этот показатель не должен превышать 10 мг/г (национальные рекомендации НОНР, 2012), 30 мг/г (3 мг/ммоль) (KDIGO, 2013). Таким образом в национальных рекомендациях выделяются оптимальная и повышенная зоны альбуминурии (табл. 1). В просвете канальцев возможна преципитация белков с образованием гиалиновых цилиндров (рис. 2). В случае если в преципитирующих массах оказывается клеточный детрит, то образуются зернистые цилиндры. Выделяют также восковидные, эритроцитарные, лейкоцитарные, эпителиальные и другие цилиндры, название которых определяется их содержимым. Образование цилиндров в основном происходит в дистальных канальцах и собирательных трубочках. Цилиндры имеют длину 50–150 мкм и толщину 5–50 мкм. Цилиндры бывают ровными и извитыми. Выделяют также псевдоцилиндры или цилиндроиды, образующиеся из солей (фосфаты, ураты). В норме в общем анализе мочи могут встречаться единичные гиалиновые цилиндры. При проведении количественных методов оценки мочевого осадка (анализ по Нечипоренко, по Аддису–Каковскому, по Амбурже) количество гиалиновых цилиндров не должно превышать 20–25*103/л. Биохимический состав мочи остается стабильным в течение 7 дней при температуре хранения от 2–8°C. Если требуется процедура замораживания, то она должна проходить при температуре менее -70°C, при более высокой температуре концентрация альбумина может снижаться. Оттаивание должно проводиться при комнатной температуре с последующей гомогенизацией образца. Перед исследованием образцов все преципитаты должны быть удалены путем центрифугирования. При исследовании на суточную протеинурию образцы должны храниться в холодильнике, добавление консервантов не требуется. Протеинурия – фактор риска Протеинурия является одним из наиболее изученных факторов риска прогрессирования почечной патологии. По мере повышения уровня протеинурии возрастает риск развития и скорость прогрессирования почечной недостаточности (P.Rossing и соавт., 1994; J.Peterson и соавт., 1995; GISEN, 1997; G.Remuzzi и соавт., 1997; African American Study of Kidney Disease and Hypertension, 2003). В одном из последних метаанализов исследований, посвященных изучению влияния протеинурии на прогрессирование почечной недостаточности у больных с различными заболеваниями почек было в очередной раз показано, что протеинурия является независимым фактором риска развития почечной недостаточности (N.Stoycheff и соавт., 2011). Помимо этого протеинурия и микроальбуминурия в частности является катализатором развития сердечно-сосудистых осложнений (рис. 3). В международных рекомендациях экспертов приводится номограмма стратификации риска развития неблагоприятного прогноза хронической болезни почек (рис. 4). Из номограммы видно, что по мере нарастания уровня альбуминурии и снижения почечной функции риск фатальных исходов возрастает. Механизмы развития протеинурии По механизму развития протеинурия бывает гломерулярной, канальцевой и «от переполнения» (рис. 5). Гломерулярная протеинурия связана с повреждением гломерулярного фильтра с повышением коэффициента просеивания плазматического белка (главным образом, альбумина). Гломерулярная протеинурия развивается при гломерулонефритах, амилоидозе, нефропатии беременных и др. Гломерулярный фильтр состоит из трех компонентов: эндотелиальной клетки, базальной мембраны и подоцита. Учитывая, что не вся поверхность покрыта клеточными мембранами, есть участки, где фильтр состоит только из базальной мембраны. Толщина мембраны в норме у взрослого человека составляет 300–350 нм, мембрана состоит преимущественно из коллагена 4-го типа из цепей a3, a4 и a5 в соотношении 1:1:1 (B.G.Hudson и соавт., 2003). Большую роль в фильтрации играет подоцитарная щелевая диафрагма, в состав которой входят следующие белки: нефрин, подоцин, FAT1 и FAT2, CD2AP, ZO-1 и др. (K.Tryggvason и соавт., 2006). Мутации генов этих белков с формированием их дефицита проявляются врожденными формами нефротического синдрома. В частности, мутация гена нефрина сопровождается развитием нефротического синдрома финского типа (NPHS1), гена подоцина – стероидрезистентного нефротического синдрома (NPHS2). Канальцевая протеинурия обусловлена подавлением канальцевой реабсорбции белка в связи с развитием тубулопатии. Способностью захвата и метаболизма белковых молекул обладают клетки проксимальных канальцев. При остром или обострении хронического тубулоинтерстициального нефрита фильтруемый в клубочках белок не подвергается захвату канальцевым эпителием, и концентрация его в моче возрастает. Также может увеличиваться синтез уромодулина. Канальцевая протеинурия не бывает выраженной и обычно не превышает 500 мг/сут. Протеинурия «от переполнения» развивается вследствие повышения концентрации в крови низкомолекулярного белка, который легко фильтруется в клубочках. Данное состояние развивается при амилоидозе, миеломе Бенс–Джонса, при которой субстратом являются легкие цепи Ig, гемолизе и миолизе (краш-синдром, синдром позиционного сдавления). Рассмотрим коротко заболевания, при которых развивается протеинурия. Хронический гломерулонефрит Под хроническим гломерулонефритом понимают группу иммуновоспалительных заболеваний почек, характеризующихся первичным поражением почечного клубочка. Выделяют следующие морфологические варианты нефрита: мембранопролиферативный, IgA-нефропатия, фокально-сегментарный гломерулосклероз, мембранозный гломерулонефрит, болезнь минимальных изменений. К редким формам относятся IgM-нефропатия, IgG-нефропатия, иммунотактоидный и фибриллярный гломерулонефриты. В мочевом осадке может наблюдаться протеинурия как изолированно, так и в сочетании с эритроцитурией. Возможно также появление изолированной эритроцитурии. Может наблюдаться высокая протеинурия нефротического уровня (более 3,5 г/сут) с развитием нефротического синдрома. Хронический гломерулонефрит может быть первичным (самостоятельное заболевание) и вторичным (в рамках других заболеваний – системные васкулиты, системная красная волчанка, опухолевая болезнь и др.). Острый (постстрептококковый) гломерулонефрит Постстрептококковый гломерулонефрит развивается спустя 2–4 нед после дебюта инфекции, вызванного в большинстве случаев β-гемолитическим стрептококком группы А. Инфекция проявляется тонзиллитом, стрептодермией, скарлатиной, акне и др. При постстрептококковом гломерулонефрите наблюдается остронефритический синдром, проявляющийся эритроцитурией в сочетании или без протеинурии, отеками, артериальной гипертензией. Изолированной протеинурии не наблюдается. Изменения мочевого осадка сохраняются в течение от нескольких недель до нескольких месяцев до полного выздоровления. В терапевтической практике острый гломерулонефрит наблюдается главным образом в молодом возрасте. Быстропрогрессирующий гломерулонефрит Характеризуется развитием острого почечного повреждения в дебюте заболевания со стремительным снижением почечной функции. Выделяют три основных варианта быстропрогрессирующего гломерулонефрита: малоиммунный, иммунокомплексный и антиГБМ с выработкой антител к гломерулярной базальной мембране. Морфологически часто обнаруживают признаки экстракапиллярного нефрита. Быстропрогрессирующий гломерулонефрит может быть вторичным и развиваться в рамках системных заболеваний соединительной ткани (микроскопический полиангиит, синдром Гудпасчера, синдром Вегенера, системная красная волчанка и др.). Системный амилоидоз Амилоидоз является патологическим процессом, развивающимся вследствие заболеваний, характеризующихся повышенным синтезом фибриллярных белков, окрашивающихся конго-красным (амилоидных), и клиническими проявлениями, обусловленными отложением амилоидных белков в тканях. Наиболее распространенными формами амилоидоза являются ААи AL-типы. В первом случае заболевание связано с развитием гиперпродукции и накопления сывороточного амилоида А при хронических воспалительных заболеваниях, периодической болезни. Во втором случае болезнь возникает как проявление плазмоклеточной дискразии с гиперпродукцией и накоплением легких цепей Ig. Системные формы амилоидоза характеризуются поражением почек, кишечника, надпочечников, миокарда, печени, кожных покровов и структур локомоторного аппарата. Заболевание проявляется развитием органных дисфункций, постепенно приобретающих необратимый характер. Из наследственных форм амилоидоза, протекающего с поражением почек, следует выделить транстиретиновый амилоидоз (семейная амилоидная полинейропатия Португальского типа) и наследственный семейный амилоидоз с нефропатией. Транстиретиновый амилоидоз наследуется по аутосомно-доминантному типу и развивается вследствие мутации гена транстиретина, локализующегося в 18-й хромосоме (L.Lobato, 2003). Описано порядка 90 точечных мутаций транстиретина, большинство из которых является амилоидогенными (L.Connors и соавт., 2000). В клинической картине наблюдается сенсомоторная и автономная нейропатия. Сенсорная нейропатия обычно поражает нижние конечности и проявляется парестезиями, дизестезиями. Иногда наблюдается синдром карпального туннеля. Моторная нейропатия обычно развивается позже. Свисающая стопа или кисть, мышечная слабость и атрофия являются проявлениями моторной нейропатии. Поражение почек в виде амилоидоза почек проявляется протеинурией, реже нефротическим синдромом с последующим развитием хронической почечной недостаточности (ХПН). Микроальбуминурия в дебюте присутствует у 30% больных (L.Lobato и соавт., 2003), на 3–5-м годах болезни – у 75% больных. Примерно у половины из них протеинурия прогрессирует, у 20% развивается хроническая почечная недостаточность (L.Lobato, 2003). Наследственный семейный амилоидоз с нефропатией наследуется по аутосомно-доминантному типу и проявляется поражением почек без признаков нейропатии. Известны три мутации, приводящие к его развитию: мутация гена лизоцима, аполипопротеина АI и α-цепи фибриногена А. Лизоцимовый амилоидоз протекает без нейропатии. Развивается в возрасте 20–40 лет и протекает с протеинурией, медленным прогрессированием ХПН. Характерны также гепатоспленомегалия и петехиальная сыпь. Амилоидоз желудочно-кишечного тракта протекает бессимптомно, редко приводя к изъязвлению и перфорациям (P.Hawkins, 2002). При аполипопротеин АI – амилоидоз наблюдаются абдоминальные проявления амилоидоза (гепатоспленомегалия), кардиомиопатия (W.Nichols и соавт., 1988). Амилоидоз почек проявляется протеинурией, нефротическим синдромом, приводит к развитию ХПН. При a-цепь фибриногена А – амилоидозе прогрессирование ХПН с развитием терминальной стадии происходит на протяжении 4–8 лет. Нефротический синдром развивается постепенно при нарастании протеинурии. Хронический тубулоинтерстициальный нефрит При хроническом тубулоинтерстициальном нефрите протеинурия не выражена и редко достигает 1 г/сут. Часто наблюдается сочетание протеинурии с эритроцитурией. По мере развития тубулоинтерстициального фиброза невыраженная персистирующая протеинурия выходит на первый план, сохраняя эпизодическое сочетание с эритроцитурией в периоды обострения процесса. В случае развития инфекции мочевых путей (пиелонефрит, цистит, уретрит, простатит) небольшая кратковременная протеинурия возникает на фоне пиурии и обусловлена в большей степени регистрацией белков, возникших при клеточном распаде (ложная протеинурия). Нефросклероз (гипертонический, диабетический, иной этиологии) При нефросклерозе различной этиологии персистирующая протеинурия возникает не часто и обычно незначительная. Ее развитие обусловлено с одной стороны гиперфильтрацией оставшихся нефронов с увеличением коэффициента просеивания альбумина, с другой стороны – невозможностью канальцевой утилизации белка и гиперпродукции уромодулина. При сахарном диабете нефропатия развивается примерно у 40% пациентов. При формировании персистирующей микроальбуминурии регистрируют первую стадию нефропатии, при появлении протеинурии – вторую, а при развитии почечной недостаточности – третью. Уровень протеинурии при диабетической нефропатии может достигать нефротического, что обусловлено повреждением гломерулярной базальной мембраны и компонентов щелевой диафрагмы. Вместе с тем, в ряде исследований, посвященных морфологическому исследованию биоптатов при диабетической нефропатии демонстрируется высокий удельный вес нефропатий иного генеза, что требует проведения тщательной дифференциальной диагностики. Описан целый ряд генетических мутаций, сопровождающихся развитием нефропатии, проявляющейся протеинурией. Наследственные нефропатии Семейный идиопатический нефротический синдром Семейный идиопатический нефротический синдром может развиваться в детском возрасте и наследуется чаще по аутосомно-рециссивному типу, а также у взрослых и наследуется по аутосомно-доминантному типу (M.Winn и соавт., 1999). При семейном нефротическом синдроме с аутосомно-рецессивным типом наследования выявлен ген NPHS2, локализующийся в 25-м локусе 1-й хромосомы и отвечающий за стероидорезистентность. Ген кодирует синтез гломерулярного белка подоцина (N.Boute и соавт., 2000). Как правило, морфологическим эквивалентом патологии является фокально-сегментарный гломерулосклероз. Развивается семейный идиопатический нефротический синдром в детском возрасте и характеризуется низкой протеинурией в дебюте с последующим развитием нефротического синдрома и постепенным прогрессированием ХПН. Отмечается резистентность к терапии глюкокортикостероидами. Врожденный нефротический синдром финского типа Патология распространена в Финляндии и встречается с частотой 1:8200 новорожденных. Ген (NPHS1), мутация которого является причиной развития врожденного нефротического синдрома финского типа, локализуется в 13-м локусе 19-й хромосомы. Известно четыре гаплотипа, наблюдающихся у 90% семей с финским типом нефротического синдрома, что позволяет производить пренатальную диагностику в семьях больных. Ген NPHS1 кодирует синтез нефрина. Мутация гена NPHS1 обнаруживается и при других наследственных формах нефротического синдрома. Описано порядка 36 различных мутаций этого гена. Нефротический синдром является характерным клиническим проявлением заболевания и появляется на 1-й неделе жизни. Наблюдается резистентность к терапии глюкокортикостероидами и цитостатиками. Пациенты с Fin-minor типом мутации рефрактерны к терапии ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента, вместе с тем тип Fin-maior имеет более доброкачественное течение. Эффективным методом терапии является почечно-заместительная терапия. Периодическая болезнь Семейная Медитерранская лихорадка (familial Mediterranean fever, периодическая болезнь) Является наследственным заболеванием с наследованием по аутосомно-рецессивному типу. В развитии периодической болезни предполагается роль гена MEFV, расположенного в коротком плече 16-й хромосомы. Известны и другие типы наследования этой болезни. Болеют в основном армяне, евреи и арабы. Болеют также греки, кубинцы, итальянцы и бельгийцы. Первые клинические признаки болезни обычно появляются в раннем детском возрасте (3–6 лет) и представлены пароксизмально возникающей лихорадкой, диффузными болями в области живота, миалгиями, реже артралгиями. Иногда возникают диффузные головные боли или боли по типу мигрени, тошнота, сухой кашель. Серозиты также носят пароксизмальный характер (асептический перитонит, плеврит, артрит). Поражение почек наблюдается уже в возрасте 5–25 лет. Появляется протеинурия, которая в последующем нарастает с переходом в нефротический синдром. Морфологически патологический процесс характеризуется развитием АА-амилоидоза. Поражение почек, как правило, демонстрирует рефрактерность к проводимой терапии. У 90% пациентов первая атака развивается в возрасте до 20 лет. Симптомы болезни во время атаки персистируют непродолжительное время, в среднем от 6 до 96 ч. У 95% пациентов боль в животе продолжается 1–2 дня и может быть интенсивной с явлениями асептического перитонита, или слабо выраженной. Моноартрит с поражением коленного, голеностопного суставов, запястья наблюдается у 75% пациентов. Торакалгия с односторонним плевритом описана у 30% больных, перикардит менее чем в 1% случаев. Гипериммуноглобулинемия D и периодический лихорадочный синдром Болезнь наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Наблюдается мутация гена MVK. Первые случаи зарегистрированы в Нидерландах. У больных с гипер-IgD-синдромом развиваются периодические лихорадочные атаки. Дебют болезни наблюдается уже на первом году жизни. Атака проявляется ознобом с острым повышением температуры тела и продолжается в течение 4–6 дней. Может быть спровоцировано вакцинацией, небольшой травмой, хирургическим вмешательством или стрессом. Наблюдается шейная лимфаденопатия, боли в животе с тошнотой, поносом. Выявляется гепатоспленомегалия, беспокоит головная боль, артралгии, развиваются артриты крупных суставов, эритематозно-папулезные или петехиальные высыпания. Интервалы между атаками длятся в среднем 4–6 нед. В крови регистрируется повышенное количество IgD (более 100 МЕ/мл). У 80% пациентов помимо повышения концентрации IgD повышается уровень IgА. При данном заболевании развитие амилоидоза почек проявляется появлением протеинурии, которая постепенно нарастает, приводя к формированию нефротического синдрома. ФНО-Р-ассоциированная периодическая болезнь ФНО-Р-ассоциированная периодическая болезнь была описана как вариант болезни Стилла. Она наследуется по аутосомно-доминантному типу и связана с мутацией гена TNFRSF1A (ген ФНО-Р массой 55 кД). Встречается в Ирландии и Шотландии. Известна также под названием семейная Хиберниальная лихорадка (familial Hibernian fever). Атака может продолжаться от 1–2 дней до нескольких недель. Заболевание развивается в детском и подростковом возрасте и включает в себя абдоминальные боли, плеврит, периорбитальный отек, миалгию, артралгию, боль в мошонке. Кожные проявления в виде мигрирующих эритематозных пятен, петехий и уртикарий встречаются у 3/4 больных. В крови наблюдается лейкоцитоз и рост концентрации острофазных белков, который проходит с купированием атаки. В 10% случаев развивается амилоидоз, в этиологии которого предполагается мутация гена цистеинредуктазы. Семейный холодовой аутовоспалительный синдром Относится к числу так называемых криопиринопатий. Наследуется по аутосомно-доминантному типу. Наблюдаются мутации генов CIAS1/NALP3/PYPAF1, локализующихся в 1-й хромосоме. Проявляется лихорадкой, артралгиями и болями в животе, наступающими после легкого переохлаждения, а также уртикарной сыпью. При гистологическом исследовании волдырь инфильтрирован лимфоцитами, нейтрофилами и небольшим количеством тучных клеток, что демонстрирует его отличие от обычной аллергической уртикарной сыпи. Синдром Muckle–Wells Наследуется по аутосомно-доминантному типу. Мутации касаются генов CIAS1/NALP3/PYPAF1. Клиническая картина характеризуется появлением уртикарной сыпи (волдырей), прогрессирующей глухотой и поражением почек и других паренхиматозных органов (амилоидоз). Амилоидоз почек сопровождается развитием нефротического синдрома с быстрым прогрессированием ХПН. Нередко наблюдается лихорадка, помимо глухоты описаны случаи глаукомы, косоглазия, артралгий. Тип наследования как доминантный, так и рецессивный. Уртикарная сыпь имеет сходную гистологическую характеристику с таковой при семейном холодовом аутовоспалительном синдроме. При проведении дифференциальной диагностики следует обратить внимание на лихорадку, болевой синдром в животе и суставах, не характерные для нефротического синдрома, обусловленного хроническим или быстропрогрессирующим гломерулонефритом. Нефротический синдром, ассоциированный с WT1-мутацией (синдромы Denys–Drash и Frasier) При диффузном мезангиальном склерозе появляется протеинурия, ХПН развивается в течение первого года жизни. Морфологическая картина характеризуется гипертрофией подоцитов, дилатацией канальцев, тубулоинтерстициальным фиброзом. Диффузный мезангиальный склероз, ассоциирующийся с мужским псевдогермафродитизмом и опухолью Вильямса, именуется синдромом Denys–Drash. Ген, мутация которого приводит к развитию опухоли Вильмса – WT1 локализуется в 13-м локусе 11-й хромосомы. WT1-ген отвечает за эмбриональное развитие почек и гонад. Мутация WT1-гена обнаруживается также у детей, страдающих несемейным стероид-резистентным нефротическим синдромом. При этом наблюдаются врожденные аномалии (проксимальная гипоспадия, диафрагмальная грыжа, односторонняя эктопия яичка). Совокупность перечисленных признаков именуется синдромом Frasier. Синдром Frasier характеризуется полным XY-гонадным дисгенезом в сочетании с нефротическим синдромом. Прогрессирование ХПН при этом синдроме более медленное, чем при синдроме Denys–Drash. Синдром Pierson Развивается при мутации гена LAMB2 21-го локуса 3-й хромосомы, кодирующего синтез b2-цепи ламинина. Характеризуется аутосомно-рецессивным типом наследования. Дебютирует нефротическим синдромом вскоре после рождения. Развивается диффузный мезангиальный склероз и микрокория (резкое уменьшение размеров зрачков). Характеризуется крайне тяжелым течением и скорым летальным исходом на протяжении первых 2 меc жизни. Синдром nail-patella (синдром поражения ногтей и надколенника, синдром Турнера–Кизера) Характеризуется аутосомно-доминантным типом наследования. Встречается с частотой 1:50 000 живорожденных. Развивается при мутации гена LMX1B, расположенного в 34-м локусе 9-й хромосомы и регулирующего экспрессию белков подоцитов. Характеризуется нефротическим синдромом в сочетании с симметричными аномалиями ногтей, скелета и глаз. В раннем детском возрасте обращает на себя внимание мягкость, тонкость и изогнутость ногтей или их полное отсутствие. Позже становится заметным уменьшение размеров коленных чашечек, что сопровождается затруднением ходьбы. Нередко это приводит к варусной деформации и артрозу коленных суставов. Может также развиваться сколиоз. Поражение почек наблюдается в 30–40% случаев и клинически проявляется протеинурией с развитием нефротического синдрома, реже низкой протеинурией в сочетании с эритроцитурией или лейкоцитурией. Иногда нефротический синдром бывает врожденным. Синдром Галовэй–Мовата (Galloway–Mowat) Болезнь наследуется по аутосомно-рецессивному типу и проявляется врожденной микроцефалией, гормонорезистентным нефротическим синдромом, отставанием психомоторного развития. Реже также регистрируются диафрагмальная грыжа, катаракта, аномалии лицевого черепа. При гистологическом анализе могут наблюдаться разнообразные воспалительные изменения клубочков в виде фокально-сегментарного гломерулосклероза, липоидного нефроза, диффузного мезангиального склероза и др. Быстрое прогрессирование ХПН приводит к летальному исходу в раннем детском возрасте. Синдром Лоу (Lowe, окулоцереброренальный синдром) Для синдрома Lowe характерен Х-сцепленный рецессивный тип наследования (мутация гена в 25-м локусе), значительно реже предполагаются другие типы наследования. В связи с этим страдают болезнью в основном мальчики, однако описаны случаи заболевания девочек. Синдром Lowe проявляется тяжелой умственной отсталостью, врожденной катарактой или глаукомой, гипотонией и почечными аномалиями в виде синдрома Фанкони с последующим постепенным развитием ХПН. Протеинурия быстро нарастает с развитием нефротического синдрома. Синдром Барракера–Симонса (Barraquer–Simons) Болезнь наследуется по рецессивному типу и проявляется прогрессивным уменьшением подкожной жировой клетчатки в области лица, шеи и плечевого пояса. Нефротический синдром рефрактерен к терапии и сопровождается быстрым развитием ХПН. При морфологическом исследовании обнаруживают мембранопролиферативный гломерулонефрит. Болезнь развивается в детском возрасте. Возможны другие клинические варианты течения в виде гематурии или низкой протеинурии. Нефротический синдром, обусловленный мутацией в гене ACTN4 Ген ACTN4 кодирует синтез белка подоцитарного цитоскелета a-актинин-4. Мутация гена сопровождается нарушением функции белка и изменением его внутриклеточной локализации. Болезнь проявляется фокально-сегментарным гломерулосклерозом и наследуется аутосомно-доминантным типом. Ген локализуется на хромосоме 19q13. Протеинурия и нефротический синдром формируются чаще в подростковом или более старшем возрасте. Характерно медленное прогрессирование ХПН (М.С.Игнатова и соавт., 2011). Мутация гена описана J.M.Kaplan в 2000 г. Нефротический синдром при мутации в гене TRPC6 Клинически заболевание проявляется фокально-сегментарным гломерулосклерозом с нефротическим синдромом. Заболевание возникает вследствие мутации гена TRPC6, локализованного в хромосоме 11q21-22. Ген TRPC6 (transient receptor potential cation channel) идентифицирован M.P.Winn в 1999 г., кодирует белок, являющийся функциональной единицей семейства катионно-избирательных ионных каналов (TRP-каналов). Семейство этих ионных каналов регулирует гомеостаз клетки за счет контроля над уровнем внутрии внеклеточного содержания ионов кальция. Белок TRPC6 взаимодействует с рядом подоцитарных белков (CD2AP, подоцин, нефрин, a-актинин-4, F-актин, GPCR) и обеспечивает нормальную функцию подоцита (М.С.Игнатова и соавт., 2011). Болезнь передается по аутосомно-доминантному типу. Синдром Cockayne Синдром Cockayne (Коккейна) описан Э.Коккейном в 1946 г. и характеризуется аутосомно-рецессивным типом наследования мутации генов ERCC8, ERCC6, расположенных в хромосомах 5q11 и 10q11. Характерно отставание в росте и весе, атрофия подкожной жировой клетчатки, патология зрения (пигментная дегенерация сетчатки, атрофия зрительных нервов), снижение слуха, повышенная фоточувствительность кожи, деформации суставов, позвоночника, мозжечковые нарушения. Поражение почек проявляется протеинурией, нефротическим синдромом. Морфологически выявляют фокально-сегментарный гломерулосклероз или мембранозный гломерулонефрит (М.С.Игнатова и соавт., 2011). Нефротический синдром при галактосиалидозе Галактосиалидоз относится к болезням накопления, наследуется по аутосомно-рецессивному типу и обусловлен дефицитом лизосомальных ферментов (α-нейраминидаза или сиалидаза и галактозидаза). Мутация происходит в гене, локализованном в хромосоме 20ql3.1. Больные имеют типичный гурлерподобный фенотип, висцеромегалию, неспецифические диффузные изменения скелета (дизостоз), нередко – тугоухость и изменения глазного дна («симптом вишневой косточки»). Наблюдается протеинурия, нефротический синдром (при сиалидозе). Протеинурия может также наблюдаться при болезни Гоше (глюкоцереброзидозный липидоз), синдроме Дауна, синдроме Шерешевского–Тернера. Большинство наследственных форм нефротического синдрома проявляются в раннем детстве, и такие пациенты доживают до взрослого состояния далеко не всегда. Вместе с тем доброкачественное течение некоторых синдромов определяет необходимость ведения таких пациентов врачом-терапевтом. Следует заметить, что большинство таких пациентов, доживших до взрослого состояния, как правило уже имеют верифицированный диагноз. Синдром Alport (Альпорта) Синдром Альпорта относится к категории неиммунных генетически детерминированных гломерулопатий, обусловленных мутацией генов (COL4A3, COL4A4), кодирующих синтез коллагена 4-го типа гломерулярной мембраны. Типы наследования: доминантный Х-сцепленный (классический), аутосомно-рецессивный, аутосомно-доминантный. Наблюдается нарушение слуха по звукопроводящему типу, которое обнаруживается обычно в возрасте 7–8 лет с помощью аудиометрии, расстройства зрения. Протеинурия обычно появляется при неблагоприятном течении заболевания, а также в стадии ХПН. Поскольку в основном изменения мочевого осадка характеризуются эритроцитурией, протеинурия редко бывает изолированной. Болезнь Вильсона–Коновалова (гепатолентикулярная дегенерация) Развивается в результате нарушения метаболизма меди вследствие дефекта синтеза церрулоплазмина. Развивается отложение меди в органах и тканях с появлением синдрома Фанкони, печеночной недостаточности, снижения интеллекта, гиперкинезов (хореоатотозные движения, мышечная ригидность), дизартрии. Помимо синдрома Фанкони возможно развитие интерстициального нефрита и IgA-нефропатии. Следует учитывать и возможность развития лекарственного поражения почек. В частности препаратом выбора является D-пеницилламин, применение которого может сопровождаться развитием интерстициального нефрита, нефротического синдрома, синдрома Гудрасчера. В целом признаки поражения почек выявляются у 60% пациентов с болезнью Вильсона–Коновалова, при этом дебют болезни с проявлений почечной патологии наблюдается в 1–5% случаев (Т.М.Игнатова и соавт., 1995; О.Рахимова и соавт., 2004). Во всех случаях, по данным клиники нефрологии им. Е.М. Тареева, диагностируется синдром Фанкони. Помимо этого среди симптомов поражения почек преобладают гематурия (41,7%), протеинурия (41,7%) и лейкоцитурия (38,9%), реже встречается кристаллурия (оксалаты – 30,6%, фосфаты – 13,9%, ураты – 5,6%). Диагноз ставится при снижении уровня церрулоплазмина крови и наличии кольца Кайзера–Флейшера при осмотре роговицы с помощью щелевой лампы, нередко наблюдается повышенная экскреция меди с мочой и стулом. Преэклампсия В моче беременных женщин может наблюдаться протеинурия 0,066 г/л и это может считаться физиологической протеинурией, обусловленной почечной гиперфильтрафией при беременности. При беременности верхней границей нормы принято считать уровень суточной протеинурии 300 мг (N.Krane, V.Batuman, 2011). Поскольку содержание белка в моче в течение суток изменяется, более правильным следует считать проведение белкового анализа суточной мочи. Необходимо помнить, что протеинурия при беременности встречается не только вследствие почечной патологии, но и является следствием гестоза. Сочетание протеинурии, артериальной гипертензии и отеков наиболее часто обусловлено именно гестозом (преэклампсией) и требует терапии акушера-гинеколога и терапевта, а не нефролога. Чем раньше возникает протеинурия, чем она выраженнее и чем выраженнее другие проявления преэклампсии, тем тяжелее преэклампсия. Протеинурия при преэклампсии появляется после 20-й недели гестации. Развитие ее на 20–22-й неделе можно считать ранним появлением гестоза. Мониторинг протеинурии при гестозе наравне с анализом других факторов позволяет оценивать эффективность проводимой терапии гестоза и прогнозировать исходы беременности. Около 0,7% женщин после родов, у которых беременность осложнялась преэклампсией, имеют персистирующую протеинурию (S.Unverdi и соавт., 2013 г.). В исследовании S.Unverdi и соавт. (2013 г.) по результатам нефробиопсии у лиц с персистирующей послеродовой протеинурией в 71% случаев (14 пациентов) выявляются разные варианты гломерулонефрита или амилоидоза. В 29% – мембранопролиферативный гломерулонефрит, в 29% – IgA-нефропатия, в 7% – фокально-сегментарный гломерулонефрит, и в 7% – амилоидоз. В плане дифференциальной диагностики протеинурии есть ряд ограничений во время беременности. Одним из наиболее существенных ограничений является процедура пункционной нефробиопсии. В связи с этим чрезвычайно важно в случае развития патологии до беременности широко и своевременно обследовать женщину и планировать наступление беременности. Выраженность протеинурии и ее сочетание с другими аномалиями мочевого осадка также может помочь при проведении дифференциальной диагностики (табл. 2). В случае выявления протеинурии у беременной необходима консультация терапевта, а в случае ее сохранения в повторных анализах, а также сочетания с другими аномалиями мочевого осадка необходима консультация нефролога или уролога. Помимо заболеваний почек выделяют так называемые функциональные виды протеинурии, относящиеся к категории физиологических. В частности, рассматривают «маршевую» протеинурию, лихорадочную протеинурию, гиперфильтрационную протеинурию (при беременности). Особенностями такой протеинурии является ее эпизодичность, невыраженность (значения – 0,066–0,099 г/л, не более 300 мг/сут) и связь с причинным фактором (лихорадка, физические нагрузки, беременность). При подозрении на функциональную протеинурию необходимо осуществить мониторинг протеинурии и детальный анализ анамнеза (рис. 6). Как видно из рис. 6, алгоритм дифференциальной диагностики протеинурии строится на детальном изучении обычных клинико-анамнестических сведений. На наш взгляд в плоскости субъективного и физического обследования больного в большинстве случаев скрыт диагностический ответ. Большую часть исследований можно выполнить на уровне поликлиники, направляя при необходимости пациента для проведения тех или иных исследований в диагностические центры. Морфологические методики требуют обязательной госпитализации в профильные отделения. Более того, нередко и подбор терапии при установлении диагноза также требует стационарного лечения. Таким образом, задачей врача первичного звена является обращение внимания на симптом (протеинурия), дифференциальная диагностика с выделением ключевого синдрома и предварительная постановка диагноза.