Simptomaticheskaya arterial'naya gipertenziya pri feokhromotsitome (klinicheskoe techenie, terapiya). Osobennosti provedeniya testa s klonidinom

Abstract

Феохромоцитома – относительно редко встречающаяся опухоль, продуцирующая катехоламины. Бесконтрольная (при отсутствии лечения) гормональная активность опухоли может привести к фатальным последствиям. Феохромоцитома выявляется примерно у 5% пациентов с инциденталомами надпочечников. А по данным А.James и соавт., она диагностируется у 30% пациентов с инциденталомой и погранично повышенным уровнем фракционированных метанефринов мочи или плазмы. Клинические признаки разнообразны и неспецифичны, что также приводит к необходимости исключения этого типа опухоли у пациентов с кризовым течением артериальной гипертензии (АГ), паническими расстройствами или «приливами».

Full Text

Феохромоцитома – относительно редко встречающаяся опухоль, продуцирующая катехоламины. Бесконтрольная (при отсутствии лечения) гормональная активность опухоли может привести к фатальным последствиям [1]. Феохромоцитома выявляется примерно у 5% пациентов с инциденталомами надпочечников. А по данным А.James и соавт., она диагностируется у 30% пациентов с инциденталомой и погранично повышенным уровнем фракционированных метанефринов мочи или плазмы [2]. Клинические признаки разнообразны и неспецифичны, что также приводит к необходимости исключения этого типа опухоли у пациентов с кризовым течением артериальной гипертензии (АГ), паническими расстройствами или «приливами» [3]. Клиническая картина Наиболее частые клинические симптомы феохромоцитомы включают в себя подъемы артериального давления (АД), приступы головной боли, повышенной потливости и учащенного сердцебиения (40–90% пациентов). Приступ может длиться от нескольких секунд до 1 или более часов с разными интервалами между ними, максимально до 1 раза в несколько месяцев. Типичный приступ характеризован внезапным подъемом АД, головной болью, профузным потоотделением, учащенным сердцебиением, беспокойством или страхом смерти, побледнением кожи, тошнотой, болью в брюшной полости или груди [4–6]. Феохромоцитома также может ассоциироваться с ухудшением зрения и отеком зрительного нерва, ортостатической гипотензией, нарушениями ритма сердца, психическими расстройствами, мочеиспусканием во время или сразу после приступа [7–10]. Все эти признаки не всегда присутствуют и не являются диагностически значимыми [11, 12]. Пароксизмальное повышение АД может возникать во время диагностических процедур (например, при эндоскопии, введении контрастного вещества), анестезии, употребления пищи или напитков, содержащих тирамин (определенные сыры, пиво, вино, бананы, шоколад) или синефрин (сок плодов цитрусовых). Использование определенных препаратов, таких как гистамин, метоклопрамид, адренокортикотропный гормон, фенотиазин, метилдофа, ингибиторы моноаминоксидазы, трициклические антидепрессанты, опиаты, глюкагон, а также химиотерапия, курение могут спровоцировать гипертензивный эпизод [13–19]. Иногда приступ может быть вызван разным давлением на опухоль: пальпацией, дефекацией, падением или беременностью. Маловероятно, что спровоцировать криз может психологическое перенапряжение (эмоциональный стресс) [11]. Ранее считалось, что АГ выявляется более чем у 90% пациентов (либо впервые диагностированная, либо усугубление тяжести уже имеющейся гипертензии и чаще всего пароксизмального характера). Однако на современном этапе при правильной лабораторной оценке инциденталом диагностика сместилась в сторону гормонально малоактивных и неактивных форм. В связи с этим наличие у пациента гипертензии является малочувствительным диагностическим признаком. Феохромоцитома может проявляться и гипотензией, особенно постуральной, или эпизодами как высокого, так и низкого АД [20, 21]. Гипотензия обычно сопровождается ортостатической тахикардией. Данные о распространенности ортостатической гипотензии сильно варьируют (10–50%), вероятно потому, что постоянное измерение АД проводится нечасто. Данное состояние возникает из-за снижения внутрисосудистого объема [1]. Гиповолемия при феохромоцитоме является одним из ведущих симптомов, часто определяющих тяжесть состояния больного. Маскирующее влияние на результаты измерения периферического АД зачастую приводит к диагностическим ошибкам и неправильным лечебным решениям. Синдром гиповолемии в значительной степени ответственен за нарушения микроциркуляции в жизненно важных органах. Среди причин, влияющих на уменьшение объема циркулирующей жидкости у больных с феохромоцитомой, отмечают централизацию кровообращения. Это происходит из-за повышения периферического сосудистого сопротивления и эффекта шунтирования. Весомым компонентом в формировании гиповолемии является выход жидкости из сосудистого русла в «третье пространство». Это происходит в результате изменения проницаемости сосудистой стенки из-за стойкой вазоконстрикции и вследствие формирования фибромускулярной дисплазии при длительном сосудистом спазме. Немаловажными факторами, влияющими на возникновение гиповолемии, являются повышенная потливость и хронические запоры [22]. Отмечены различия в опухолевой секреции норадреналина и адреналина при болезни фон Гиппеля–Линдау и множественной эндокринной неоплазии (МЭН) типа 1 (при синдромах, ассоциированных с наличием феохромоцитомы), оказывающие влияние на их клиническую картину. При болезни фон Гиппеля–Линдау опухоли имеют меньший запас катехоламинов и более быстрый внутриопухолевый метаболизм (внутриопухолевая инактивация за счет метилирования) по сравнению с опухолями при МЭН типа 2, что объясняет их небольшую клиническую активность при небольших размерах опухолей [23–25]. Дрожь, беспокойство, одышка, гипергликемия и кризовое течение АГ более характерны для пациентов с преимущественно адреналиновым типом секреции [26–28]. В ФГБУ Эндокринологический научный центр выполнено исследование относительно феохромоцитомы в зависимости от генетической принадлежности (спорадическая и наследственные варианты). В клинической картине заболевания у пациентов с синдромом МЭН типа 2 преобладает наличие АГ с кризовым течением (73%): среднее максимальное систолическое АД (САД) – 200 (180; 250) мм рт. ст., среднее максимальное диастолическое АД (ДАД) – 120 (100; 130) мм рт. ст. В группе пациентов с болезнью фон Гиппеля–Линдау в клинической картине заболевания также преобладает наличие АГ (96%): САД – 220 (160; 240) мм рт. ст., ДАД – 110 (100; 130) мм рт. ст. У пациентов со спорадической феохромоцитомой АГ диагностирована в 86%: САД – 200 (170; 220) мм рт. ст., ДАД – 110 (100; 130) мм рт. ст. Согласно полученным данным АГ статистически значимо чаще встречалась у пациентов с болезнью фон Гиппеля–Линдау. Более частая встречаемость АГ при болезни фон Гиппеля–Линдау обусловлена постоянным катехоламиновым (норадреналиновым) профилем, в отличие от пароксизмальной секреции при синдроме МЭН типа 2, когда повышенное АД не всегда успевают фиксировать, а диагностируют гипотонию. Диагностика Таким образом, учитывая отсутствие четких специфических клинических симптомов феохромоцитомы и широкое распространение АГ в общей популяции, основой для постановки диагноза все же является лабораторная диагностика. • Определение метанефрина и норметанефрина в плазме или суточной моче считается «золотым стандартом» в диагностике феохромоцитомы. Специфичность метода исследования плазменных метанефринов в отношении выявления феохромоцитомы равна 89%, чувствительность доходит до 99%, для мочевых фракционированных метанефринов – 80 и 91% соответственно [29]. Согласно многочисленным проведенным исследованиям нет единого понимания об уровне метанефринов, когда наличие феохромоцитомы не вызывает сомнения и дальнейшее обследование должно быть направлено на определение локализации опухоли. В некоторых исследованиях это двукратное повышение нормальных показателей [30], в других концентрации метанефрина и норметанефрина должны четырехкратно превышать верхнюю границу нормы (ВГН), или уровень экскреции норметанефрина должен превышать 1500 мкг, а метанефрина – более 600 мкг в суточной моче [31–33], или для плазменных концентраций норметанефрина – свыше 400 нг/л (2,19 нмоль/л), а метанефрина – свыше 236 нг/л (1,20 нмоль/л) [34]. Пациентам с превышением данных показателей в пределах так называемой серой зоны (т.е. значения выше нормы, но ниже показателей, подтверждающих наличие феохромоцитомы) в первую очередь необходимо повторить исследование метилированных катехоламинов спустя по меньшей мере 2 нед после прекращения приема лекарственных препаратов, влияющих на данное исследование, а также исключения других факторов, способствующих неправильной интерпретации результатов (стресс, никотин, рентгеноконтрастное вещество, кофеин, некоторые продукты питания) [22]. Большинство специалистов предпочитают исследование метанефринов в суточной моче как тест первичной диагностики, потому что высокая чувствительность исследования плазмы слишком часто приводит к ложноположительным результатам [35]. • Провокационные фармакологические тесты (тест с глюкагоном и т.д.) использовались ранее, когда не было доступно исследование метилированных катехоламинов, в последние годы от них отказались ввиду большого риска для здоровья пациента, а также высокого числа ложных результатов. Однако супрессивные тесты остаются актуальными и несут минимальный риск для пациента. Поэтому, если не происходит нормализации показателей метанефринов после повторного исследования, предложено проведение подтверждающего супрессивного теста (тест с клонидином) и/или исследование уровня хромогранина А. Уровень хромогранина А определяют в плазме крови хемилюминесцентным методом. Взятие крови производится утром натощак с предварительным введением внутривенного катетера в положении лежа на спине после не менее 20 мин полного физического и эмоционального покоя. Тест считается положительным, если уровень хромогранина А в плазме крови превышает 225 нг/мл. При данных условиях чувствительность теста равна 87%, а специфичность – 89% [36–37]. Однако метод имеет крайне ограниченное распространение в России из-за дороговизны и дефицита диагностикумов. Тест с клонидином Впервые он был предложен в 1981 г. [38]. Центральный агонист a2-адренорецепторов понижает тонус сосудодвигательного центра продолговатого мозга и снижает импульсацию в симпатическом звене периферической нервной системы на пресинаптическом уровне, однако не способен подавить секрецию катехоламинов в опухоли. Согласно стандартной методике производится базальный забор крови на метанефрины до и через 3 ч после приема клонидина в дозе 0,3 мг на ≈70 кг массы тела. В настоящее время нет единого диагностического критерия для оценки теста с клонидином. W.Elliott и соавт. критерием для исключения феохромоцитомы считают снижение плазменного норметанефрина в пределах нормального диапазона [39], другие исследователи исключают феохромоцитому при величине снижения плазменного норметанефрина более чем на 50% от исходных показателей или ниже 0,61 нмоль/л (112 пг/мл). Ориентирование на снижение норметанефрина в процентных отношениях больше подходит для интерпретации пробы при исходно небольшом завышении норметанефрина. Нормальное подавление может произойти, потому что большая часть норадреналина секретируется симпатическими нервами и, естественно, чувствительна к клонидину. Некоторые авторы рекомендуют проводить тест только у пациентов с уровнем плазменных катехоламинов более чем 1000 нг/л (5,9 нмоль/л). Специфичность метода, по данным некоторых исследований, доходит до 100%, а чувствительность – до 98% (по данным G.Eisenhofer и соавт., диагностическая точность этого метода – 92%) [40]. Поскольку более чем 90% циркулирующего метанефрина обычно получается путем метаболизма адреналина в пределах мозгового слоя надпочечника, учитывать уровень метанефрина в ходе теста с клонидином не имеет большой диагностической ценности, и он существенно не изменяется в ходе теста. Таким образом, исследование метанефрина может иметь очень ограниченное применение [41]. С учетом того, что приблизительно 76% норметанефрина получено из норадреналина, секретируемого симпатическими параганглиями, именно норметанефрин и является объектом исследования в данном тесте [40]. Необходимо отметить, что клонидин противопоказан при синдроме слабости синусового узла, брадикардии (менее 50 уд/мин), атриовентрикулярной блокаде 2 и 3-й степени, эндогенных депрессиях, а также повышенной чувствительности к действующему веществу. При коронарной болезни, в особенности при остром инфаркте миокарда, тяжелом облитерирующем эндартериите и тромбангиите, синдроме Рейно, а также при недостаточности почек препарат применяют с осторожностью и только при сопоставлении риска вмешательства и ожидаемого благоприятного эффекта. Таким образом, тест с клонидином эффективно и надежно помогает отличить ложноположительный результат от истинно положительного, хотя он разработан только для повышения специфичности метода определения фракционированных метанефринов в плазме. В ФГБУ ЭНЦ разработан алгоритм проведения пробы с клонидином на фоне исследования конъюгированных метанефринов в суточной моче (патент №2449288). Данный способ верификации диагноза феохромоцитомы и/или параганглиомы у пациентов с ранее выявленным уровнем суточной экскреции конъюгированного метанефрина и/или конъюгированного норметанефрина, превышающим ВГН, заключается в стандартизированном протоколе проведения пробы: • в 1-й день проведения пробы пациенту отменяют все гипотензивные препараты, которые он принимал ранее, и назначают утром клонидин в дозе 0,075 мг, через 8 ч – 0,15 мг, через 8 ч – 0,3 мг; • во 2-й день пациент продолжает прием клонидина в дозе 0,3 мг через каждые 8 ч. Начиная со 2-го мочеиспускания с момента пробуждения, пациент в течение суток собирает мочу в 1 стеклянную емкость с консервантом, в качестве консерванта используется 10 мл 6% соляной кислоты; • на 3-й день утром после пробуждения пациент собирает мочу во время 1-го мочеиспускания в ту же емкость, производится замер объема собранной таким способом мочи в литрах с точностью до 2-го знака после запятой, затем определяется концентрация конъюгированного метанефрина и конъюгированного норметанефрина в пробе собранной мочи методом иммуноферментного анализа с последующим расчетом уровня суточной экскреции конъюгированного метанефрина и конъюгированного норметанефрина путем умножения полученной концентрации конъюгированного метанефрина в 1 л на объем собранной мочи в литрах и полученной концентрации конъюгированного норметанефрина в 1 л собранной мочи на объем собранной мочи в литрах соответственно; проба является положительной, если уровень суточной экскреции конъюгированного норметанефрина или уровень суточной экскреции конъюгированного метанефрина в пробе собранной мочи превышает ВГН. Предлагаемый диагностический протокол позволяет избежать необоснованного оперативного лечения у пациентов с эссенциальной АГ и гормонально-неактивной опухолью надпочечника, необоснованных финансовых затрат на дополнительное визуализирующее обследование (сцинтиграфия с 123 I-метайодбензилгуанидином), кроме того, расширяет возможности диагностики феохромоцитомы и/или параганглиомы. Терапия Основной метод лечения – хирургический Предоперационная фармакологическая блокада при феохромоцитоме признана обязательной [42]. Как только поставлен диагноз, необходимо дооперационное назначение лекарственных препаратов, чтобы уменьшить риск периоперативных осложнений. Во время хирургической манипуляции может произойти массивный выброс катехоламинов, что в свою очередь может вызвать гипертонический криз, аритмию, острое нарушение мозгового и коронарного кровообращения, отек легких и синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания [43]. Введение медикаментозной предоперационной подготовки уменьшило периоперативную смертность с 45% до менее 2% [44–46]. Цель фармакологической подготовки – предотвращение интраоперационных колебаний АД и серьезной гипотонии после удаления опухоли. Стабилизация АД достигается при помощи единственного гипотензивного препарата или комбинации гипотензивных препаратов предоперационно и во время операции в целях противодействия гиперкатехоламинемии. На фоне медикаментозной a-блокады становится возможным восполнение объема крови парентеральным введением жидкостей для предотвращения гипотонии, что является важнейшей задачей предоперационной подготовки [47]. В настоящее время нет полноценных рандомизированных проспективных исследований, определяющих оптимальное дооперационное медикаментозное ведение пациентов с феохромоцитомой, и, соответственно, нет согласия между клиницистами относительно препарата выбора [48]. Ингибитор тирозингидроксилазы (a-метилтирозин), a-адреноблокаторы, дегидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов, лабеталол (блокатор a- и b-рецепторов) – все эти препараты успешно использовались в пероральной форме для дооперационной подготовки [49]. В качестве наиболее эффективного препарата для предоперационной адренергической блокады используют доксазозин – селективный пролонгированный a1-адреноблокатор для применения внутрь, он воздействует на весь спектр a1-адренорецепторов резистивных сосудов. Период полураспада – до 22 ч. Эффективная доза достигается через 2–3 ч. Назначается в дозе от 1 до 16 мг в день на 1–2 приема с начальной дозы 1–2 мг/сут. Дозировка титруется каждые 2–3 дня до достижения ожидаемого терапевтического ответа. Адекватная дозировка определяется снижением АД до нормальных цифр, возможна умеренная ортостатическая гипотония (но не менее 80/45 мм рт. ст.). При отсутствии гиповолемии препарат не вызывает гипотензии. Лечение занимает не менее 10–14 дней. При необходимости дополнительно вводят физиологический раствор для восполнения внутрисосудистого объема. Отдельно подчеркнуто, что использование b-адреноблокаторов возможно только после адекватной предварительной a-адреноблокады [50]. В отличие от препаратов из группы a-адреноблокаторов с симптоматическим механизмом действия применение a-метилпаратирозина (метирозин, демсер) основано на патогенетических аспектах феохромоцитомы. Действие a-метилтирозина связано с ингибированием тирозингидроксилазы, которая катализирует преобразование тирозина до дигидроксифенилаланина на I этапе синтеза катехоламинов [37]. Действие препарата на центральную нервную систему приводит к заторможенности, беспокойству и экстрапирамидным расстройствам. Также может иметь место серьезная диарея. Назначают 1–4 г/сут, максимальный биохимический эффект достигается в течение 2–3 дней. Клинически наблюдается снижение уровня катехоламинов, и, соответственно, доза препарата может титроваться, уменьшая частоту и серьезность побочных эффектов [51]. a-Метилтирозин чаще применяется у пациентов с распространенным метастатическим процессом, однако может также использоваться и для предоперационной подготовки [37]. Прогноз Полное удаление доброкачественных солитарных опухолей приводит к выздоровлению, однако при долгосрочном наблюдении рецидив феохромоцитомы, по разным данным, может достигать 17% [46, 52]. Как и при наследственных синдромах, пациентам со спорадической феохромоцитомой некоторыми исследователями рекомендовано также наблюдаться, поскольку сегодня нет надежных тестов, чтобы различить злокачественную и доброкачественную феохромоцитому [48]. В настоящее время никаких определенных методов предотвращения развития феохромоцитомы нет. Таким образом, своевременная диагностика и адекватная предоперационная фармакологическая подготовка позволяют улучшить результаты лечения.