Statiny i sakharnyy diabet: risk i pol'za

Abstract

Результаты проведенных в течение двух последних десятилетий многоцентровых клинических исследований, включивших 170 тыс. пациентов, продемонстрировали эффективность статинов в отношении уменьшения частоты развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО) [1]. Статины хорошо зарекомендовали себя в качестве препаратов для первичной и вторичной профилактики осложнений атеросклероза, в том числе инсульта [2]. Большинство терапевтических эффектов статинов обусловлено снижением уровня холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП). Кроме того, в соответствии с результатами клинических исследований, статины уменьшают интенсивность воспалительного процесса в стенке сосудов, риск формирования тромбов и улучшают функцию эндотелия. Значение так называемых плейотропных эффектов статинов изучено недостаточно, и вопрос о степени влияния разных препаратов данной лекарственной группы на показатели заболеваемости и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) остается открытым [3]. Несмотря на тот факт, что эффективность статинов в отношении профилактики ССЗ подтверждена результатами многочисленных рандомизированных клинических исследований, перед назначением препарата необходимо оценить возможные риски, связанные с терапией статинами у каждого конкретного пациента.

Full Text

Результаты проведенных в течение двух последних десятилетий многоцентровых клинических исследований, включивших 170 тыс. пациентов, продемонстрировали эффективность статинов в отношении уменьшения частоты развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО) [1]. Статины хорошо зарекомендовали себя в качестве препаратов для первичной и вторичной профилактики осложнений атеросклероза, в том числе инсульта [2]. Большинство терапевтических эффектов статинов обусловлено снижением уровня холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП). Кроме того, в соответствии с результатами клинических исследований, статины уменьшают интенсивность воспалительного процесса в стенке сосудов, риск формирования тромбов и улучшают функцию эндотелия. Значение так называемых плейотропных эффектов статинов изучено недостаточно, и вопрос о степени влияния разных препаратов данной лекарственной группы на показатели заболеваемости и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) остается открытым [3]. Несмотря на тот факт, что эффективность статинов в отношении профилактики ССЗ подтверждена результатами многочисленных рандомизированных клинических исследований, перед назначением препарата необходимо оценить возможные риски, связанные с терапией статинами у каждого конкретного пациента. Результаты двух крупных метаанализов с участием 90 тыс. и 170 тыс. пациентов [4, 5] показали, что снижение уровня ХС ЛПНП на 1 ммоль/л сопровождается уменьшением частоты нефатального инфаркта миокарда (ИМ), ишемического инсульта, летальных исходов от ишемической болезни сердца (ИБС) и реваскуляризации миокарда на 20%. Согласно данным анализа, терапия статинами не приводила к увеличению частоты случаев рака, рабдомиолиза или повышения уровня креатинфосфокиназы. Однако авторы отмечали, что количество случаев впервые выявленного сахарного диабета (СД) было достоверно больше по сравнению с контрольной группой. По оценкам экспертов, распространенность СД среди разных возрастных групп составила 171 млн (2,8%) в 2000 г. и достигнет 366 млн (4,4%) в 2030 г. Такой рост частоты СД обусловлен главным образом увеличением числа лиц, страдающих ожирением и метаболическим синдромом. Однако наиболее важным демографическим фактом, способствующим увеличению распространенности СД даже при условии, что частота ожирения в популяции останется постоянной, является рост числа лиц старше 65 лет [6]. Хорошо известно, что пациенты с СД составляют группу высокого риска ССО. Кроме того, СД представляет собой независимый фактор риска заболеваний крупных артерий наряду с артериальной гипертензией и дислипидемией. Результаты UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) по изучению факторов риска ССЗ у пациентов с впервые выявленным СД без признаков поражения сосудов показали, что дислипидемия, особенно повышение уровня ХС ЛПНП, способствует увеличению риска развития ИБС у пациентов с диабетом [7, 8]. Наиболее распространенный вариант дислипидемии при СД представляет собой повышение уровня триглицеридов и снижение содержания ХС липопротеидов высокой плотности. Средние концентрации ХС ЛПНП у пациентов с СД сопоставимы с таковыми у пациентов без данной патологии. Однако количество мелких и плотных частиц ЛПНП, которые более чувствительны к окислению, у больных диабетом превышает аналогичный показатель у пациентов, не страдающих этой патологией, что способствует увеличению риска развития ССО у пациентов с СД [6]. Результаты Фремингемского исследования и полученные в последнее время данные предполагают, что СД способствует увеличению риска развития ИБС и инсульта в 2–4 раза [9, 10]. Более того, частота летальных исходов вследствие ИМ и инсульта выше среди пациентов с СД, что подчеркивает необходимость первичной профилактики ССО у данной категории больных. Практически все руководства по ведению пациентов с СД содержат рекомендации, обосновывающие необходимость интенсивного снижения уровня ХС ЛПНП и цифр артериального давления с целью уменьшения риска развития ССЗ [11, 12]. Группа по совместному изучению гиполипидемической терапии (Cholesterol Treatment Trialists' – CTT – collaborators) установила, что 10-летний риск тяжелых ССО у пациентов с СД и отсутствием в анамнезе ССЗ превышает 20%. В этой связи целевые уровни ХС ЛПНП, а также схемы лечения должны быть во многом сопоставимы с таковыми у больных с ССЗ без СД, т.е. у пациентов, относящихся к группе высокого риска ССО. В соответствии с рекомендациями Американской диабетической ассоциации целевой уровень ХС ЛПНП у пациентов с СД без сопутствующего ССЗ составляет менее 2,6 ммоль/л, а у пациентов с СД и ССЗ – менее 1,8 ммоль/л [11]. Результаты первых клинических исследований показали, что интенсивный контроль над факторами риска способствует улучшению прогноза пациентов с СД, однако многие из этих исследований включали больных с повышенным риском возникновения ССЗ. Данные двух недавно проведенных исследований Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD) подтверждают, что интенсивный контроль АД и терапия гиполипидемическими препаратами в высоких дозах не приводят к увеличению показателей выживаемости пациентов с СД, однако могут иметь ряд преимуществ в группах высокого риска [13]. В первом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании West of Scotland Coronary Prevention Study (WOSCOP) с участием 5974 пациентов, опубликованном в 2001 г., было показано, что применение правастатина в дозе 40 мг/сут сопровождается уменьшением риска развития СД на 30% (относительный риск – ОР 0,7; 95% доверительный интервал – ДИ 0,5–0,99) [18]. Указанные результаты могут быть обусловлены применением дополнительного нестандартизованного критерия для постановки диагноза СД, а именно увеличения уровня глюкозы натощак на 36 мг/дл по сравнению с исходным значением. Такое протективное действие статинов не было подтверждено результатами последующих исследований с применением симвастатина [19, 20], правастатина [21–24] и аторвастатина [25]. Результаты Justification for the Use of Statins in Primary Prevention: an intervention Trial Evaluating Rosuvastatin (JUPITER) [26], свидетельствующие об увеличении частоты случаев впервые выявленного СД среди пациентов, принимающих розувастатин (ОР 1,25; 95% ДИ 1,05–1,49), вновь обратили внимание на проблему взаимосвязи между терапией статинами и риском развития СД. В один из недавно проведенных метаанализов [27] было включено 13 крупных рандомизированных контролируемых исследований по изучению исходов ССЗ с участием более 1 тыс. пациентов и периодом динамического наблюдения более 1 года каждое (всего 91 140 пациентов). Несмотря на то, что абсолютная частота событий в разных исследованиях значительно отличалась, терапия статинами сопровождалась достоверным увеличением частоты случаев впервые выявленного СД (ОР 1,09). По результатам метаанализа, риск развития СД был выше у пациентов старших возрастных групп. N.Sattar и соавт. подчеркивают, что увеличение частоты случаев впервые выявленного СД на 18% среди пациентов, получавших розувастатин (Крестор), по-видимому, обусловлено тем, что в анализ было включено 2 исследования с участием пациентов с сердечной недостаточностью, исходно имеющих повышенный риск СД. Результаты исследования PROSPER также продемонстрировали статистически значимое увеличение частоты случаев впервые выявленного СД на 32% среди пациентов, получавших правастатин. В другом метаанализе, включившем 76 рандомизированных контролируемых исследований, Mills и соавт. оценивали частоту впервые выявленного СД на основании данных 17 исследований с участием 111 тыс. пациентов. Авторы рассчитали, что ОР развития СД на фоне приема статинов составляет 9%, – такие результаты согласуются с данными, представленными N.Sattar и соавт. S.Rajpathak и соавт. провели метанализ 5 исследований с участием 51 619 пациентов, у 1943 из них был диагностирован СД [2], таким образом, риск развития диабета составил 13% (ОР 1,13; 95% ДИ 1,03–1,23). Waters и соавт. оценивали риск развития СД среди пациентов, получавших аторвастатин, на основании результатов трех крупных исследований: TNT (терапия аторвастатином в дозе 80 мг/сут в сравнении с терапией аторвастатином в дозе 10 мг/сут у пациентов с ИБС), IDEAL (терапия аторвастатином в дозе 80 мг/сут в сравнении с терапией симвастатином в дозе 20 мг/сут у пациентов, перенесших ИМ) и SPARCL (терапия аторвастатином в сравнении с плацебо у пациентов с недавно перенесенным инсультом или транзиторной ишемической атакой). В соответствии с данными анализа, прием аторвастатина в дозе 80 мг/сут сопровождался повышенным риском развития СД по сравнению с группой плацебо в исследовании SPARCL. В двух других исследованиях отмечалась стойкая тенденция к увеличению количества случаев впервые выявленного СД на фоне терапии аторвастатином в дозе 80 мг/сут по сравнению с приемом аторвастатина или симвастатина в более низкой дозе. Таким образом, результаты, полученные Waters и соавт., подтверждают данные метаанализа, выполненного N.Sattar и соавт., и показывают, что риск развития диабета на фоне лечения статинами увеличивается не только с возрастом, но и при приеме препаратов в более высокой дозе, а также терапии более мощными статинами. По данным D. Preiss и соавт., опубликовавших метаанализ, становится очевидным, что риск развития СД тем выше, чем выше доза статина. Применение малых доз статинов ассоциируется со значительно меньшим риском развития СД [30]. Кроме того, Waters и соавт. отметили, что существует возможность предсказать вероятность возникновения СД у каждого конкретного пациента на основании анализа уже известных факторов риска: уровня глюкозы натощак, индекса массы тела, артериальной гипертензии и повышенного содержания триглицеридов. По словам Waters и соавт., риск развития СД составляет 25% при условии наличия у пациента всех четырех факторов риска и лишь 2% в случае отсутствия таковых [28]. По данным исследований, статистически значимое увеличение частоты развития СД наблюдалось среди пациенток европеоидной расы, испанок и азиаток (49, 57 и 78% соответственно). Недостоверное увеличение риска развития СД на 18% на фоне приема статинов наблюдалось у афроамериканцев, составлявших примерно 8,3% исследуемой популяции. Более того, у женщин с наиболее низким индексом массы тела (менее 25 кг/м2) частота возникновения СД была выше по сравнению с женщинами, страдающими ожирением. Это заключение, вызвавшее множество споров среди исследователей, по-видимому, обусловлено различиями в фенотипе или гормональном статусе. Указанные данные были подтверждены результатами метаанализа, выполненного S.Rajpathak и соавт. [17]. Они провели регрессионный метаанализ результатов исследований, включенных в работу, и установили статистически значимую связь между такими факторами, как возраст (p=0,029), женский пол (p=0,002) и повышенный риск развития СД. Однако при учете двух факторов одновременно только пол (повышенный риск среди женщин) оказывал статистически значимое влияние на частоту случаев впервые выявленного СД. Согласно данным, представленным N.Sattar и соавт., абсолютный риск развития СД на фоне терапии статинами составляет 1 случай на 1 тыс. пациенто-лет. Положительное влияние статинов доказано также у пациентов с низким уровнем ХС ЛПНП (менее 77 мг/дл). Эффективность статинов не зависит от варианта СД, типа гиперлипидемии, анамнеза ССЗ, а также индивидуальных особенностей пациента [30, 31]. Таким образом, положительное влияние статинов намного превосходит небольшой риск развития СД на фоне приема препаратов, который тем не менее необходимо учитывать при назначении статинов пациентам с низким риском ССО. В соответствии с рекомендациями международных руководств в качестве основного подхода к терапии у данной категории пациентов следует рассматривать прежде всего традиционные мероприятия по модификации образа жизни. Говоря о возможных механизмах развития СД на фоне применения статинов, следует учитывать: Статины могут оказывать угнетающее действие на активность ГЛЮТ-2, посредством которого происходит фосфорилирование глюкозы с образованием глюкозо-6-фосфата. Вследствие этого не происходит поступления кальция в клетки поджелудочной железы и, следовательно, уменьшается секреция инсулина [23, 24]. Подавление синтеза ХС в результате действия статинов приводит к избыточному поступлению в b-клетки ХС ЛПНП из плазмы, который угнетает активность глюкокиназы. Статины подавляют образование убихинона (коэнзима Q10), одного из компонентов цепи переносчиков электронов в митохондриях, что приводит к подавлению секреции инсулина b-клетками поджелудочной железы за счет уменьшения синтеза аденозинтрифосфата [25]. Статины подавляют синтез изопреноидов, что, как следствие, приводит к уменьшению экспрессии ГЛЮТ-4 на поверхности адипоцитов и снижает поступление в них глюкозы. Угнетение активности редуктазы гидроксиметил-глютарового кофермента А сопровождается увеличением экспрессии рецепторов к ХС ЛПНП, что вызывает избыточное поступление последнего в клетки с целью восполнения внутриклеточных запасов. Однако метаболизм поступающего в клетки из плазмы ХС ЛПНП может отличаться от метаболизма ХС, синтезируемого de novo. Выявляется нарушение функции b-клеток поджелудочной железы за счет избыточной продукции оксида азота, что сопровождается индукцией апоптоза b-клеток поджелудочной железы посредством активации кальпаина – кальцийчувствительной протеазы [29]. В качестве дополнительной причины увеличения частоты СД при приеме статинов рассматривается возможность развития диабета у пациентов высокого риска при исходно существующем нарушении толерантности к глюкозе. Например, у 77% пациентов терапевтической группы исследования JUPITER, у которых было зафиксировано возникновение СД в течение периода динамического наблюдения, отмечалось увеличение уровня глюкозы натощак на момент включения в исследование. Это неудивительно, поскольку одним из критериев включения в исследование JUPITER являлось повышение содержания С-реактивного белка, воспалительного маркера, связанного с более высоким риском развития СД. Такой умеренный риск необходимо сопоставлять с выраженным и статистически значимым уменьшением частоты ИМ, инсульта и смерти от ССЗ на фоне приема розувастатина в исследовании JUPITER. В отношении статинов данные, полученные в CTT [4], показывают, что для возникновения 1 случая впервые выявленного СД на фоне терапии статинами необходимо, чтобы 255 пациентов (95% ДИ 150–852) принимали препараты в течение 4 лет [27]. Впрочем, прием статинов 255 пациентами в течение того же периода времени позволит избежать 9 разных ССО (летальный исход, инсульт, ИМ и операция реваскуляризации миокарда), что значительно превышает риск развития СД (соотношение риск–польза – 1:9). Следовательно, возможный риск возникновения СД не должен препятствовать назначению статинов пациентам с умеренным и высоким риском ССО с целью первичной и вторичной профилактики.