Ratsional'naya kombinirovannaya terapiya pristupa migreni

Abstract

Стратегии лечения мигрени зависят от длительности и тяжести болевых проявлений, ассоциированных симптомов, степени дезадаптации и имеющегося у конкретного пациента опыта лечения. Эффективное ведение пациента может сталкиваться со множеством трудностей. Это обусловлено как межиндивидуальным, так и внутрииндивидуальным варьированием клинических проявлений. В ряде случаев это сопряжено с разными коморбидными состояниями, спектр которых весьма широк при мигрени (инсульт, инфаркт миокарда, эпилепсия, аффективные и тревожные расстройства, болезни соединительной ткани). Выбор терапевтических возможностей должен осуществляться с учетом этих состояний. Весь комплекс терапевтических мероприятий при мигрени подразделяется на две категории: профилактическое (превентивное) и симптоматическое (купирование отдельных приступов) лечение.

Full Text

Мигрень является хроническим заболеванием, которое характеризуется эпизодами тяжелой односторонней головной боли (ГБ), сопровождающейся разной степени выраженности симптомами тошноты, рвоты, фото- и фонофобии, астении, головокружения и т.д. Несмотря на эпизодический характер клинических проявлений, мигрень представляет собой тяжелое бремя. Так, глобальное исследование The Global Burden of Disease (GBD2000) Survey [14], проведенное Всемирной организацией здравоохранения в 2000 г., включило мигрень в перечень 20 самых дезадаптирующих заболеваний, где она занимает 19-е место (среди женщин с мигренью – 12-е место). В результате повторного исследования The Global Burden of Disease (GBD2010) Survey, проведенного 12 лет спустя в 21 регионе мира и основанного на углубленном изучении множества показателей разных стран, было установлено, что ГБ напряжения и мигрень являются 2 и 3-м по распространенности заболеваниями. При этом мигрень входит в 10 самых частых причин нарушений адаптации у человека. Если рассматривать такой показатель, как степень дезадаптации в период приступа ГБ (иктальная дезадаптация), то мигрень занимает второе место среди всех причин нарушений функционирования вследствие заболевания [19]. Согласно данным широкомасштабного исследования American Migraine Study II [12] около 53% пациентов тяжело переносят приступы мигрени (ПМ), когда полностью утрачивается трудоспособность. В среднем на каждого пациента с мигренью приходится потеря 3,2 рабочего дня в год. Часть пациентов, которые вынуждены продолжать трудовую деятельность в момент приступа ГБ, отмечают снижение трудовой активности более чем на 46% [12]. Медицинское значение проблемы мигрени подчеркивается тем фактом, что среди всех форм ГБ она является главной причиной обращения за медицинской помощью. Это связано как с ее тяжестью, так и высокой распространенностью. Она выявляется в среднем у 14,7% людей в общей популяции со значительным преобладанием у лиц женского пола [13]. Согласно данным широкомасштабного (2570 человек) эпидемиологического исследования, проведенного в Российской Федерации [5], мигренью страдают 20,3% россиян. Традиционный взгляд на стратегии лечения мигрени Стратегии лечения мигрени зависят от длительности и тяжести болевых проявлений, ассоциированных симптомов, степени дезадаптации и имеющегося у конкретного пациента опыта лечения. Эффективное ведение пациента может сталкиваться со множеством трудностей. Это обусловлено как межиндивидуальным, так и внутрииндивидуальным варьированием клинических проявлений. В ряде случаев это сопряжено с разными коморбидными состояниями, спектр которых весьма широк при мигрени (инсульт, инфаркт миокарда, эпилепсия, аффективные и тревожные расстройства, болезни соединительной ткани). Выбор терапевтических возможностей должен осуществляться с учетом этих состояний. Весь комплекс терапевтических мероприятий при мигрени подразделяется на две категории: профилактическое (превентивное) и симптоматическое (купирование отдельных приступов) лечение. Эти два направления имеют разные цели (табл. 1) [13]. Профилактическое лечение назначается при наличии соответствующих показаний, среди которых наиболее значимыми являются: высокая частота приступов (2 и более в месяц), выраженное нарушение функционирования, а также особые состояния, требующие обязательного превентивного лечения (осложнения мигрени, семейная гемиплегическая мигрень, мигрень базилярного типа и др.). Симптоматическое (абортивное) лечение необходимо рекомендовать практически каждому пациенту, учитывая, что практически все пациенты в каждом ПМ вынуждены принимать лекарственные средства. В качестве симптоматических средств используют простые и комбинированные анальгетики, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), которые относят к препаратам с неспецифическими механизмами действия, которые широко применяются для лечения не только мигрени, но и других типов болевых синдромов. К специфическим средствам относят препараты, обладающие выраженными антимигренозными свойствами. К последним относят препараты спорыньи и триптаны (табл. 2). Выбор конкретного препарата для симптоматического лечения является непростой задачей. При этом могут приниматься во внимание разные подходы, что обусловливает и индивидуальные предпочтения со стороны как пациентов, так и врачей. В крупном эпидемиологическом исследовании MAZE было показано, что для лечения мигрени врачи в разных странах рекомендуют прежде всего НПВП (Италия – 54%, Великобритания – 47%, Германия – 35%, США – 30%, Франция – 22%), реже – НПВП в сочетании с противорвотными средствами (Франция – 16%, Германия – 14%, Великобритания – 10%), еще реже – триптаны (США – 19%, Франция – 13%, Германия – 10%, Великобритания – 7%, Италия – 3%) [18]. В России для купирования ПМ врачами наиболее часто рекомендуются безрецептурные комбинированные анальгетики, зачастую кодеин- и барбитуратсодержащие [1]. Основываясь на данных рандомизированных контролируемых исследований, препараты для купирования ПМ различают по эффективности, безопасности и другим качествам. Между тем существуют разные подходы при выборе лекарственного средства. Традиционно принято использовать принцип применения фармакологических средств, «поднимаясь» от простых анальгетиков до специфических антимигренозных средств (ступенчатый подход). Ступенчатый подход может использоваться как в рамках одного приступа, так и от приступа к приступу. Такой подход дает возможность эмпирически подбирать наиболее эффективное средство, хотя в целом такое лечение может оказаться неэффективным, в том числе и с экономической точки зрения. Напротив, стратифицированный подход предусматривает предварительную оценку тяжести ПМ по шкале МИДАС (уровень дезадаптации вследствие ПМ), а также интенсивности боли, наличия и выраженности сопутствующих симптомов (тошноты, рвоты, фото- и фонофобии) и предыдущего опыта купирования атак. Пациентам с легкими приступами рекомендуется использование неспецифических средств (НПВП и анальгетиков), с умеренными и тяжелыми – специфических (эрготамина и триптанов). Оба подхода могут применяться в клинической практике в зависимости от клинического профиля пациентов, длительности и тяжести заболевания [4]. Причины неэффективности лечения мигрени Несмотря на широкий арсенал средств симптоматического лечения мигрени, среди пациентов имеется значительная доля больных, которые оценивают лечение как неэффективное, когда практически все используемые препараты «не работают». В этих случаях очень важно выявить причину, почему лечение неэффективно. Понимание этих причин очень важно для выделения пациентов с истинными рефрактерными формами заболевания. Анализ факторов, с которыми связаны случаи неудач терапии, показывает, что это может быть связано с самыми разными обстоятельствами. Лечение может рассматриваться пациентом как неэффективное, если его ожидания исходов нереалистичны. Известно, что эффективным лечением считается снижение частоты и тяжести ПМ; полное их исчезновение наблюдается крайне редко. Другой причиной неудач могут быть коморбидные состояния, которые осложняют лечение. Например, бронхиальная астма делает невозможным применение b-адреноблокаторов, язва и гастрит – НПВП, сосудистые заболевания и неконтролируемая гипертензия – триптанов и эрготамина [4]. Одной из главных причин устойчивости к современным методам лечения мигрени может быть некорректно установленный диагноз. Существует по крайней мере три обстоятельства, когда следует рассматривать эту возможность. Во-первых, у пациента может быть наличие недиагностированной вторичной (симптоматической) ГБ. Наиболее частыми причинами невыявленных вторичных ГБ являются ортостатические ГБ. Они могут быть обусловлены низким давлением цереброспинальной жидкости при некоторых обстоятельствах (спонтанные утечки ликвора, предшествующая люмбальная пункция или эпидуральная анестезия). ГБ, вызываемые напряжением, кашлем, чиханьем, могут быть обусловлены патологией краниовертебрального перехода или повышением внутричерепного давления. Наконец, самой частой формой вторичных ГБ, которые не диагностируются в повседневной практике, являются лекарственно-индуцированные ГБ. При злоупотреблении симптоматическими средствами для купирования ГБ любая симптоматическая терапия, как правило, не приносит эффекта. Во-вторых, неадекватная диагностика может быть следствием неправильной интерпретации первичной ГБ. Например, Hemicrania continua с ее хронической односторонней болью часто принимается за трансформированную мигрень. Между тем лечение этих форм принципиально различается. Пароксизмальная гемикрания иногда неправильно принимается за кластерную ГБ. Нередки случаи, когда не выявляются такие редкие формы первичных ГБ, как гипническая, громоподобная, а также ГБ, связанные с физической или сексуальной активностью. В-третьих, нередко у пациента имеется два и более типа ГБ. Примером может служить «кластер-тик»-синдром, когда пациенты имеют как кластерную ГБ, так и тригеминальную невралгию и необходимо лечить оба заболевания. В случаях, когда имеется два и более типа ГБ, пациент не в состоянии четко описать временные и качественные характеристики каждого типа в отдельности. Это существенно затрудняет их верификацию. Другим важным фактором, определяющим устойчивость к терапии, может быть влияние неидентифицированных провоцирующих факторов [4]. Например, чрезмерное потребление кофеина, определенных продуктов питания и напитков, а также использование лекарств, побочным эффектом которых являются ГБ (нитроглицерин, дипиридамол, нимодипин и др.) – все эти факторы могут приводить к рефрактерности. Среди этих факторов самой частой причиной устойчивости к применяемой терапии является злоупотребление лекарственными препаратами (рецептурными или безрецептурными анальгетиками, буталбиталом, эрготамином, итриптанами) с возможным формированием лекарственно-индуцированной ГБ. В специализированных клиниках эта категория пациентов является наиболее распространенной. Поэтому важно выявлять паттерн принимаемых лекарственных средств. Многие пациенты не рассматривают безрецептурные средства как «настоящие лекарства» и не рассказывают о них, если специально об этом не спрашивать. Между тем частое систематическое употребление средств, которые содержат кофеин, опиоиды, барбитураты и триптаны, продуцирует увеличение частоты ГБ и значительное снижение эффективности как симптоматической, так и превентивной терапии. Злоупотребление кофеином (в том числе как питьевого напитка) может быть важной причиной рефрактерности. Гормональные факторы могут провоцировать ГБ и быть связаны с их терапевтической резистентностью. Отмена эстрогенов и значительные флюктуации их уровней могут вызывать экзацербацию ГБ во время менструаций и в перименопаузальный период. Диетические факторы или факторы стиля жизни могут играть значительную роль. Следует анализировать у пациента семейное положение, состав семьи, образование, род занятий, круг интересов и круг общения. Стрессовые жизненные события, такие как развод, потеря супруга, одиночество и проблемы с детьми, тесно связаны с рефрактерными ГБ. Профессиональные и экзогенные факторы могут вызвать аггравацию ГБ. Например, воздействие окиси углерода, растворителей или других загрязнителей может провоцировать ГБ. Неадекватная фармакотерапия может быть еще одной важной причиной устойчивости к традиционной терапии. Например, слишком короткая длительность терапии или слишком большие дозы в начале или конце курса лечения, нерациональная комбинация различных средств. С другой стороны, у пациента могут быть нарушения абсорбции лекарственного средства. Наиболее часто возникают проблемы с оценкой эффективности купирования отдельных эпизодов мигренозной ГБ. Когда пациент говорит, что симптоматические средства не эффективны, очень важно понять, что он имеет ввиду: а) не было вообще эффекта от принятого средства или не было полного ответа; б) возможно, терапевтическое действие препарата занимало слишком много времени; в) возможно, эффект лекарства был удовлетворительным, но через некоторое время ГБ возвратилась; г) может быть, средство вызывало слишком много побочных эффектов. Выявление этих особенностей играет ключевую роль в индивидуализации стратегии купирования ПМ. Возможности повышения эффективности фармакологического лечения мигрени Несмотря на существующие трудности в ведении пациентов с мигренью, большинство случаев терапевтических неудач связано с причинами, которые могут быть устранены или скорректированы. Существенное облегчение ведения пациентов достигается в случаях, если удается идентифицировать индивидуальные для пациента провоцирующие факторы. Их коррекция часто позволяет избегать возникновения ПМ. С другой стороны, тщательный анализ анамнестических сведений важен для выявления потенциально возможных факторов, обусловливающих рефрактерность данного пациента к проводимой терапии. В значительной степени это относится к фактору злоупотребления симптоматическими лекарственными средствами. Помочь выявить факт избыточного применения соответствующих средств или продуктов поможет ведение дневника с ежедневными записями потребляемых лекарств (включая средства от простуды, аллергии и др.), продуктов питания, напитков. Существуют данные о преимуществах более раннего применения лекарственных средств для купирования боли в начале приступа. Следует обязательно дать соответствующие рекомендации пациентам: не ожидать развития сильной боли и тошноты, а применять обезболивающее средство при первых симптомах боли. Рациональность этого подхода подтверждается более высокой эффективностью и разнообразием терапевтического действия практически всех классов симптоматических препаратов. Другой возможностью оптимизации симптоматического лечения является применение средств в парентеральной форме, в виде назальных спреев, свечей. Этот подход в большей степени используется при наличии выраженных признаков гастростаза, который может нарушать абсорбцию перорального лекарственного средства. Если пациент находится на профилактической терапии, следует пересмотреть дозу и режим приема превентивного средства. Если у пациента возникают побочные эффекты, которые вызывают дезадаптацию, или нет терапевтического ответа при адекватной длительности и дозировке препарата, следует заменить профилактическое средство. При хорошей переносимости лекарственного средства можно увеличить его дозу, а в некоторых случаях комбинировать с другим средством профилактики мигрени [4]. При выборе симптоматического средства учитываются многие индивидуальные характеристики ПМ: тяжесть боли и степень дезадаптации, скорость нарастания ГБ, длительность болевых проявлений, выраженность сопровождающих симптомов тошноты и рвоты. В практическом ведении больных с ГБ предпочтительна монотерапия, как для профилактического, так и для симптоматического лечения. Однако известно, что для ПМ, которые в целом характеризуются тяжелыми цефалгиями, очень часто используются комбинации лекарственных средств. Так, комбинирование простых анальгетиков с кофеином или кодеином, триптанов с метоклопрамидом или НПВП повышает эффективность купирования боли и сопровождающих симптомов. Этот принцип используется в лекарственных средствах с фиксированной комбинацией агентов. Принцип рациональной политерапии предполагает, с одной стороны, мультимодальный подход с одновременным воздействием на множественные мишени патофизиологии ПМ, а с другой – получение дополнительного преимущества благодаря синергическому действию ингредиентов. Эти эффекты не могут быть достигнуты применением однокомпонентного лекарственного средства. Одним из комбинированных средств с несколькими компонентами является Номигрен, основным показанием к применению которого является купирование ГБ при мигрени. В его состав входят: пропифеназон 200 мг, кофеин 80 мг, камилофина гидрохлорид 25 мг, меклоксамина цитрат 20 мг, эрготамина тартрат 0,75 мг. Эрготамина тартрат – алкалоид спорыньи, стимулирует гладкие мышцы и вызывает вазоконстрикцию мозговых и периферических кровеносных сосудов, подавляя нейрогенное воспаление и боль. Камилофина гидрохлорид оказывает спазмолитическое действие, устраняя начальный вазоспазм в продромальной фазе ПМ. Пропифеназон оказывает аналгезирующее действие. Меклоксамина цитрат оказывает мягкое седативное, антиэметическое и антигистаминное действие. Кофеин повышает абсорбцию эрготамина и усиливает его терапевтический эффект. Традиционные средства лечения мигрени в свете современных стратегий фармакотерапии приступов Алкалоиды спорыньи, которые с успехом применяют более 80 лет, являются традиционными средствами для лечения ПМ. История их практического использования тесно связана с историей изучения патофизиологических механизмов мигрени. Эрготамин и дигидроэрготамин (ДГЭ) были первыми специфическими антимигренозными средствами в течение нескольких десятилетий до появления триптанов. Их специфические эффекты связаны с воздействием на серотонинергические механизмы мигрени. Серотонин (5-hydroxytryptamine – 5-HT) играет фундаментальную роль в патофизиологии мигрени. Серотониновые рецепторы классифицируются на 7 семейств (5-HT1–5-HT7) и 14 рецепторных подтипов [1]. Серотониновые рецепторы модулируют действия различных эффективных при мигрени лекарственных средств за счет активации 5-HT1B-, 5-HT1D- и 5-HT1F-рецепторов [2]. Алкалоиды спорыньи (так называемые эрготы) – эрготамин, ДГЭ и метисергид, так же как триптаны (суматриптан), – все они агонисты этих типов рецепторов [3]. В 1906 г. Henry Dale, нобелевский лауреат 1936 г., экспериментально продемонстрировал, что жидкий экстракт спорыньи ингибирует прессорные ответы адреналина у анестезированных кошек [9]. В последующем он и G.Barger предположили, что эти эффекты осуществляются посредством специфических рецепторов, названных ими – адренорецепторы [9]. Лечение алкалоидами стало возможным только после того как в 1918 г. A.Stoll и соавт. в лаборатории Sandoz в Базеле выделили из спорыньи чистый эрготамин. Этот фармакологический продукт получил название «Gynergen» и применялся широко в гинекологической и акушерской практике [3]. Длительное время боль при мигрени рассматривалась как результат вазоспазма церебральных артерий, и, основываясь на этих экспериментальных данных, E.Rothlin предположил, что адренолитические свойства эрготамина будут подавлять симпатикотонические механизмы мигрени, и получил клинический эффект при его применении [23]. В 1925 г. его коллега H.Maier в Цюрихе провел успешное клиническое исследование эффективности эрготамина, которое было подтверждено с использованием плацебо-контроля C.Trautmann в Германии в 1928 г. Эрготамин вскоре – в 1934 г. – был выведен на рынок США [23]. С этого времени проведено около 80 клинических исследований эрготамина при мигрени, из которых 10 были плацебо-контролируемыми. В настоящее время для купирования ПМ используют два производных спорыньи – эрготамин и ДГЭ, терапевтический эффект которых связан в первую очередь с вазоконстрикцией экстракраниального сосудистого русла преимущественно за счет активации b-адренорецепторов и 5-HT-рецепторов (преимущественно 5-HT1B) [15, 22]. Этот эффект у обоих агентов весьма длительный [18]. Помимо сосудистого механизма эрготамин и ДГЭ демонстрируют и нейрональные свойства, которые реализуют 5-HT1B-, 5-HT1D- и 5-HT1F-рецепторы на терминалях тригеминального нерва, подавляя высвобождение провоспалительных пептидов и предотвращая эффект нейрогенного воспаления в ПМ [11]. В низких терапевтически релевантных концентрациях эрготамин и ДГЭ действуют как агонисты a-адренорецепторов, 5-HT- (особенно 5-HT1B/1D) и допаминовых D2-рецепторов [18]. Агонисты 5-HT1-рецепторов имеют 4 потенциальных механизма действия [10]: · Стимуляция 5-HT1B-рецепторов краниальных сосудов увеличивает тонус сосудистой стенки, которая противодействует пульсирующей синхронной активации рецепторов растяжения, вызывающей пульсирующую боль. · Стимуляция 5-HT1D-рецепторов терминалей тройничного нерва, иннервирующих менингеальные кровеносные сосуды, блокирует высвобождение нейропептидов, которые предположительно вызывают боль и асептическое воспаление. · Стимуляция центральных 5-HT1B/1D/1F-рецепторов в каудальном ядре тройничного нерва подавляет трансмиссию афферентных сигнальных процессов из тригеминальных сенсорных нейронов первого порядка к нейронам второго порядка, предотвращая эффект «временной суммации» (wind-up) тригеминального сенсорного процесса и длительной центральной сенситизации, которая обусловливает болевую гиперчувствительность. · Стимуляция 5-HT1B/1D-рецепторов в вентромедиальном таламусе ингибирует процесс ноцицептивного потока из тригеминальных сенсорных нейронов второго порядка к таламическим нейронам третьего порядка. Эти механизмы подавляют эффекты активации ноцицептивных тригеминальных афферентов и таким образом блокируют болевые и неболевые симптомы в ПМ. Эрготамин, ДГЭ и метисергид уже многие десятилетия используются для лечения мигрени. Изучение их механизмов действия легло в основу синтеза триптанов – селективных агонистов 5-HT1B/1D-рецепторов, которые не имеют сродства к другим чувствительным к эрготамин-моноаминовым рецепторам, могут вызывать некоторые нежелательные побочные эффекты, такие как тошнота, дисфория, астения и сосудистые эффекты. Производные эрготамина между тем имеют некоторые преимущества по сравнению с триптанами в более длительном действии и в меньшем числе случаев возврата ГБ в ПМ. Например, в клинических исследованиях было показано, что эффективность комбинации эрготамина и кофеина в отношении скорости наступления эффекта ниже, чем у суматриптана в дозе 100 мг, ризатриптана в дозе 10 мг и элетриптана в дозе 40 мг, однако возврат ГБ при использовании эрготамина наступает достоверно реже, чем при использовании указанных триптанов [22]. Это является важным фактором, особенно для пациентов с длительными приступами. Эффективность перорального эрготамина в сочетании с кофеином сопоставима с ДГЭ в форме назального спрея и напроксеном [18]. Это связано с синергизмом обезболивающего действия двух компонентов, что позволяет использовать в комбинированных препаратах их более низкие дозы. Так наличие в препарате Номигрен 0,75 мг эрготамина тартрата и 80 мг кофеина заметно уменьшает риск нежелательных явлений. Например, даже при продолжительном приеме Номигрена не выявляется случаев эрготизма [7]. Проведенное многоцентровое (с участием 6 центров головной боли РФ) клиническое исследование Номигрена у 100 пациентов с мигренью показало его высокую эффективность и безопасность [2]. Было проанализировано в целом 200 ПМ. Купирование 1-го приступа осуществлялось применением 1 таблетки препарата Номигрен в стандартной дозе в первый час от начала боли, а при недостаточной эффективности через 2 ч – еще 1 таблетки. Во 2-м ПМ сразу применялось 2 таблетки препарата Номигрен, а при недостаточной эффективности через 2 ч – еще 2 таблетки. Итоговый анализ показал, что в 1-м приступе 1 таблетку приняли 13%, а 2 таблетки – 87% пациентов. Во 2-м приступе 32% пациентов использовали 2 таблетки и 68% приняли 4 таблетки. Снижение интенсивности боли по параметрам визуальной аналоговой шкалы (ВАШ) в 1-м приступе было на 2,5±1,5 балла (p<0,001), во 2-м приступе – на 3,9±1,2 балла (p<0,001); рис. 1. Анализ представленности типичных для мигрени сопровождающих симптомов показал, что фотофобию в 1-м приступе отмечали 93% пациентов, во 2-м приступе – 90%; фонофобию – 81 и 83%; тошноту – 48 и 52%; рвоту – 23 и 16% пациентов соответственно. Снижение представленности этих симптомов представлено на рис. 2. По окончании исследования опрос врачей и пациентов, принимавших участие в исследовании, показал, что 56% пациентов и 61% врачей оценили эффективность лечения на «хорошо» и «отлично» (рис. 3). Таким образом, результаты исследования показали высокую эффективность комбинированного препарата Номигрен по параметрам обезболивающих эффектов, степени влияния на сопровождающие симптомы. Высокий обезболивающий эффект Номигрена скорее связан со специфической комбинацией входящих в его состав веществ, обладающих самостоятельной аналгезирующей активностью, а также эффектами взаимного синергизма. Наиболее эффективным было купирование симптомов рвоты, что подтверждает существующие представления о том, что препараты, содержащие производные эрготамина, обладают большей, чем триптаны, эффективностью в облегчении тошноты и рвоты и более длительным в целом действием [7]. Это обусловлено их способностью связываться с рецепторами разных классов, что, по-видимому, и связано с большей широтой клинических эффектов. Эту особенность клинических эффектов Номигрена следует учитывать при назначении его пациентам не только с высокой интенсивностью боли, но и с выраженными сопровождающими ПМ симптомами.