Bezopasnost' kombinirovannoy terapii SD tipa 2: printsip vnedorozhnika


Cite item

Full Text

Abstract

Комбинированная терапия в лечении сахарного диабета (СД) типа 2 – общепризнанный факт мировой клинической практики. Последние годы богаты на предложения разных алгоритмов подобного лечения. Один из последних, предложенный на конгрессе International Diabetes Federation (IDF) в Дубаи в 2011 г., уже достаточно хорошо известен в нашей стране.После работ, показавших различия в уровне сердечно-сосудистой безопасности при использовании отдельных препаратов СМ (ПСМ) с метформином, вопрос о характере взаимодействия этих лекарственных средств стал особенно актуальным.

Full Text

Комбинированная терапия в лечении сахарного диабета (СД) типа 2 – общепризнанный факт мировой клинической практики. Последние годы богаты на предложения разных алгоритмов подобного лечения. Один из последних, предложенный на конгрессе International Diabetes Federation (IDF) в Дубаи в 2011 г., уже достаточно хорошо известен в нашей стране (см. таблицу). Сульфонилмочевина (СМ) по-прежнему находится в первых рядах препаратов в лечении СД типа 2. По вполне понятным причинам, ее комбинация с метформином оказывается наиболее применяемым сочетанием сахароснижающих препаратов у подобного рода больных. После работ, показавших различия в уровне сердечно-сосудистой безопасности при использовании отдельных препаратов СМ (ПСМ) с метформином (рис. 1), вопрос о характере взаимодействия этих лекарственных средств стал особенно актуальным. Основное внепанкреатическое воздействие ПСМ на сердечно-сосудистые осложнения СД осуществляется через аденозинтрифосфат (АТФ)-зависимые калиевые каналы миокардиальных клеток (КАТФ-каналы). КАТФ-каналы широко распространены во всех тканях высших организмов. КАТФ-каналы особенно важны в регуляции секреции инсулина из b-клетки поджелудочной железы и в регулировании функциональных механизмов защиты миокардиальной клетки от ишемии. КАТФ-канал является гетерооктамером, состоящим из 4 субъединиц Kir6 и 4 SUR-субъединиц октамер (рис. 2, а) [2]. Четыре центрально расположенных Kir6-субъединицы образуют стенки канала, через который происходит перемещение иона К+ из внутриклеточного во внеклеточное пространство. Связывание молекулы АТФ непосредственно с субъединицей Kir6 ведет к закрытию канала для транспорта иона К+. Таким образом, доступность внутриклеточной АТФ является одним из основных регуляторов состояния КАТФ-каналов. Взаимодействие субъединиц Kir и SUR между собой представляет достаточно сложный и многоступенчатый процесс. Субъединица SUR контактирует с субъединицей Kir6 с помощью своего специфического участка, состоящего из трансмембранного домена (TMD) – TMD0 (рис. 2, б) и компоновочного участка L0, которые расположены на N-конце субъединицы SUR. При этом в целом субъединица SUR состоит из нескольких отдельных функциональных компонентов. Кроме указанного трансмембранного домена TMD0 и компоновочного участка L0, субъединица SUR содержит еще два трансмембранных домена TMD1 и TMD2, а также два нуклеотидсвязывающих домена (NBD): NBD1 и NBD2. Первый из них (NBD1) расположен на цитоплазматической поверхности субъединицы SUR между трансмембранными доменами TMD1 и TMD2, второй (NBD2) расположен в цитоплазме около С-конца молекулы (рис. 2, б). Именно нуклеотидсвязывающие домены NBD обеспечивают связывание и гидролиз АТФ. В случае, если АТФ, связанный с NBD1и NBD2, не гидролизируется, КАТФ-каналы остаются закрытыми. При осуществлении нуклеотидсвязывающими доменами гидролиза АТФ формирующийся MgАДФ, воздействуя на домен NBD2, вызывает необходимые конформационные изменения комплекса TMD0/L0 субъединицы SUR. В результате подобного ремоделирования структуры SUR ликвидируется АТФ-зависимое блокирование субъединицы Kir6 и просвет канала открывается для транспорта иона К+ во внеклеточное пространство (рис. 2, в). Таким образом, упрощенная схема взаимодействия субъединиц КАТФ-канала выглядит следующим образом. Субъединица SUR, связывая внутриклеточную АТФ и активизируя ее распад в результате гидролиза, снижает количество внутриклеточной АТФ и тем самым способствует открытию канала, образованного субъединицами Kir6 [3]. В результате расположенные на периферии канала 4 субъединицы SUR играют роль регуляторов состояния КАТФ-канала [2]. Однако не стоит забывать, что для осуществления этой простой схемы необходима реализация свойств всех структурных компонентов SUR: способности присоединения АТФ и сохранения гидролитической активности нуклеотидсвязывающих доменов, наличия MgАДФ-активаторов и конформационных изменений участков, связывающих субъединицу SUR с субъединицей Kir6. Потеря любого из этих качеств в результате внутренних или внешних воздействий превращает субъединицу SUR из «ключа», открывающего КАТФ-канал, в дополнительный мощный «засов», не пропускающий ионы К+ во внеклеточное пространство. Конформационные изменения субъединиц SUR способны уменьшать сродство субъединиц Kir6 к АТФ и уменьшать количество АТФ, содержащееся в клетке, что обеспечивает открытие канала. Как стало известно в последнее время, ведущая роль в контроле количества клеточного АТФ принадлежит внутриклеточным компонентам, структурно не связанным с элементами КАТФ-каналов. Недавние исследования показали, что внутриклеточная концентрация аденозинмонофосфата (АМФ)/АТФ находится под воздействием специального внутриклеточного фермента, называемого АМФ-активируемой протеинкиназой (АМПК), который сам по себе является ключевым элементом клеточного метаболического статуса [4]. AMПK представляет из себя гетеротримерный энзим, состоящий из каталитической a-субъединицы и регуляторных b и g-субъединиц. AMПK находится во всех тканях млекопитающих, представляя разную смесь изоформ в разных тканях со специфическими функциями. Убедительно доказана центральная роль AMПK в регуляции углеводного и липидного обменов. Активация или угнетение активности АМПК сопровождается изменением внутриклеточной концентрации АМФ/АТФ. Как показывают проведенные исследования, при активации AMПK увеличивается задействованность и активность сарколеммальных КАТФ-каналов [4]. Таким образом, КАТФ-каналы можно рассматривать как своеобразные датчики клеточного метаболического статуса, координирующие обмен клетки с мембранным потенциалом, регулируемым в первую очередь уровнем внутриклеточного АТФ [1]. КАТФ-каналы играют важную физиологическую роль во многих метаболически активных тканях, включая поджелудочную железу, мозг и мышцы. КАТФ-каналы разных тканей имеют определенные морфологические особенности. Так, субъединица Kir6 существует в 2 изоформах – Kir6.1 и Kir6.2. Субъединица Kir6.2 характерна как для b-клеток поджелудочной железы, так и для сарколеммальной мембраны миокардиальной клетки сердца. Субъединица Kir6.1 экспрессируется в сердечной мышце, причем преимущественно в клетках коронарных сосудов. Известны также две изоформы субъединицы SUR: SUR1 и SUR2, причем последняя – в двух базальных видах – SUR2A и SUR2B [2, 5]. Субъединица SUR1 наиболее распространена в ткани мозга и поджелудочной железе. Субъединица SUR2A обнаруживается преимущественно в кардиальной ткани, а SUR2B – чаще всего в гладкомышечных сосудистых клетках [6]. Лучше всего КАТФ-каналы изучены в поджелудочной железе, где они состоят из субъединиц Kir6.2 и SUR1 и играют определяющую роль в регуляции секреции инсулина из b-клетки поджелудочной железы [7, 8]. Увеличение концентрации глюкозы в плазме крови приводит к значительному повышению уровня АТФ в панкреатической b-клетке. Связывание АТФ с субъединицей Kir6.2 вызывает блокаду КАТФ-каналов, а воздействие препаратов, дезактивирующих субъединицу SUR1, значительно усиливает данный эффект [8]. В результате возникающая деполяризация клеточной мембраны способствует поступлению в b-клетку поджелудочной железы иона Са2+, стимулирующего секрецию инсулина. КАТФ-каналы в сердце играют важнейшую роль в миокардиальном гомеостазе, регулируя потенциал действия миокардиальной клетки и контролируя процесс ишемического прекондиционирования, т.е. устойчивости миокарда к последствиям транзиторной ишемии. Открытие миокардиальныех КАТФ-каналов активизирует процесс ишемического прекондиционирования, в то время как их закрытие – блокирует функционирование этого защитного механизма [9]. В настоящее время известно, что сарколеммальные КАТФ-каналы миокарда, несомненно, играют важную роль в процессе ишемического прекондиционирования, однако не являются единственными калиевыми каналами, регулирующими этот процесс в миокарде. Относительно недавно было обнаружено, что субъединица SUR2A, характерная для сарколеммальных КАТФ-каналов миокарда, входит также в состав митохондриальных КАТФ-каналов, расположенных на внутренней части митохондриальных мембран сердечной мышцы [10]. Более того, было обнаружено, что митохондриальные КАТФ-каналы играют особенно важную роль в регуляции ишемического прекондиционирования миокарда и влияют на активность этого процесса независимо от сарколеммальных КАТФ-каналов [11]. КАТФ-каналы подвержены воздействию многих веществ, которые способны как увеличивать, так и угнетать их транспортные способности. Наиболее известными препаратами, влияющими на функциональное состояние КАТФ-каналов миокарда, являются ПСМ [12]. Все ПСМ, обладая способностью связываться с субъединицами SUR1 КАТФ-каналов b-клеток поджелудочной железы, усиливают блокаду этих каналов и в результате увеличивают секрецию инсулина из поджелудочной железы. Наиболее вероятно, что воздействие ПСМ на субъединицу SUR приводит к потере последней способности деблокировать поры Kir6.2. Существуют ПСМ, связывающиеся только с SUR1-субъединицами КАТФ-каналов b-клеток поджелудочной железы. К ним относятся натеглинид и митиглинид. Отдельные ПСМ, кроме того, обладают еще и некоторой способностью связываться и с SUR2А-субъединицами КАТФ-каналов миокарда. В первую очередь, это глибенкламид и глимепирид. В то же время существуют препараты, способные одинаково сильно связываться с любыми типами SUR-субъединиц КАТФ-каналов. Таким препаратом является репаглинид [13]. Соответствующие ПСМ, связывающиеся с КАТФ-каналами миокарда, блокируют их и в результате существенно подавляют механизмы ишемического прекондиционирования, функционально защищающего миокард от транзиторной ишемии. При этом конечный эффект подобного воздействия определяется спектром блокирующей активности конкретного препарата. Так, высокоселективный в отношении субъединицы SUR1 КАТФ-каналов b-клеток поджелудочной железы митиглинид не оказывает достоверного влияния на выраженность ишемического прекондиционирования миокарда [14]. В то же время репаглинид, в одинаковой степени блокирующий как субъединицы SUR1 КАТФ-каналов b-клеток поджелудочной железы, так и сарколеммальные и митохондриальные КАТФ-каналы миокарда, оказывает доказанное негативное воздействие на «миокардиальную ишемию». Подобное свойство репаглинида даже указывается в его фармацевтической аннотации. О глибенкламиде также известно, что он существенно снижает выраженность ишемического прекондиционирования, блокируя субъединицы SUR2А сарколеммальных и митохондриальных КАТФ-каналов миокарда. В то же время глимепирид, взаимодействуя с SUR2А-субъединицами, блокирует сарколлемальные КАТФ-каналы миокарда, но оставляет открытыми аналогичные митохондриальные КАТФ-каналы. В результате ишемическое прекондиционирование миокарда при приеме глимепирида существенно не страдает [15, 16]. Комбинированная сахароснижающая терапия, включающая в себя ПСМ, однозначно является более эффективным средством контроля уровня глюкозы в крови по сравнению с монотерапией ПСМ. В том числе это справедливо и по отношению к комбинации ПСМ с метформином [1]. Различия в сердечно-сосудистой безопасности подобных комбинаций уже неоднократно обсуждались [17]. Наиболее распространенное объяснение связывает эти различия, в основном, с описанным отличием внепанкреатических свойств ПСМ в отношении ишемического прекондиционирования миокарда. Влияние на этот процесс метформина, как правило, не обсуждается и обычно рассматривается как нейтральное. Представление о роли метформина в активизации ишемического прекондиционирования в миокарде изменилось после появления данных о возможности изменения свойств внутриклеточного AMПK под влиянием метформина. В 2001 г. группой исследователей G.Zhou и соавт. [18] было обнаружено, что метформин способен активизировать внутриклеточный миокардиальный AMПK, приводя к изменению соотношения АМФ/АТФ в клетке. Активизация AMПK, оказывая положительное воздействие на состояние открытых сарколеммальных миокардиальных КАТФ-каналов, способна усиливать процессы, ведущие к ишемической защите миокарда. Подобное усиление ишемического прекондиционирования за счет открытия сарколлемальных миокардиальных КАТФ-каналов с помощью метформина реально клинически проявляется, видимо, только тогда, когда основные механизмы прекондиционирования, связанные с открытыми митохондриальными КАТФ-каналами, не блокированы. Действительно, результаты Флорентийского регистра указывают на то, что, когда метформин применяется одновременно с препаратами, блокирующими, как сарколеммальные, так и митохондриальные КАТФ-каналы миокарда (глибенкламид, репаглинид), дополнительное открытие сарколеммальных каналов существенно не увеличивает сердечно-сосудистую безопасность применяемой комбинации. В случае использования метформина с ПСМ, закрывающими сарколеммальные миокардиальные КАТФ-каналы, но оставляющими открытыми митохондриальные КАТФ-каналы (глимепирид), дополнительное открытие сарколеммальных КАТФ-каналов обеспечивает двойную стимуляцию процесса ишемического прекондиционирования и в несколько раз увеличивает сердечно-сосудистую безопасность больных, использующих подобное лекарственное сочетание. Одновременное включение сарколеммальных и митохондриальных КАТФ-каналов миокарда для стимуляции ишемического прекондиционирования комбинацией метформина и глимепирида напоминает форсированное одновременное использование ведущих свойств передних и задних колес внедорожника в экстремальных условиях угрожающей дорожной катастрофы. В дороге это помогает избежать ДТП. В условиях СД – сердечно-сосудистых осложнений.
×

References

  1. Monami M, Luzzi C, Chiasserini V et al. Three - year mortality in diabetic patients treated with different combinations of insulin secretagogues and metformin. Diabetes Metab Res Rev 2006; 22: 477–82.
  2. Matsuo M, Ueda K, Ryder K, Ashcroft F. The sulphonylurea receptor: An ABCC transporter that acts as an ion channel regulator. In: Holland, IB ed. ABC proteins. Academic Press 2003; 551–76.
  3. Proks P, Lippiat J.D. Membrane ion channels and diabetes. Curr Pharm Des 2006; 12: 485–501.
  4. Sukhodub A, Jovanovic S, Du Q et al. AMP - activated protein kinase mediates preconditioning in cardiomyocytes by regulating activity and trafficking of sarcolemmal ATP - sensitive K+channels. J Cell Physiol 2007; 210: 224–36.
  5. Seino S. ATP-sensitive potassium channels: a model of heteromultimeric potassium channel/receptor assemblies. Annu Rev Physiol 1999; 61: 337–62.
  6. Shi N.Q, Ye B, Makielski J.C. Function and distribution of the SUR isoforms and splice variants. J Mol Cell Cardiol 2005; 39: 51–60.
  7. Proks P, Lippiat J.D. Membrane ion channels and diabetes. Curr Pharm Des 2006; 12: 485–501.
  8. Aguilar-Bryan L, Nichols C.G, Wechsler S.W et al. Cloning of the beta cell high - affinity sulfonylurea receptor: a regulator of insulin secretion. Sci 1995; 268: 423–6.
  9. Michael A, Burke R. Kannan Mutharasan and Hossein Ardehali. The Sulfonylurea Receptor, an Atypical ATP - Binding Cassette Protein, and Its Regulation of the K ATP Channel. Circ Res 2008; 102: 164–76.
  10. Ardehali H, O’Rourke B. Mitochondrial K (ATP) channels in cell survival and death. J Mol Cell Cardiol 2005; 39: 7–16.
  11. Ardehali H, O’Rourke B. Mitochondrial K (ATP) channels in cell survival and death. J Mol Cell Cardiol 2005; 39: 7–16.
  12. Proks P, Reimann F, Green N et al. Sulfonylurea stimulation of insulin secretion. Diabetes 2002; 51 (Suppl. 3): S368–S376.
  13. Quat U, Stephan D, Bieger S, Russ U. The impact of ATP - sensitive K+ channel subtype selectivity of insulin secretagogues for the coronary vasculature and the myocardium. Diabetes 2004; 53 (Suppl. 3): S156–S164.
  14. Ogawa K, Ikewaki K, Taniguchi I et al. Mitiglinide, a novel oral hypoglycemic agent, preserves the cardioprotective effect of ischemic preconditioning in isolated perfused rat hearts. Int Heart J 2007; 48: 337–45.
  15. Mocanu M.M, Maddock H.L, Baxter G.F et al. Glimepiride, a novel sulfonylurea, does not abolish myocardial protection afforded by either ischemic preconditioning or diazoxide. Circulation 2001; 103: 3111–6.
  16. Thisted H, Johnsen S.P, Rungby J. Sulfonylureas and the risk of myocardial infarction. Metabolism 2006; 55: S16–S19.
  17. Александров А.А. Сердечно - сосудистые осложнения и современный алгоритм сахароснижающей терапии: «Флорентийская перспектива». РМЖ (Эндокринология). 2010; 18 (14).
  18. Zhou G, Myers R, Li Y et al. Role of AMP - activated protein kinase in mechanism of metformin action. J Clin Invest 2001; 108: 1167–74.

Copyright (c) 2013 Consilium Medicum

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.

СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ПИ № ФС77-63969 от 18.12.2015. 
СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия
ЭЛ № ФС 77 - 69134 от  24.03.2017.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies