Kognitivnye narusheniya pri arterial'noy gipertenzii

Abstract

Артериальная гипертензия (АГ) была и остается в нашей стране одной из самых значимых медико-социальных проблем, повышенный уровень артериального давления (АД) имеют около 40% взрослого населения Российской Федерации, причем контроль АД в популяции находится в крайне неудовлетворительном состоянии. АГ вызывает тяжелые поражения органов-мишеней: инфаркт миокарда, сердечную недостаточность, почечную недостаточность, является фактором риска развития как ишемического, так и геморрагического инсульта, сосудистой деменции. Одним из наиболее ранних клинических проявлений поражения головного мозга при АГ являются когнитивные расстройства.

Full Text

Артериальная гипертензия (АГ) была и остается в нашей стране одной из самых значимых медико-социальных проблем, повышенный уровень артериального давления (АД) имеют около 40% взрослого населения Российской Федерации, причем контроль АД в популяции находится в крайне неудовлетворительном состоянии. АГ вызывает тяжелые поражения органов-мишеней: инфаркт миокарда, сердечную недостаточность, почечную недостаточность, является фактором риска развития как ишемического, так и геморрагического инсульта, сосудистой деменции. Одним из наиболее ранних клинических проявлений поражения головного мозга при АГ являются когнитивные расстройства. Классификация когнитивных нарушений В 1993 г. V.Hachinski [1] был предложен термин «сосудистые когнитивные расстройства» для обозначения нарушений когнитивных функций, возникающих вследствие цереброваскулярного заболевания. В структуре сосудистых когнитивных расстройств выделяют собственно сосудистую деменцию, нарушение когнитивных функций вследствие сочетания сосудистой и нейродегенеративной патологии головного мозга (смешанная деменция с сосудистым компонентом) и сосудистые когнитивные расстройства, не достигающие степени деменции [1, 2]. По классификации академика Н.Н.Яхно (2005 г.) выделяют, помимо деменции, легкие и умеренные когнитивные нарушения, которые представляют наибольший интерес в плане лечения и профилактики прогрессирования степени их тяжести, потому что, как известно, деменция является потенциально курабельным, но неизлечимым заболеванием [3]. Этиопатогенез и морфологические проявления Этиология и патогенез сосудистых когнитивных расстройств те же, что и при острых нарушениях мозгового кровообращения [3–6]. Основными факторами риска их развития являются АГ, церебральный атеросклероз, сахарный диабет. Прогрессирование когнитивных расстройств может быть вызвано как острыми нарушениями мозгового кровообращения, так и хронической ишемией головного мозга (недостаточностью церебрального кровообращения) [3–6]. Инсульт и деменция являются тяжелыми осложнениями, как правило, уже длительно текущей, плохо контролируемой АГ. Для диагностики более ранних проявлений поражения головного мозга при АГ необходимо проведение нейровизуализации, преимущество имеет магнитно-резонансная томография (МРТ), и нейропсихологического обследования, позволяющего выявить когнитивные нарушения – один из первых признаков влияния АГ на головной мозг. Морфологическими изменениями в головном мозге, обнаруживаемыми на МРТ у пациентов с АГ, могут быть, помимо инсультов, единичные или множественные «немые» лакунарные инфаркты, чаще локализующиеся в глубинных отделах белого вещества головного мозга и базальных ганглиях, значительное диффузное и очаговое поражение белого вещества головного мозга (лейкоареоз) [6, 7]. Эти изменения являются органическим субстратом развития когнитивных нарушений у пациентов с АГ. Клинические проявления У пациентов с цереброваскулярной патологией часто развиваются эмоциональные нарушения тревожно-депрессивного характера (связанные с сосудистым поражением лобных долей головного мозга или отражающие психологическую реакцию на болезнь), которые тоже могут оказывать негативное влияние на когнитивные функции [6, 7]. Клиническая картина сосудистых когнитивных расстройств включает общую замедленность всех психомоторных процессов, трудность сосредоточения, нарушения произвольного внимания и переключения с одной задачи на другую, повышенную отвлекаемость и импульсивность, персеверации, а также снижение аналитических способностей [3, 5, 6, 8]. Первичные нарушения памяти не характерны для сосудистых когнитивных расстройств, но могут отмечаться нарушения оперативной памяти – пациентам трудно удерживать большой объем информации, переключаться с одной информации на другую. Это затрудняет прежде всего обучение и получение новых навыков, но не ухудшает запоминание и воспроизведение событий жизни [3, 6]. У пациентов с АГ отмечаются более низкие результаты по показателям всех нейропсихологических тестов (время реакции, пространственная, слуховая и зрительная память, непосредственное и отсроченное воспроизведение запоминаемых слов, скорость реакции выбора, анализ информации, решение задач, выявление сходств и различий, обобщение, активность, мотивация, построение программы, умозаключение, произвольное внимание) по сравнению с когортой людей с нормальным АД [7]. По данным наших исследований, когнитивные расстройства выявляются у 73% пациентов среднего и пожилого возраста без инсульта в анамнезе с длительной (более 5 лет) АГ в виде умеренных (26,5%) и легких (46,5%) когнитивных нарушений [7]. Пациентам с АГ, предъявляющим жалобы на снижение памяти, показано проведение нейропсихологического тестирования, которое позволяет объективизировать когнитивные нарушения и предположить их возможную причину. Скрининговыми нейропсихологическими методиками могут быть краткая шкала оценки психического статуса, Монреальская шкала оценки когнитивных функций, батарея тестов для оценки лобной дисфункции, тест рисования часов, тест запоминания пяти слов, тест вербальных ассоциаций [7, 8]. Подходы к терапии Большое значение в лечении пациентов с АГ и когнитивными нарушениями имеет коррекция сосудистых факторов риска. Если в анамнезе у пациента был ишемический инсульт или инфаркт миокарда, показано применение антитромбоцитарных лекарственных препаратов (ацетилсалициловая кислота, клопидогрел, тиклопидин, дипиридамол), а при наличии мерцательной аритмии – непрямых антикоагулянтов (варфарин, дабигатран) [4, 6, 9]. У пациентов с АГ показано применение антигипертензивных лекарственных средств, эффективность которых в снижении риска развития инсульта и когнитивных расстройств была доказана в крупномасштабных исследованиях (комбинации диуретика индапамида с ингибитором ангиотензинпревращающего фермента периндоприлом, блокатора рецепторов к ангиотензину II эпросартана, блокатора кальциевых каналов нитрендипина) [4, 6, 9]. Результаты повторных МРТ показывают, что длительная антигипертензивная терапия благоприятно сказывается на состоянии головного мозга и способствует снижению частоты развития немых лакунарных инфарктов и замедлению прогрессирования лейкоареоза [10]. В систематический обзор, проведенный в 2013 г., были включены 19 рандомизированных исследований (18 515 пациентов) и 11 наблюдательных исследований (831 674 пациента), проведен анализ влияния антигипертензивной терапии на когнитивные функции и распространенность деменции у больных АГ без цереброваскулярных расстройств. Антигипертензивная терапия, независимо от класса антигипертензивного препарата, оказывала благоприятное влияние на когнитивные функции в целом, за исключением речи, и снижала риск развития всех типов деменции на 9%, (отношение шансов 0,91, 95% доверительный интервал 0,89–0,94). Блокаторы рецепторов ангиотензина II имели преимущество по сравнению с плацебо на общие показатели когнитивных функций (р=0,02) и были более эффективными, чем b-блокаторы (р=0,01), диуретики (р=0,04) и ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (р=0,04). Среднее изменение АД за период лечения существенно не различалось между разными группами антигипертензивных препаратов [11]. Рекомендованы также соблюдение средиземноморской диеты, отказ от злоупотребления алкоголем и курения, контроль уровня сахара крови и снижение уровня холестерина с использованием статинов, умеренные регулярные физические упражнения. При наличии значительных эмоциональных нарушений рекомендуются рациональная психотерапия и назначение антидепрессантов и анксиолитиков, в зависимости от характера имеющихся эмоциональных расстройств. Для улучшения памяти и других когнитивных функций у пациентов с сосудистыми когнитивными расстройствами рекомендуют достаточную умственную нагрузку, тренировку памяти, а также использование лекарственных препаратов. Для коррекции когнитивных нарушений могут быть использованы разные лекарственные средства, выбор конкретного лекарственного средства определяется тяжестью и характером когнитивных нарушений, наличием сопутствующих заболеваний у пациента, переносимостью данного лекарственного препарата. При наличии когнитивных расстройств в стадии деменции у пациентов с цереброваскулярной патологией положительный эффект может быть достигнут применением ингибиторов ацетилхолинэстеразы (ривастигмин, галантамин, донепезил) и блокатора глутаматных рецепторов мемантина [3, 5, 6, 8]. В большинстве случаев рекомендуется длительное (пожизненное) лечение, которое позволяет замедлить прогрессирование заболевания, улучшить когнитивные и двигательные функции пациента, облегчить уход за ним со стороны родных. При умеренных и легких когнитивных нарушениях для коррекции когнитивных расстройств могут быть использованы разные лекарственные препараты с ноотропным, нейропротективным, антигипоксантным и антиоксидантным действием, в зависимости от наличия показаний и противопоказаний к применению, переносимости, сочетаемости с другими лекарственными препаратами. Одним из таких препаратов является Актовегин – нейропротектор, обладающий комплексным антиоксидантным и антигипоксантным воздействием на клеточном уровне и широко применяющийся в лечении острой и хронической сосудистой патологии головного мозга – ишемического инсульта и его последствий, хронической цереброваскулярной патологии (дисциркуляторной энцефалопатии) с середины XX в. Препарат представляет собой депротеинизированный гемодериват высокой степени очистки, получаемый методом ультрафильтрации из крови молодых телят, содержит компоненты, обладающие высокой биологической активностью: аминокислоты, олигопептиды, нуклеозиды, олигосахариды и гликолипиды, ферменты, электролиты и ряд важных макро- и микроэлементов. Было установлено, что клетки разного происхождения под влиянием Актовегина увеличивают потребление кислорода и глюкозы. Этот эффект приводит к усилению синтеза аденозинтрифосфата и нормализации энергетического клеточного метаболизма, значительно страдающего при ишемии. Макро- и микроэлементы, входящие в состав данного препарата (магний, натрий, кальций, фосфор, кремний, медь), являются частью нейропептидов, ферментов и аминокислот, поэтому значительно лучше усваиваются, чем макро- и микроэлементы, находящиеся в составе солей. Магний в его составе является компонентом 13 металлопротеинов и более 300 ферментов в организме и необходим для синтеза клеточных пептидов, инозитолфосфоолигосахариды, оказывает инсулиноподобный эффект, активизирует транспорт глюкозы внутрь клетки путем действия на мембранные белки – переносчики глюкозы, но не оказывает влияния при этом на рецепторы инсулина. В ряде экспериментальных исследований было показано, что нейропротективные свойства Актовегина реализуются также через его способность препятствовать процессам перекисного окисления липидов и апоптоза. Данный препарат снижает выработку активных форм кислорода, а также ингибирует продукцию каспаз. Помимо этого, недавно было установлено, что Актовегин ингибирует активность полимеразы поли-АДФ-рибозы – ядерного фермента, избыточная активация которого может запускать процессы клеточной гибели, и активирует нуклеарный фактор kB, также играющий важную роль в регуляции процессов апоптоза и воспаления. Клинический опыт его применения при когнитивных нарушениях насчитывает более 30 лет. Так, у пациентов с возрастным снижением памяти B.Saletu и соавт. уже через 14 дней обнаружили достоверное улучшение памяти, внимания и мышления по сравнению с группой плацебо-контроля при применении Актовегина внутривенно [12]. W.Herrmann и соавт. исследовали эффективность его внутривенного применения у пациентов с болезнью Альцгеймера и мультиинфарктной деменцией; было обнаружено статистически значимое по сравнению с плацебо улучшение когнитивных процессов по сбору и обработке информации, выраженности симптомов деменции, общего самочувствия пациентов и снижения потребности в уходе [13]. В литературе имеются данные двойных слепых плацебо-контролируемых исследований и об эффективности пероральной лекарственной формы Актовегина. W.Oswald и соавт. показали, что этот препарат в достоверно большей, по сравнению с плацебо, степени увеличивает скорость когнитивных процессов у больных с синдромом органического поражения головного мозга легкой и средней тяжести. В этом исследовании пациенты старше 60 лет с легкой и средней степенью тяжести психоорганического синдрома получали 400 мг 3 раза в сутки или плацебо в течение 8 нед [14]. W.Jansen и G.Brueckner у пожилых больных с цереброваскулярной патологией изучали терапевтическое воздействие драже Актовегина форте (200 мг активного вещества) и зависимость результатов терапии от дозы препарата. Пациенты были рандомизированы в 3 группы: Актовегин форте по 3 драже 3 раза в день (40 человек), Актовегин форте по 2 драже 3 раза в день (40 человек), плацебо (20 пациентов по 3 драже 3 раза в день, 20 пациентов по 2 драже 3 раза в день). Продолжительность терапии составила 12 нед. Авторы обнаружили, что оба режима дозирования в достоверно большей степени, чем плацебо, улучшают мышление и внимание пожилых больных [15]. Клиничеcкoе yлyчшение cocтoяния кoгнитивных фyнкций, пo дaнным нeйрoпcихoлoгичеcкoгo теcтирoвaния, coпрoвoждaетcя нoрмaлизaцией электрoэнцефaлoгрaммы и yвеличением aмплитyды вызвaннoгo кoгнитивнoгo пoтенциaлa Р300, пpичем дaже рaзoвoе введение пpeпapaтa пpивoдилo к yлyчшению электрoфизиoлoгичеcких пoкaзaтелей фyнкции гoлoвнoгo мoзгa [12]. М.М.Танашян и соавт. изучали эффективность применения разных доз Актовегина у пациентов с умеренными когнитивными нарушениями и цереброваскулярной патологией [16]. 44 пациента были случайным образом разделены на 2 группы, одна из которых получала Актовегин по 1000 мг/сут, другая – 160 мг/сут внутривенно капельно в течение 14 дней. Проводилась необходимая коррекция всех сосудистых факторов риска. В обеих группах отмечался положительный эффект лечения в виде уменьшения выраженности эмоциональной лабильности, тревоги и депрессивных реакций, утомляемости, головной боли, головокружения. При повторном нейропсихологическом исследовании было обнаружено, что в группе пациентов, получавших препарат в дозе 1000 мг/сут, несмотря на изначально более низкие показатели, отмечено более выраженное и значимое улучшение параметров нейропсихологических тестов. Положительное влияние на показатели когнитивных функций подтверждено проведением функциональной МРТ и проявлялось в увеличении зон активации нейрональной активности мозга. Частой сопутствующей АГ патологией является сахарный диабет. Учитывaя вoздейcтвие Актовегина нa yтилизaцию глюкoзы, предcтaвляет бoльшoй интереc вoзмoжнocть иcпoльзoвaния препарата y бoльных c диaбетичеcкoй энцефaлoпaтией для лeчeния кoгнитивных нaрyшений. Пpи иccледoвaнии 60 бoльных сахарным диабетом типa 2 с кoгнитивными нaрyшениями рaзнoй cтeпeни вырaженнocти внyтpивеннoе введение в дoзе 400 мг в тeчeниe 3 нeд пpивелo к yлyчшению показателей пo краткой шкaле оценки психического статуса (25,50±2,52 бaллa дo лeчeния и 26,47±2,50 бaллa после лeчeния, p<0,05), причем в нaибoльшей cтeпeни yлyчшaлacь пaмять [17]. В.В.Захаров и В.Б.Сосина исследовали эффективность применения Актовегина перорально в дозировке 1200 мг в течение 3 мес у пожилых пациентов с сахарным диабетом типа 2. По окончании исследования было отмечено улучшение нейродинамической и регуляторной составляющей когнитивной деятельности, показателей слухоречевой памяти и зрительно-пространственной координации [18]. Для профилактики деменции у больных с нарушением когнитивных функций Актовегин обычно применяют в дозировке 200 мг 3 раза в день в течение 1,5–2 мес. Инфузионное введение приводит к более выраженному и быстро наступающему эффекту, поэтому у пациентов с наличием когнитивных нарушений целесообразно начинать лечение с введения Актовегина 400–800 мг внутривенно капельно в течение 10–14 дней, с дальнейшим переходом на пероральный прием Актовегина по 200 мг 3 раза в день на протяжении 2–3 мес. Для поддержания терапевтического эффекта желательно проведение не менее 2 курсов терапии Актовегином в год. Таким образом, препарат Актовегин оказывает плейотропные нейрометаболические эффекты и представляет большой интерес для клинической неврологической практики в терапии цереброваскулярных заболеваний, в том числе профилактики развития и лечения сосудистых когнитивных расстройств у пациентов с АГ.