Antagonisty mineralokortikoidnykh retseptorov v klinicheskoy praktike

Full Text

В 1934 г. при изучении патогенеза отеков было показано, что выделенная из экстракта коры надпочечников аморфная фракция активно влияла на обмен электролитов. В 1937 г. Штейнгер и Рейхштейн выделили и синтезировали 11-дезоксикортикостерон – один из представителей гормонов-минералокортикоидов [1]. В 1950 г. было обнаружено, что при введении экстракта мочи больных с отеками адреналэктомированным животным происходит задержка натрия в организме. В дальнейшем из мочи было выделено вещество, обладающее натрийзадерживающими свойствами, которое являлось гормоном коры надпочечников альдостероном [2]. В 1957 г. был синтезирован первый антагонист альдостерона амфенон (обладавший высокой токсичностью), а вскоре после этого – спиронолактон. Уже в 1960 г. появился обзор, наряду с другими обобщивший первый опыт клинического использования препарата при кардиогенных и нефрогенных отеках. Некоторые выводы, содержащиеся в данной работе, стали основой фармакотерапии антагонистами альдостерона на многие годы вперед [3]. Эти выводы заключались в следующем: для эффективного использования спиронолактон должен назначаться при наличии отечного синдрома в дозах выше 400 мг/сут (как правило, в 2 приема), при этом диуретический эффект развивается через 3–5 дней, потому что именно в эти сроки наблюдается усиление выведения натрия. Параллельно с увеличением натрийуреза отмечается снижение выведения калия. Выявленная задержка во времени между началом приема препарата и увеличением диуреза была позже объяснена с позиций так называемых геномных или медленных эффектов препарата. Клетки почечного эпителия содержат натриевые каналы, состоящие из белков, образование которых находится под сильным влиянием альдостерона (альдостерониндуцированные белки). Спиронолактон блокирует рецепторы ядра клетки, что ведет к снижению синтеза м-РНК и, следовательно, образованию данных белков, т.е. эффекты препарата реализуются на уровне ДНК или гена [4]. Другое клиническое наблюдение заключалось в том, что монотерапия спиронолактоном при отечном синдроме оказывалась не всегда эффективной, наилучшие результаты достигались при сочетанном назначении с ртутными диуретиками и/или тиазидами. Так, в практику вошла комбинированная терапия мочегонными лекарственными средствами, получившая впоследствии название «метода последовательной блокады нефрона». В этом случае реабсорбция натрия подавляется проксимально (тиазиды, ингибиторы карбоангидразы) и дистально (тиазиды, петлевые диуретики, антагонисты альдостерона). Нежелательные реакции спиронолактона (в первую очередь гинекомастия) были описаны позднее. Так, один из первых клинических случаев гинекомастии был опубликован в 1962 г., причем лечащие врачи провели достаточно подробное обследование в поисках причины увеличения молочных желез, поскольку антиандрогенные эффекты препарата не были известны, и только после этого решились на отмену спиронолактона [5]. Подходы к практическому применению спиронолактона мало изменились до начала 1990-х годов. В 1985 г. Н.М.Мухарлямов и В.Ю.Мареев писали: «Изолированное назначение верошпирона необоснованно. Препарат назначают внутрь в виде таблеток в дозе 100–200 мг/сут в 2 приема… Эмпирическое назначение препарата без четких показаний абсолютно неоправданно, нередко приходится сталкиваться с использованием 50–75 мг препарата у больных с невыраженной декомпенсацией без доказанного альдостеронизма. Верошпирон в таких случаях бесполезен…» [6]. Таким образом, антагонисты альдостерона длительное время использовались исключительно при отечном синдроме в высоких дозах – до 1200 мг/сут – в комбинации с мочегонными средствами других групп как с целью усиления диуретического эффекта, так и для поддержания калия крови в пределах нормальных значений. В начале 1990-х годов проведены крупные клинические исследования ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) при хронической сердечной недостаточности (ХСН), бессимптомной дисфункции левого желудочка (ЛЖ) и инфаркте миокарда (ИМ) [7]. Было убедительно доказано снижение общей и сердечно-сосудистой смертности, числа госпитализаций и риска развития повторного ИМ, после чего данные препараты стали краеугольным камнем лечения сердечно-сосудистых заболеваний. Распространение новой группы препаратов привело к снижению частоты использования спиронолактона в клинической практике по двум причинам. Во-первых, считалось, что основным стимулом повышенной секреции альдостерона при ХСН является ангиотензин II. ИАПФ приводят к уменьшению образования ангиотензина II и, следовательно, опосредованно влияют на уровень альдостерона. Во-вторых, частота развития гиперкалиемии при совместном приеме ИАПФ и спиронолактона существенно возросла. Поэтому практические врачи постепенно стали применять этот препарат все реже и реже, что привело к тому, что, например, в исследованиях b-адреноблокаторов (БАБ) при ХСН спиронолактон принимали только 6–7% больных [8]. Вместе с тем дальнейшее изучение влияния ИАПФ на нейрогуморальную активацию при ХСН выявило феномен, впоследствии названный «ускользанием» альдостерона. Данный феномен заключался в повышении концентрации этого гормона на фоне лечения ИАПФ (позднее то же было показано и для блокаторов рецепторов ангиотензина II – БРА). «Ускользание» было обнаружено у 10–50% больных с ХСН и артериальной гипертонией. Такой широкий диапазон значений обусловлен как разными дефинициями «ускользания» по уровню альдостерона в крови, так и разной длительностью наблюдения в исследованиях (от 4 до 40 нед) [9]. «Ускользание» альдостерона объяснили «ускользанием» ангиотензина II из-под действия препаратов, влияющих на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС), но оказалось, что другие факторы (норадреналин, натрийуретические пептиды, калий и магний) способны оказывать стимулирующее влияние на синтез альдостерона в надпочечниках независимо от ангиотензина [10]. Кроме того, деградация альдостерона происходит преимущественно в печени и прямо зависит от кровоснабжения этого органа. При тяжелой ХСН печеночный кровоток падает и концентрация гормона в крови может повыситься вдвое [11]. Важные аргументы в пользу дополнительного применения антагонистов альдостерона к ИАПФ при ХСН принесли работы по изучению влияния гормона на миокард, сосуды, почки и мозг. Так, было установлено, что альдостерон вызывает гипертрофию миокарда, стимулирует синтез коллагена 1 и 3-го типов фибробластами, избыток этого гормона ведет к некрозу миокарда. Влияние альдостерона на периферические сосуды получило название «альдостерониндуцированный васкулит», так как под действием гормона отмечались периваскулярный фиброз и явления воспаления. Такие же изменения наблюдались в почках, что приводило к развитию протеинурии, гломерулосклерозу и тубулоинтерстициальному фиброзу. Важное место в развитии антиальдостеронового направления заняли и клинические данные. Так, в исследовании CONSENSUS впервые была показана прямая связь уровня альдостерона и смертности при ХСН [12]. Таким образом, к середине 1990-х годов появились серьезные предпосылки к началу клинического использования комбинации ИАПФ в сочетании со спиронолактоном у больных с ХСН. Справедливости ради необходимо отметить, что кардиопротективные эффекты антагонистов альдостерона отмечены еще в экспериментах Ганса Селье – одного из основоположников теории стресса и адаптации, который в 1960 г. писал: «Результаты работ на крысах указывают, что антагонист минералокортикоидов, известный как альдактон, обладает значительными защитными свойствами против экспериментально-индуцированного острого, инфарктоподобного, часто фатального, некроза миокарда» [13]. Одним из главных барьеров на пути использования спиронолактона оставался риск развития гиперкалиемии при сочетанном приеме этих препаратов. Известно, что риск повышения калия при назначении спиронолактона является дозозависимым эффектом, поэтому было проведено сравнительное исследование разных, в том числе и низких, доз спиронолактона по влиянию на уровень ренина, альдостерона и электролитов крови [14]. Как было показано, даже на фоне приема незначительной с точки зрения существовавшей тогда практики дозы 12,5 мг/сут отмечалось достоверное возрастание в крови уровней ренина и альдостерона, а также отмечалось небольшое увеличение концентрации калия. Так впервые была доказана эффективность низких доз антагонистов альдостерона в отношении влияния на РААС. Клиническая эффективность низких доз была оценена в рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании RALES (Randomized Aldactone Evaluation Study), в котором участвовали больные с тяжелыми стадиями ХСН – III или IV функционального класса (ФК) и сниженной фракцией выброса (ФВ) ЛЖ (менее 35%). К стандартной терапии, которая включала в основном петлевые диуретики, ИАПФ и дигоксин, был добавлен спиронолактон в дозе 25 мг/сут. Исследование было остановлено досрочно через 24 мес ввиду явного преимущества терапии с включением спиронолактона: риск смерти был ниже на 35%, частота госпитализаций в связи с прогрессированием ХСН была также ниже на 35%, симптомы ХСН достоверно уменьшились только в группе спиронолактона [15]. Результаты этого исследования были настолько неожиданны для медицинской общественности, что были названы «терапевтическим сюрпризом», по выражению одного из ведущих экспертов в области фармакотерапии сердечно-сосудистых заболеваний Лайонела Опи. Многие специалисты ожидали увидеть высокую частоту гиперкалиемии в группе спиронолактона и связанную с этим необходимость отмены препарата. Но этого не произошло, более того, тяжелая гиперкалиемия отмечена с одинаковой частотой в каждой группе (у 10 больных при приеме плацебо и у 14 – при приеме спиронолактона). С этого времени антагонисты альдостерона прочно заняли свое место в лечении тяжелых стадий ХСН с систолической дисфункцией ЛЖ наряду с ИАПФ и БАБ. Дальнейшее развитие антиальдостероновая стратегия при ХСН получила после создания нового антагониста альдостерона – препарата эплеренон (Инспра®, Пфайзер). Уникальными свойствами эплеренона являются селективность в отношении минералокортикоидных рецепторов и отсутствие взаимодействия с рецепторами к андрогенам и прогестинам, что объясняет отсутствие такого побочного эффекта, как гинекомастия. Кроме того, в отличие от спиронолактона, который является пролекарством, для эплеренона не требуется метаболическая конверсия в печени. Период полувыведения препарата составляет 4–6 ч (для спиронолактона – 1,5 ч) [16]. Улучшенный профиль переносимости – не единственное, что принес эплеренон в практическую медицину. Клинические испытания, проведенные с этим препаратом, значительно расширили показания к применению антагонистов минералокортикоидных рецепторов (так теперь стали называться антагонисты альдостерона) в кардиологии и терапии. Первым исследованием стало международное многоцентровое рандомизированное двойное слепое испытание EPHESUS (Eplerenone Post-Acute Myocardial Infarction Heart Failure Efficacy and Survival Study), в котором участвовали 6632 пациента с острым ИМ, осложненным систолической дисфункцией ЛЖ, определенной как снижение ФВ ЛЖ≤40%, и клиническими признаками сердечной недостаточности – СН (хрипы в легких, венозный застой в легких при рентгенологическом исследовании или наличие III тона при аускультации сердца). В случае сопутствующего сахарного диабета, признаки СН были необязательными для включения. Рандомизация осуществлялась между 3 и 14-ми сутками (в среднем на 7-е сутки) после начала заболевания. В группу эплеренона вошли 3319 больных, в группу плацебо – 3313 пациентов. Исключались больные с гиперкалиемией выше 5,0 ммоль/л и концентрацией креатинина выше 221 мкмол/л (2,5 мг/дл). Начальная доза препарата составляла 25 мг/сут в течение 4 нед, а затем повышалась до 50 мг/сут, если уровень калия был ниже 5,0 ммоль/л. Первичными конечными точками служили случаи смерти от любой причины, сердечно-сосудистая смертность и госпитализации по сердечно-сосудистым причинам (СН, повторный ИМ, инсульт, желудочковые нарушения ритма) [17]. Средний возраст больных, включенных в исследование, составил 64 года, 71% участников исследования составили мужчины. У 90% пациентов регистрировались признаки СН, 30% больных страдали сахарным диабетом. ФВ ЛЖ составила в среднем 33%. В каждой группе примерно 1/3 больных проведена реперфузия (тромболитическая терапия или чрескожные коронарные вмешательства). Лечение ИМ включало применение ИАПФ или БРА (87% пациентов), БАБ (75%), диуретиков (60%), ацетилсалициловой кислоты (88%) и статинов (47%). Средняя продолжительность наблюдения составила 16 мес. В группе эплеренона умерли 478 больных (14,4%), 554 (16,7%) – в группе плацебо (относительный риск – OP 0,85; 95% доверительный интервал – ДИ 0,75–0,96; p=0,0080). Случаев смерти от сердечно-сосудистых причин было 407 (12,3%) в группе эплеренона и 483 (14,6%) в группе плацебо (OP 0,83; 95% ДИ 0,72–0,94; p=0,005). По сравнению с группой плацебо в группе эплеренона было на 15% меньше случаев госпитализации вследствие ухудшения течения СН (OP 0,85; 95% ДИ 0,74–0,99; p=0,03). Статистически значимого отличия между группами по числу инсультов, повторных ИМ, случаев возникновения желудочковых нарушений ритма не отмечалось. Самыми неожиданными оказались результаты лечения на 30-й день: отмечено значительное снижение общей смертности в сравнении с контролем (3,2% против 4,6% соответственно; р=0,004) или 31% относительное уменьшение риска смерти, а риск сердечно-сосудистой смертности уменьшился значимо на 32% (р=0,003). Особенно интересен тот факт, что эплеренон снижал риск внезапной смерти на 37% (0,9% в группе вмешательства против 1,4% в группе контроля; р=0,051) [18]. За время исследования препарат прекратили принимать 204 больных в группе плацебо и 231 – в группе эплеренона. По сравнению с группой плацебо среди больных, получавших эплеренон, было достоверно больше случаев как гиперкалиемии (2,0% против 3,4%; p<0,001), так и тяжелой гиперкалиемии (калий выше 6,0 ммоль/л). Гипокалиемия достоверно чаще возникала у принимавших плацебо. В целом уровень калия сыворотки крови повысился за 1 год наблюдения по сравнению с исходным уровнем на 0,3 ммоль/л в группе эплеренона и на 0,2 ммоль/л в группе плацебо (p<0,001). Уровень креатинина повысился за 1 год наблюдения по сравнению с исходным на 5,3 мкмоль/л в группе эплеренона и на 1,8 мкмоль/л – в группе плацебо (p<0,001). Приведенные результаты позволили экспертам включить эплеренон в рекомендации по лечению острого коронарного синдрома как без подъема сегмента ST (2011 г.), осложненного СН и снижением ФВ ЛЖ<40%, так и с подъемом (2012 г.). Следует отметить, что согласно правилам доказательной медицины не представляется возможным перенесение эффектов эплеренона на спиронолактон, поэтому в Европейских рекомендациях указан только эплеренон. Другим важнейшим исследованием эплеренона стал проект EMPHASIS-HF (Eplerenone in Mild Patients Hospitalization and Survival Study in Heart Failure), в котором эффективность препарата оценивалась у пациентов с умеренной ХСН II ФК, получавших оптимальную сопутствующую терапию ИАПФ/БРА и БАБ [19]. Основные критерии включения в исследование были следующими: возраст не моложе 55 лет, симптомы, соответствующие II ФК (по NYHA), ФВ ЛЖ не выше 30% (или, если ФВ составляла от 30 до 35%, длительность комплекса QRS на электрокардиограмме должна была превышать 130 мс). Из критериев исключения следует отметить ХСН III–IV ФК, уровень калия в крови, превышающий 5,0 ммоль/л и расчетную скорость клубочковой фильтрации менее 30 мл/мин на 1,73 м2. Первичная комбинированная конечная точка включала случаи смерти от сердечно-сосудистых причин и госпитализации по поводу СН. Основными вторичными конечными точками были госпитализация по поводу СН и смерть от любых причин. Всего были включены 2737 больных, которых рандомизировали в соотношении 1:1 в группы эплеренона и плацебо. Схема назначения препарата была такая же, как и в исследовании EPHESUS. Средний возраст включенных больных составил 68 лет, женщины составили 22% всех участников, 40% больных перенесли в прошлом процедуры реваскуляризации миокарда (аортокоронарное шунтирование или чрескожные коронарные вмешательства). Проводимая терапия отвечала существующим рекомендациям: 94% принимали ИАПФ или БРА, 87% – БАБ, у 19% пациентов был имплантирован кардиовертер-дефибриллятор. Уже через 21 мес независимый исполнительный наблюдательный комитет рекомендовал досрочно остановить исследование ввиду явного превосходства эплеренона: первичная конечная точка наступила у 18,3% больных из группы эплеренона и 25,9% из группы плацебо (отношение шансов – ОШ 0,63; 95% ДИ 0,54–0,74; р<0,001). В группе эплеренона умерли 12,5% больных, среди тех, кто получал плацебо, – 15,5% (ОШ 0,76; 95% ДИ 0–62–0,93; р=0,008); 10,8 и 13,5% больных, соответственно, умерли от сердечно-сосудистых причин (ОШ 0,76; 95% ДИ 0,61–0,94; р=0,01). Риск госпитализаций по поводу СН был также ниже в группе эплеренона. Препарат чаще вызывал гиперкалиемию –11,8% больных в группе эплеренона и 7,2% – плацебо (р<0,001). По числу случаев тяжелой гиперкалиемии (калий в крови выше 6,0 ммол/л) группы достоверно не различались. Препарат в большей степени повышал уровень креатинина крови, что не приводило к развитию почечной недостаточности. Убедительные результаты исследования EPHESUS позволили специалистам Европейского общества кардиологов включить препарат в обновленное руководство по лечению СН (2012 г.) как обязательный компонент лечения пациентов уже со II ФК ХСН [20]. Таким образом, антагонисты минералокортикоидных рецепторов стали стандартной терапией практически на любом этапе систолической СН. Эплеренон показан к применению при осложненном ИМ и начальных стадиях ХСН (начиная со II ФК), ниша спиронолактона – только самые тяжелые больные III и IV ФК ХСН.

About the authors

D. A Andreev

References

Supplementary files