Primenenie novogo protivovospalitel'nogo preparata roflumilasta u bol'nogo khronicheskoy obstruktivnoy bolezn'yu legkikh: opisanie klinicheskogo sluchaya

Full Text

Введение Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) – заболевание, характеризующееся ограничением воздушного потока с развитием не полностью обратимой бронхиальной обструкции; ограничение воздушного потока прогрессирует и связано с усиленным патологическим воспалительным ответом дыхательных путей на повреждающие частицы или газы. Развитие обострений является характерной чертой течения ХОБЛ, частота обострений прогрессивно увеличивается с нарастанием тяжести заболевания. Частое развитие обострений у больных ХОБЛ приводит к более быстрому прогрессированию заболевания, к значимому снижению качества жизни больных и сопряжено с существенными экономическими расходами на лечение. Традиционно противовоспалительная терапия ХОБЛ включает ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС), однако ИГКС не так эффективны по влиянию на воспаление дыхательных путей у больных ХОБЛ, как, например, при бронхиальной астме. Сравнительно недавно появился новый класс противовоспалительных препаратов для терапии ХОБЛ − ингибиторы фосфодиэстеразы-4, единственным представителем данного класса является препарат рофлумиласт (Даксас, «Такеда–Никомед»). В исследованиях in vitro продемонстрирована способность рофлумиласта оказывать угнетающее влияние на функцию многих клеток воспаления, в том числе нейтрофилов, макрофагов, CD4+ и CD8+ (T-лимфоцитов), клеток эндотелия, эпителия, гладкомышечных клеток и фибробластов. Рофлумиласт не обладает прямыми бронхорасширяющими свойствами, однако благодаря своим противовоспалительным эффектам препарат способен немного улучшить функциональные показатели у пациентов с ХОБЛ. В клинических исследованиях показано значительное снижение числа обострений ХОБЛ в подгруппе больных с бронхитическим вариантом ХОБЛ (т.е. с хроническим кашлем и продукцией мокроты) − на 26,2%, в то время как в целом по группе ХОБЛ снижение числа обострений составило 14,3%. Также отмечен более высокий эффект препарата у больных ХОБЛ с частыми обострениями: уменьшение риска развития обострений по сравнению с плацебо на 22,3%. Рофлумиласт хорошо сочетается со всеми известными препаратами, используемыми для длительной поддерживающей терапии ХОБЛ, можно говорить о синергичном эффекте рофлумиласта с длительно действующими b2-агонистами (ДДБА), длительно действующими антихолинергическими препаратами (ДДАХП) и ИГКС. В отличие от бронходилататоров эффекты рофлумиласта оценить не так просто, ведь препарат не приводит к быстрому облегчению одышки и улучшению параметров функции внешнего дыхания (ФВД). Кроме того, для достижения противовоспалительного эффекта при лечении рофлумиластом требуется достаточно продолжительный временной период назначения препарата − от 1 до 3 мес. Приводим собственное клиническое наблюдение, продемонстрировавшее высокую эффективность терапии рофлумиластом у больного ХОБЛ. Описание клинического случая Пациент А.Г.Р., 64 года, был проконсультирован пульмонологом на амбулаторном приеме в июле 2012 г. Жалобы при поступлении: одышка при умеренных физических нагрузках (подъем по лестнице на 1,5–2 этажа), продуктивный кашель с гнойной мокротой (до 80–100 мл/сут), общая слабость. Анамнез заболевания. Со слов пациента, кашель со слизисто-гнойной и гнойной мокротой беспокоил около 15 лет, даже в стабильный период больной откашливал за сутки в среднем около 50–100 мл зеленоватой мокроты. Около 9 лет назад впервые появилась одышка, которая постепенно прогрессировала. Пациенту выставляли диагнозы «хронический гнойный бронхит» (10 лет назад), затем ХОБЛ (3 года назад). Поддерживающая терапия включала бронхолитики (фенотерол/ипратропия бромид, тиотропия бромид), комбинированные препараты (салметерол/флутиказон), муколитики (амброксол, N-ацетилцистеин). Со слов пациента, в течение последнего года перенес 4 обострения «заболевания легких», из которых 2 потребовали стационарного лечения. В последние 3 года переносил ежегодно 3–4 обострения ХОБЛ. Анамнез жизни. Социальный анамнез благополучный (женат, бытовые условия удовлетворительные, профессиональных вредностей не имел). Курильщик, общий стаж курения 55 пачко-лет. Бросил курить 2 года назад (однако отказ от курения не привел к улучшению течения заболевания). Перенесенные заболевания: вирусные респираторные инфекции, холецистит, варикозное расширение вен ног. Физикальное исследование. Кожные покровы и слизистые обычной окраски и влажности, чистые, кожных высыпаний не было. Подкожно-жировая клетчатка развита нормально. Рост 162 см, масса тела 52 кг, индекс массы тела 19,8 кг/м2. Температура тела 36,6°С. Щитовидная железа обычного размера и формы. Лимфатические узлы не увеличены, безболезненные при пальпации. Сознание ясное. Память и интеллект не снижены. Неврологических нарушений не обнаружено. В легких выслушивалось ослабленное везикулярное дыхание, которое проводилось во все отделы, также выслушивались сухие рассеянные хрипы, преимущественно при форсированным выдохе. Частота дыхательных движений – 22 в минуту, насыщение крови кислородом (по данным пульс-оксиметрии) SpO2 97%. Тоны сердца приглушены, ясные, ритм правильный, пульс хорошего наполнения, АД 140/80 мм рт. ст., частота сердечных сокращений (ЧСС) 82 уд/мин. Ротовая полость санирована, язык чистый, влажный. Живот при пальпации мягкий, безболезненный, участвовал в дыхании. Печень пальпировалась, безболезненная, размеры в пределах нормы. Селезенка не увеличена, безболезненная. Область почек не изменена, при пальпации безболезненная. Мочеиспускание свободное, безболезненное. Результаты лабораторных и инструментальных обследований Общий анализ крови, биохимический анализ крови, общий анализ мочи − без особенностей. С-реактивный белок (СРБ) – 12 мг/л. Общий анализ мокроты: характер − гнойная, консистенция вязкая, лейкоциты 150–180 в поле зрения, микобактерий туберкулеза не выявлено. При посеве мокроты выявлена Haemophilus influenzae 106 КОЕ/мл. ФВД: FVC 2,82 л (90,9%), FEV1 0,97 л (39,6%), FEV1/FVC 34,40%, MMEF75–25% 0,37 л/с (12,3%), TLC 8,37 л (151,1%), RV 5,32 л (236,9%), RV/TLC 63,58 (163,4%), IC 2,05 л (90,6%), DLCO 6,60 мл/мин/мм рт. ст. (30,3%), DLCO/VA 1,18 мл/мин/мм рт. ст./л (30,0%). Заключение: выраженное нарушение легочной вентиляции по обструктивному типу; гиперинфляция легких, наличие «воздушных ловушек»; повышение бронхиального сопротивления, преимущественно на выдохе; выраженные нарушения диффузионной способности легких. Рентгенография грудной клетки: инфильтративных изменений не выявлено, признаки хронического бронхита, гипервоздушности легких. Компьютерная томография грудной клетки: утолщение стенок сегментарных и субсегментарных бронхов (признаки хронического бронхита) и множественные центрилобулярные участки пониженной плотности (признаки центрилобулярной эмфиземы); см. рисунок. Газы крови (в покое, на воздухе): рН 7,42, РаСО2 37,3 мм рт. ст., РаО2 71,3 мм рт. ст., HCO3− 23,9 ммоль/л. Тест 6-минутной ходьбы: исходно SpO2 97%, в конце теста − SpO2 93%, исходно диспноэ по шкале Borg 1, в конце теста − 4; пройденная дистанция − 252 м. Электрокардиография: синусовый ритм, ЧСС 68 уд/мин. Вертикальное положение электрической оси сердца. Одиночная желудочковая экстрасистолия. Нарушение проводимости в правой ножке пучка Гиса. Эхокардиография: сократительная способность левого желудочка сохранена, отсутствие дилатации и гипертрофии камер сердца, нарушение диастолической функции левого желудочка 1-го типа, систолическое артериальное давление (АД) в легочной артерии не повышено. Терапия и наблюдение пациента Пациенту было рекомендовано к поддерживающей терапии Серетидом (салметерол/флутиказон), Спиривой (тиотропия бромид), Флуимуцилом (N-ацетилцистеин) и Беродуалом (фенотерол/ипратропия бромид) добавить препарат Даксас (рофлумиласт) в дозе 500 мг/сут. Через 3 мес пациент был проконсультирован повторно в плановом приеме. За прошедшее время больной отметил «некоторые положительные изменения» в виде уменьшения ежедневного объема экспекторируемой мокроты (до 30–50 мл) и уменьшения гнойного характера мокроты (до желтовато-белой). С момента последнего обращения пациента не было отмечено ни одного обострения ХОБЛ. При физикальном осмотре: частота дыхательных движений – 21 в минуту, SpO2 97%, АД 140/75 мм рт. ст., ЧСС 77 уд/мин. В общем анализе мокроты отмечен ее слизисто-гнойный характер и уменьшение выраженности лейкоцитарного воспаления (до 70–100 лейкоцитов в поле зрения). СРБ 8 мг/л. Повторное тестирование ФВД выявило небольшое улучшение показателей: FVC 2,86 л (91,1%), FEV1 1,09 л (44,3%), FEV1/FVC 38,1%, TLC 7,92 л (143,0%), RV 4,95 л (220,5%), RV/TLC 62,51 (160,7%), DLCO 7,47 мл/мин/мм рт. ст. (34,3%), DLCO/VA 1,26 мл/мин/мм рт. ст./л (31,8%). В тесте 6-минутной ходьбы пройденная дистанция возросла до 269 м. Было решено продолжить проводимую терапию (Серетидом, Спиривой, Флуимуцилом, Беродуалом и Даксасом). На протяжении годичного наблюдения за пациентом было отмечено всего одно обострение ХОБЛ, вероятно, связанное с вирусной инфекцией, которое, однако, не потребовало госпитализации пациента в стационар. В то же время отмечались положительные изменения по объему и цвету мокроты, а также небольшое улучшение одышки и переносимости физических нагрузок. Основные изменения на фоне терапии Даксасом представлены в таблице. Обсуждение Рофлумиласт является первым и пока единственным ингибитором фосфодиэстеразы-4, зарегистрированным в качестве дополнительной терапии пациентов с тяжелой ХОБЛ и частыми обострениями, уже получающих терапию длительно действующими бронходилататорами. Основной механизм действия рофлумиласта у пациентов с ХОБЛ связан с угнетением воспалительной реакции дыхательных путей. В США в настоящее время рофлумиласт зарегистрирован как «препарат снижения риска обострения ХОБЛ у пациентов с тяжелой ХОБЛ с хроническим бронхитом и частыми обострениями в анамнезе». (Хронический бронхит диагностируют при наличии кашля и продукции мокроты минимум в течение 3 мес на протяжении 2 последовательных лет.) Рофлумиласт зарегистрирован для применения в России для пациентов с ХОБЛ III и IV стадии по классификации GOLD (объем форсированного выдоха за 1-ю секунду – ОФВ1 менее 50% после приема бронходилататора) и частыми обострениями, несмотря на корректное использование длительно действующих бронходилататоров. В соответствии с современными рекомендациями GOLD (2013 г.) рофлумиласт рассматривается как терапия, назначаемая дополнительно к приему ДДАХП или ДДБА, а также к комбинации ИГКС/ДДБА пациентам с ХОБЛ с тяжелой или очень тяжелой бронхиальной обструкцией и высоким риском обострений (группы С и D). В проведенных клинических исследованиях показано, что рофлумиласт приводит к улучшению качества жизни, симптомов, функциональных параметров и снижению числа обострений ХОБЛ. Оценка эффективности терапии рофлумиластом при ХОБЛ имеет свои особенности: препарат не приводит к быстрому облегчению одышки и улучшению параметров ФВД, как, например, при назначении бронходилататоров. В приведенном нами клиническом случае добавление рофлумиласта к «тройной» терапии (ИГКС, ДДБА, ДДАХП) пациенту с тяжелой ХОБЛ с бронхитическим вариантом и частыми обострениями позволило улучшить симптомы заболевания (уменьшение количества и гнойного характера мокроты), привело к небольшим положительным изменениям со стороны функциональных показателей, а также позволило значительно уменьшить число обострений ХОБЛ.

About the authors

S. N Avdeev

References

Supplementary files