Vliyanie fenspirida na kliniko-immunologicheskiy status bol'nykh sarkoidozom

Full Text

Поиск новых противовоспалительных препаратов для лечения больных саркоидозом является актуальной задачей. Авторами проанализирован опыт лечения Эреспалом (фенспиридом) 82 больных разными формами саркоидоза в дозе 240 мг/сут и 40 больных идентичными формами саркоидоза – преднизолоном в дозе 20 мг/сут в течение 6 мес. В результате проведенной терапии у 82% больных, леченных Эреспалом, отмечена хорошая клинико-рентгенологическая и иммунологическая динамика процесса, и только у 6% больных зафиксировано прогрессирование заболевания на фоне лечения. Проведен сравнительный анализ полученных результатов и результатов лечения больных преднизолоном. Полученные данные позволили авторам рекомендовать Эреспал® как один из противовоспалительных препаратов для лечения больных саркоидозом. Наиболее эффективное лечение саркоидоза стероидными глюкокортикоидами сопровождается множеством нежелательных побочных реакций, кроме того, оно не защищает от рецидива заболевания [1–3]. В то же время известные нестероидные противовоспалительные препараты малоэффективны при саркоидозе и в связи с этим не находят широкого применения [2]. Цель исследования – поиск и апробация новых лекарственных средств, обладающих существенным противовоспалительным эффектом. Эреспал® (фенспирид) – один из относительно новых противовоспалительных препаратов, широко применяющийся в лечении бронхитов и заболеваний верхних дыхательных путей и еще не использующийся в лечении больных саркоидозом. Эреспал® действует как на сосудистую, так и на клеточную фазу воспаления. Он ингибирует провоспалительные медиаторы (простагландины, лейкотриены), подавляет синтез цитокинов, в частности фактора некроза опухоли (ФНО)-a, а также является антагонистом Н1-гистаминовых рецепторов и a1-адренорецепторов [4]. Все эти факторы играют существенную роль в патогенезе саркоидоза, что делает попытку лечения данного заболевания фенспиридом вполне обоснованной. Материалы и методы Были проанализированы результаты лечения 122 больных саркоидозом: 82 больных лечились Эреспалом (1-я группа), 40 больных – преднизолоном (2-я группа). Терапия Эреспалом проводилась в дозе 240 мг/сут ежедневно в течение 1 мес, при положительной клинико-рентгенологической динамике или при отсутствии динамики лечение больных продолжалось еще 3 мес с последующим заключительным обследованием через 6 мес, лечение преднизолоном проводилось в дозе 20 мг/сут. Диагноз у всех больных был подтвержден морфологически, с применением бронхологического обследования или биопсии легких в ходе видеоассистированной торакоскопии. Среди обследованных больных были 51 мужчина и 71 женщина. Возраст пациентов колебался от 33 до 62 лет. Средний возраст пациентов составил 48,8±1,25 года. Для исключения спонтанной регрессии процесса всем больным с впервые выявленным саркоидозом в течение 3 мес наблюдения лечение не проводилось. При поступлении в стационар всем больным было проведено стандартное обследование, которое включало в себя: сбор анамнестических данных, физикальные методы исследования, клинический анализ крови, рентгенологическое исследование, компьютерную томографию, исследование функции внешнего дыхания (ФВД), газов крови, бодиплетизмографию и определение диффузионной способности легких (ДСЛ), бронхологическое исследование с бронхоальвеолярным лаважем (БАЛ), чрезбронхиальной биопсией легких (ЧБЛ), морфологическое исследование материалов БАЛ, ЧБЛ, определение цитокинов (интерлейкин – ИЛ-6, ФНО-a, ФНО-b, ИЛ-12, ИЛ-8, интерферон – ИФН-g, ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-10) в крови и лаваже методом мультиплексного иммунофлюоресцентного анализа на выявление концентрации цитокинов в биологических жидкостях. Иммунологически обследованы 20 пациентов. Для статистического анализа полученных клинико-рентгенологических данных использовались программа Microsoft Excel и метод описательной статистики. Статистический анализ данных цитокинового профиля проводился с помощью программного обеспечения Statistica 8,0 с определением среднего значения выбранных параметров и их ошибки. Результаты обследования при поступлении Клинический симптомокомплекс у больных, получавших Эреспал®, характеризовался преобладанием одышки при физической нагрузке (21%), кашля (17%), слабости (17%), быстрой утомляемости (14%). Всего жалобы предъявляли 45 (55%) пациентов 1-й группы. Во 2-й группе на одышку при физической нагрузке жаловались 8 (20%), на кашель – 5 (12,5%), на слабость – 6 (15%) больных. Все сопутствующие заболевания были в фазе ремиссии. В гемограмме у 11 больных 1-й группы и у 5 больных 2-й группы наблюдался палочкоядерный сдвиг (средний показатель – 8,2%). У 25 больных, получавших Эреспал®, и у 10 больных, получавших преднизолон, наблюдалась лимфопения (средний показатель лимфоцитов – 12,1±1,3%). Повышение скорости оседания эритроцитов (СОЭ) наблюдалось у 9 больных 1-й группы и 4 больных 2-й группы (средний показатель 31,4±1,43 мм/ч). При исследовании ФВД и ДСЛ существенных нарушений вентиляции выявлено не было. Рентгенологические изменения характеризовались увеличением бронхопульмональных и трахеобронхиальных групп внутригрудных легочных узлов (ВГЛУ), наличием диффузной деформации и перестройки за счет инфильтрации и уплотнения интерстициально-паренхиматозных структур, комплексных интерстициально-узелковых уплотнений (тени гранулем), в ряде случаев со склонностью к образованию конгломератов. Таким образом, сравниваемые группы по всем показателям были примерно идентичны. Данные динамического обследования больных через 1 мес лечения Улучшение самочувствия через 1 мес приема Эреспала – уменьшение одышки, кашля, слабости отмечено у 28 (62%) больных, у 2 больных клинические проявления исчезли полностью. У 15 (33%) больных сохранялись те же жалобы, что и при поступлении. При лабораторном исследовании в гемограмме у 2 больных сохранялся палочкоядерный сдвиг (средний показатель – 7,3%). Только у 2 больных сохранялась лимфопения (средний показатель лимфоцитов – 15,6±2,1%). Повышение СОЭ сохранялось у 2 больных (средний показатель – 30,2±2,3 мм/ч). В группе больных, получавших преднизолон, все перечисленные показатели были несколько лучше: клинические проявления заболевания исчезли практически у всех больных, СОЭ нормализовалась полностью у всех больных. На контрольных рентгенограммах у 5 пациентов 1-й группы отмечена отрицательная динамика процесса (им назначены кортикостероидные препараты, и они исключены из группы наблюдения), у 24 больных – нет динамики. У остальных больных отмечена положительная динамика в виде уменьшения ВГЛУ, рассасывания интерстициальной инфильтрации и уменьшения количества интерстициально-узелковых уплотнений. Во 2-й группе у 36 (90%) больных отмечена хорошая положительная рентгенологическая динамика процесса, у 4 больных положительная динамика была сомнительной. Данные динамического обследования больных через 6 мес от начала лечения Дальнейшее улучшение самочувствия в этот срок – уменьшение одышки, кашля и слабости – отмечено у всех оставшихся в группе наблюдения больных, за исключением 1 пациента, у которого сохранялись умеренная одышка и кашель. При лабораторном исследовании такие показатели гемограммы, как палочкоядерный сдвиг и лимфопения, исчезли. Повышение СОЭ сохранялось у 1 больного (26 мм/ч). Показатели ФВД и ДСЛ имели тенденцию к улучшению, несмотря на то, что до лечения эти показатели мало отличались от нормы (рис. 1, 2).На контрольных рентгенограммах у 14 из 24 больных, у которых не наблюдалось динамики в течение 1-го месяца лечения, появилась положительная динамика в виде уменьшения интерстициально-паренхиматозной инфильтрации, исчезновения теней гранулем. У 53 больных, давших хороший результат в течение 1 мес лечения Эреспалом, отмечена дальнейшая положительная динамика в виде уменьшения ВГЛУ, рассасывания интерстициальной инфильтрации и уменьшения количества интерстициально-узелковых уплотнений. У всех 40 больных, получавших преднизолон, отмечалась разная по интенсивности положительная рентгенологическая динамика процесса. Нежелательные побочные реакции от приема Эреспала (боли в области желудка и тошнота) наблюдались у 11 (13%) больных, но они купировались симптоматическими средствами и не требовали отмены испытуемого препарата. Побочные реакции в группе больных, получавших преднизолон, были более многочисленные (12 больных – 30%) и более значимые: от уртикарной сыпи до гипертензивного синдрома, кушингоида и обострения сахарного диабета. Как было сказано ранее, 20 больным саркоидозом в динамике было проведено исследование иммунологического профиля (10 больным, получавшим Эреспал®, и 10 больным, получавшим преднизолон). При исследовании цитокинового профиля в БАЛ и сыворотке крови в обеих группах было отмечено, что содержание ИЛ в БАЛ выше, чем в сыворотке крови, это обусловлено тем, что материал был взят непосредственно вблизи очага воспаления. При динамическом исследовании ИЛ в крови в группе преднизолона (табл. 1, рис. 3) было выявлено, что к 6 мес лечения достоверно снизился синтез ИЛ-6, ИЛ-12, ИЛ-8, ФНО-a, ФНО-b (провоспалительные ИЛ) и возросли показатели ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-10 (противовоспалительные ИЛ), это может указывать на то, что преднизолон снижает синтез цитокинов. В группе больных, получавших Эреспал®, также отмечено падение содержания провоспалительных ИЛ и нарастание содержания противовоспалительных ИЛ в процессе лечения, причем к 3–6-му месяцу лечения это нарастание значительно более высокое, чем в группе преднизолона (по ИЛ-10 в 2,5 раза); табл. 2, рис. 4. Это может стать теоретической предпосылкой для замены на определенном этапе лечения кортикостероидными препаратами на терапию Эреспалом, обладающим гораздо меньшими и менее выраженными побочными проявлениями. Итак, из 82 больных, начавших лечение Эреспалом, только у 5 (12%) отмечена отрицательная динамика процесса, что заставило нас назначить им системные кортикостероиды. У 10 больных рентгенологической динамики не отмечено, но не было и прогрессирования процесса, что позволило нам продолжить динамическое наблюдение за ними, не назначая кортикостероидных препаратов. У 67 (82%) больных отмечена хорошая положительная клинико-лабораторная и рентгенологическая динамика саркоидозного процесса. Выводы 1. Получены доказательства положительного влияния Эреспала на саркоидозный процесс, что позволяет рекомендовать назначение Эреспала больным разными формами саркоидоза в дозе 240 мг/сут в течение не менее 6 мес. 2. При сравнении цитокинового профиля в БАЛ и сыворотки крови в обеих группах было отмечено, что содержание ИЛ в БАЛ выше, чем в сыворотке крови. 3. При динамическом исследовании ИЛ в крови в группе преднизолона было выявлено, что к 6 мес лечения достоверно снизился синтез провоспалительных ИЛ (ИЛ-6, ИЛ-12, ИЛ-8, ФНО-a, ФНО-b) и возросли показатели противовоспалительных ИЛ (ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-10). 4. При динамическом исследовании ИЛ в сыворотке крови в группе Эреспала на фоне терапии выявлены снижение уровня ИЛ-1b, ФНО-a, ИФН-g, ИЛ-8, ИЛ-2 и возрастание содержания ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-10, причем содержание ИЛ-10 в 2,5 раза выше, чем в группе преднизолона.

About the authors

V. V Romanov

N. G Dem'yanenko

S. V Shelukhina

E. I Shmelev

References

Supplementary files