Antagonisty leykotrienovykh retseptorov – bazisnye protivovospalitel'nye preparaty dlya lecheniya bronkhial'noy astmy

Abstract

Монтелукаст – антагонист лейкотриеновых рецепторов – является эффективным противовоспалительным препаратом, позволяющим достичь контролируемого течения БА при легком персистирующем течении в виде монотерапии, и в комбинации с ИГКС и комбинированной терапии (ИГКС+ДДБА). Особую эффективность препарат демонстрирует при аспириновой, «холодовой», аллергической астме и астме физического усилия, а также при сочетании БА и аллергического ринита. Все это позволило расширить показания к применению данной группы препаратов, что нашло свое отражение в рекомендациях новой версии GINA. В настоящее время в нашей стране зарегистрирован генерик монтелукаста под торговым названием Монтелар® («Сандоз»). Препарат прошел необходимые клинические исследования и подтвердил свою биологическую и терапевтическую эквивалентность оригинальному препарату. Появление качественного генерика монтелукаста будет способствовать более широкому применению данного препарата у взрослых и детей, нуждающихся в длительной терапии антагонистами ЛТ.

Full Text

Известно, что бронхиальная астма (БА) является хроническим воспалительным заболеванием дыхательных путей, в котором участвуют многие клетки и клеточные элементы [1]. Эти клетки, среди которых основными являются тучные, эозинофильные лейкоциты, Тh2-хелперы, вырабатывают различные медиаторы, которые оказывают непосредственное воздействие на гладкие мышцы бронхов, сосуды и секретирующие слизь клетки, а также посылают сигналы другим клеткам, привлекая их в зону воспаления и активируя их. Среди различных медиаторов, вызывающих сокращение гладких мышц бронхов, особое значение имеют цистеиновые лейкотриены (ЛТ). Эти вещества могут также вызывать отек, изменять секрецию слизи, влиять на гиперреактивность бронхов [1]. История вопроса В 1938 г. W.Fedberg и C.Kellaway открыли медленнореагирующую субстанцию анафилаксии (МРС-А) в яде кобры. При его введении в легкие морских свинок наблюдается спазм бронхов, не связанный с действием гистамина, который возникал медленнее и продолжался более длительно [2]. С этого времени ученые продолжали изучение полученной субстанции. В 1960-х годах W.Brockehurst и соавт. сделали вывод о том, что вещество МРС-А является исключительно важным медиатором аллергии. В.Samuelsson и соавт. с помощью качественных аналитических методов расшифровали структуру МРС-А. Выяснилось, что на самом деле МРС-А является ЛТ, которые синтезируются из арахидоновой кислоты (АК) [3]. ЛТ – очень сильные медиаторы, оказывающие действие уже в наномолярных концентрациях. В последние десятилетия были предприняты значительные исследовательские усилия для понимания биологических свойств ЛТ, их роли в патогенезе БА и разработки лекарственных препаратов, являющихся их антагонистами или ингибиторами синтеза. Биохимия ЛТ АК находится в фосфолипидах клеточных мембран и составляет около 1% свободных жирных кислот плазмы, циркулируя в виде комплекса с альбумином. АК подвергается дальнейшим метаболическим превращениям как с помощью циклооксигеназной системы с образованием простагландинов (ПГ) и тромбоксанов, так и с помощью системы ферментов 5-липоксигеназы с образованием ЛТ. Для функционирования 5-липоксигеназы требуется связанный с мембраной белок, называемый 5-липоксигеназактивирующим белком. Как только 5-липоксигеназа превратит АК в ЛТ, она разрушается и инактивируется. Естественным промежуточным продуктом в ходе функционирования ферментной системы 5-липоксигеназы является ЛТА4 – нестабильный эпоксид, который затем, соединяясь с водой, может превращаться неэнзиматическим путем в дигидроксикислый ЛТВ4 или, соединяясь с глутатионом, в цистеиновый ЛТС4. Последний с помощью g-глютамилтрансферазы далее превращается в ЛТD4 и затем с помощью дипептидаз – в ЛТ, который подвергается дальнейшему метаболизму (см. рисунок). Цистеиновые ЛТ (С4, D4, Е4) являются медиаторами аллергических процессов, в частности медленной фазы бронхоспазма при БА. ЛТС4 синтезируется как тучными клетками, так и полиморфноядерными лейкоцитами. Он превалирует среди продуктов легочных тучных клеток, активированных комплексом «аллерген–IgE». ЛТС4 является мощным бронхоконстриктором, влияя преимущественно на мелкие воздухоносные пути, снижает в 600–9500 раз по сравнению с гистамином максимальную скорость выдоха. ЛТС4 присутствует в среде 3–5 мин, в течение которых превращается в ЛТD4; последний преобладает в последующие 15 мин, медленно превращаясь в ЛТE4. Он повышает проницаемость капилляров и посткапиллярных венул, снижает растяжимость легких, вызывает преходящую легочную и системную гипертензию с последующим длительным периодом гипотензии, снижением сердечного выброса, гемоконцентрацией и лейкопенией. ЛТD4 также вызывает сильное сокращение гладких мышц бронхов, особенно мелких. Максимальный эффект наблюдается в период от 2 до 7 мин после образования ЛТ. Он в 5900 раз сильнее гистамина в отношении способности сужать воздухоносные пути. ЛТD4 вызывает также сужение сосудов легких, снижение растяжимости легких, повышение микроваскулярной проницаемости и сужение коронарных сосудов. ЛТE4 оказывают хемотаксическое действие, но более слабое, чем ЛТD4. У человека небольшая, но постоянная часть ЛТЕ4 экскретируется в неизмененном виде с мочой, благодаря чему возможно контролировать выработку ЛТ при БА и других заболеваниях. Клинико-патогенетические варианты течения БА с повышенным метаболизмом ЛТ Продукты липоксигеназного метаболизма АК играют роль при всех клинико-патогенетических вариантах БА. Но есть особые варианты заболевания, при которых резко возрастает синтез цистенил-лейкотриенов. Особое место занимает аспириновая БА. Повышенный синтез ЛТ также характерен для астмы физического напряжения (exercise-induced asthma; постнагрузочной бронхоконстрикции), «холодовой» и атопической астмы [4]. В последние годы подчеркивается роль цистенил-лейкотриенов в патогенезе астмы у тучных [5] и курильщиков [6]. Аспириновая астма Термин «аспириновая астма» используется для обозначения клинической ситуации, когда одним из бронхоконстрикторных факторов у больного являются нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), в том числе и ацетилсалициловая кислота (АСК). Аспириновая астма, как правило, складывается из триады симптомов: полипозный риносинусит, приступы затрудненного дыхания и непереносимость НПВП. Нередко аспириновая астма сочетается с атопической, однако может наблюдаться и как изолированная форма заболевания. Для многих пациентов с аспириновой астмой характерно тяжелое течение. Больные аспириновой астмой довольно часто попадают в реанимационные отделения – по данным ряда авторов, чаще, чем больные с другими клинико-патологическими вариантами БА. Больные аспириновой астмой не переносят НПВП, и эта непереносимость проявляется приступами удушья, покраснением лица, потерей сознания, кашлем, ринитом и конъюнктивитом, уртикарными высыпаниями, отеком Квинке, подъемом температуры, диареей, болью в животе, сопровождающейся тошнотой и рвотой. Наиболее тяжелыми проявлениями реакции на АСК являются астматический статус, остановка дыхания и шок. Подчеркивая роль в патогенезе аспириновой БА, следует отметить значительное повышение в бронхиальном лаваже содержания ЛТС4 и ЛТD4, (приблизительно в 3–6 раз), в моче ЛТЕ4, а также ЛТС4 в назальном секрете в сравнении с другими вариантами БА. Провокация лизин-аспирином резко повышает количество ЛТЕ4, С4 и D4 в моче, назальном секрете и бронхиальном лаваже [7–10]. БА физического напряжения БА физического напряжения наиболее часто встречается в детском возрасте, но ее проявления характерны и для взрослых. Наряду с термином «БА физического напряжения» для обозначения состояния, которое возникает у больных астмой в ответ на физическую нагрузку, используют термин «бронхоспазм, вызванный физической нагрузкой» (exercise-induced bronchoconstriction). Бронхоспазм, вызванный физической нагрузкой, – это острое преходящее сужение просвета дыхательных путей, возникающее во время или чаще после физической нагрузки. Астма физического усилия – одно из проявлений гиперчувствительности дыхательных путей. Она часто служит индикатором в целом плохого контроля БА. Для многих пациентов с БА физическая нагрузка – важный фактор обострения заболевания, а иногда единственный триггер возникновения бронхоспазма во время физической нагрузки или через несколько минут после ее окончания. Особенностями патогенеза астмы физического усилия являются затраты энергии системы дыхательных путей на нагревание и увлажнение воздушного потока. При вдыхании сухого воздуха происходит подсушивание и охлаждение слизистой оболочки дыхательных путей за счет избыточного испарения с нее жидкости. Вдыхание холодного воздуха усиливает охлаждение слизистой оболочки, что вызывает высвобождение медиаторов воспаления из эффекторных клеток (в частности, тучных) слизистой оболочки бронхов – гистамина, ЛТ и других, обладающих бронхоконстрикторным эффектом. Эндотелин, продуцируемый клетками бронхиального эпителия и эндотелия, также может усиливать ответ дыхательных путей на физическую нагрузку за счет увеличения тонуса гладких мышц и повышения проницаемости микроциркуляторного русла. У большинства больных БА под влиянием физической нагрузки развивается типичная клиническая картина с ощущением тяжести в грудной клетке, появлением свистящего дыхания, одышки и кашля. Симптомы появляются, как правило, в конце физической нагрузки и могут прогрессировать после ее завершения. Максимум симптомов наблюдаются через 8–15 мин после завершения нагрузки и проходят самостоятельно в течение 1 ч [11–16]. Значение ЛТ у курящих пациентов Альвеолярные макрофаги у тех, кто курит, выделяют значительно больше ЛТ, чем у некурящих. Тем самым создаются условия для развития спазма бронхов и других симптомов БА. Кроме того, курение снижает активность ингаляционных глюкокортикостероидов (ИГКС), основных противовоспалительных препаратов в лечении БА [17–20]. БА у людей с избыточной массой тела В исследованиях было показано, что ЛТ являются важнейшими медиаторами воспаления при БА у тучных людей, что определяет тактику лечения у этой категории пациентов [21, 22]. ЛТ также играют значительную роль в патогенезе аллергического ринита. У пациентов с тяжелыми персистирующими и сезонными аллергическими ринитами обнаруживают высокое содержание цистенил-лейкотриенов в назальном секрете [23, 24]. Антагонисты лейкотриеновых рецепторов в терапии БА и аллергического ринита В конце 1990-х годов в нашей стране были зарегистрированы и широко внедрены в практику здравоохранения два препарата этого класса: зафирлукаст и монтелукаст. Эти препараты применяются перорально, что позволяет избежать возможных проблем с нежеланием пациентов проводить ингаляционную терапию, или с техникой ингаляций. Применение антагонистов лейкотриеновых рецепторов является важным аспектом противовоспалительной терапии. Их применение в виде монотерапии позволяет достичь эффекта при легкой персистирующей БА. Наиболее распространенным и безопасным препаратом является монтелукаст. В экспериментах было показано, что назначение ИГКС и даже системных ГКС достоверно не влияет на экскрецию ЛТ с мочой, поэтому была выдвинута гипотеза о необходимости сочетанной терапии ИГКС и антагонистов ЛТ у пациентов со значимыми формами БА [3]. Исследование CАSIOPEA Опубликованы результаты исследования CАSIOPEA, целью которого было изучение влияния антагонистов лейкотриеновых рецепторов (монтелукаст) на эффективность терапии БА в сочетании с ИГКС. В исследовании приняли участие более 700 пациентов с легкой персистирующей и среднетяжелой астмой, принимающих постоянную терапию будесонидом. Исследование проводилось согласно принятым критериям GСP (хорошая клиническая практика) и было плацебо-контролируемым. Получены следующие результаты: 1. Монтелукаст обладает противовоспалительным эффектом при БА. 2. Комбинация монтелукаста и ИГКС обеспечивает более выраженный противовоспалительный эффект, чем монотерапия ИГКС. 3. Комбинация монтелукаста и ИГКС значительно улучшает контроль астмы (p≤0,05) при сочетании как с высокими, так и с низкими дозами будесонида. 4. При комбинированном применении монтелукаста и ИГКС противовоспалительный эффект развивается быстрее, чем при монотерапии будесонидом. 5. Комбинация монтелукаста с будесонидом обладает хорошей переносимостью [25]. В настоящее время опубликованы данные популяционных и когортных исследований, в которых показана эффективность монтелукаста как в комбинации с ИГКС, так и ИГКС + длительно действующие b2-агонисты (ДДБА) при более тяжелых формах заболевания, а также при сочетании БА и аллергического ринита [26–29]. Проведенные исследования продемонстрировали высокую эффективность монтелукаста в лечении БА, сезонного и круглогодичного аллергического ринита, уменьшении основных симптомов ринита при аспириновой БА. Следует особо подчеркнуть, что монтелукаст хорошо сочетается с другими препаратами, применяемыми для лечения аллергического ринита (с антигистаминными и топическими стероидами). Исследование COMPACT COMPACT – рандомизированное клиническое исследование, в котором проводилось сравнение эффективности добавления блокатора рецептора ЛТ монтелукаста к ингаляционному будесониду (400 мкг 2 раза в день) по сравнению с удвоенной дозой будесонида (800 мкг 2 раза в день) у взрослых пациентов с БА. Как при применении монтелукаста в комбинации с будесонидом, так и при использовании только будесонида наблюдалось прогрессивное улучшение утренних значений пиковой скорости выдоха (ПСВ) в течение 12 нед исследования. При добавлении монтелукаста к будесониду терапия оказалась по крайней мере столь же эффективной, что и терапия удвоенной дозой будесонида в течение последних 10 нед из 12 нед терапии. Кроме того, в первые 3 дня терапии изменения утренних значений ПСВ свидетельствовали о более быстром развитии эффекта и значительно большей эффективности комбинации монтелукаста и будесонида (p<0,001). После завершения исследования был проведен вторичный анализ, в котором изучалось наличие дополнительного положительного эффекта терапии монтелукастом и будесонидом по сравнению с терапией только монтелукастом в подгруппе пациентов с БА и сопутствующим аллергическим ринитом, использующих лекарственные препараты (включая интраназальные кортикостероиды). Анализ в подгруппах в исследовании COMPACT показал, что у пациентов с БА и сопутствующим аллергическим ринитом добавление монтелукаста к будесониду позволяет значительно в большей степени улучшить функцию легких по сравнению с удвоенной дозой будесонида (p<0,05) [30]. Исследование COMPACT, а также ряд других исследований продемонстрировали высокую эффективность монтелукаста в лечении БА, сезонного и круглогодичного аллергического ринита, уменьшении основных симптомов ринита при аспириновой БА. Следует особо подчеркнуть, что монтелукаст хорошо сочетается с другими препаратами, применяемыми для лечения аллергического ринита (с антигистаминными и топическими стероидами) [31, 32]. Заключение Монтелукаст – антагонист лейкотриеновых рецепторов – является эффективным противовоспалительным препаратом, позволяющим достичь контролируемого течения БА при легком персистирующем течении в виде монотерапии, и в комбинации с ИГКС и комбинированной терапии (ИГКС+ДДБА). Особую эффективность препарат демонстрирует при аспириновой, «холодовой», аллергической астме и астме физического усилия, а также при сочетании БА и аллергического ринита. Все это позволило расширить показания к применению данной группы препаратов, что нашло свое отражение в рекомендациях новой версии GINA. В настоящее время в нашей стране зарегистрирован енерик монтелукаста под торговым названием Монтелар® («Сандоз»). Препарат прошел необходимые клинические исследования и подтвердил свою биологическую и терапевтическую эквивалентность оригинальному препарату. Появление качественного генерика монтелукаста будет способствовать более широкому применению данного препарата у взрослых и детей, нуждающихся в длительной терапии антагонистами ЛТ.