Klinicheskie i ekonomicheskie perspektivy primeneniya ekstramelkodispersnykh aerozol'nykh ingalyatorov

Abstract

Эволюция устройств для доставки препаратов в дыхательные пути (ДП) характеризуется созданием ингаляторов, обеспечивающих все более высокую легочную депозицию. Если в 1970-х годах лучшие ингаляционные устройства обеспечивали поступление в легкие не более 15% номинальной дозы, то 1980-х годах появилась возможность увеличить степень депозиции до 30%, а в последние десятилетия были созданы ингаляторы, способные доставить в ДП более 50% дозы [1]. Настоящий обзор ставит своей задачей описание дополнительных терапевтических возможностей и проблем, связанных с применением современных ингаляторов, обеспечивающих высокую легочную депозицию ингаляционных глюкокортикостероидов (ИГКС).

Full Text

Размер частиц и уровень депозиции Аэрозоль, который образует дозированный аэрозольный ингалятор (ДАИ), представляет собой смесь частиц разного диаметра. После ингаляции в ДП осаждаются частицы диаметром от 4,7 до 1,1 мкм [1]. Более крупные частицы задерживаются в ротоглотке, а частицы размером менее 1 мкм поступают в альвеолы или покидают ДП с выдыхаемым воздухом. Легочную депозицию можно оптимизировать, увеличив долю частиц размером менее 4,7 мкм. На практике это означает уменьшение среднего диаметра частиц1, которые производит ингалятор. Использование аэрозолей с более мелкими частицами увеличивает как общую депозицию препарата, так и осаждение его в периферических ДП [2]. Поэтому в последние годы усилия разработчиков были сосредоточены на создании порошковых ингаляторов (ПИ) и ДАИ, способных продуцировать более мелкие частицы. Создание мелкодисперсных порошков технически существенно сложнее и дороже, чем производство мелкодисперсных ДАИ. Дело в том, что между частицами порошка возникает адгезивное взаимодействие, которое приводит к образованию достаточно крупных агрегатов2. Конструкция ингалятора должна предусматривать эффективную систему для дезагрегации частиц (например, спиральные каналы Турбухалера), а размер частиц, которые создает ПИ, обратно пропорционален скорости вдоха, так как увеличение скорости воздушного потока облегчает разрушение агрегатов [3]. В результате лучшие ПИ способны создавать частицы со средним диаметром до 2 мкм, что обеспечивает легочную депозицию на уровне 35–38% [4, 5]. По сравнению с ПИ ДАИ способны создавать частицы существенно меньшего диаметра (ММАD 1 мкм). Кроме того, депозиция жидкостных частиц в легких выше, чем депозиция твердых частиц аналогичного размера, так как при столкновении с анатомическими препятствиями крупные жидкие частицы способны дробиться на более мелкие и продолжать движение по ДП. Таким образом, современные ДАИ могут обеспечить легочную допозицию, превышающую 50% [11]. Бесфреоновые аэрозоли Депозиция частиц, которые образует ДАИ, зависит от ряда условий. В первую очередь речь идет о пропелленте – быстро испаряющейся при комнатной температуре жидкости, пары которой создают давление, выталкивающее препарат из баллончика ДАИ. В замкнутом пространстве баллончика ДАИ давление испаряющегося пропеллента остается постоянным3, что обеспечивает точность дозирования. Давление пропеллента также определяет скорость, с которой аэрозоль покидает ДАИ, и – в меньшей степени – время выделения аэрозоля. Под влиянием международного запрета на использование аэрозолей, содержащих фреон (хлорфторуглероды – CFC), в середине 1980-х годов многие компании были вынуждены начать поиск новых пропеллентов, использование которых не будет отрицательно влиять на озоновый слой земли. Выбор пал на гидрофторалканы: HFA-134a (в ингаляторах, содержащих беклометазона дипропионат – БДП – и флутиказона пропионат – ФП) и HFA-227 (будесонид) [6]. Принято считать, что переход на новые пропелленты позволил увеличить степень легочной депозиции ГКС и как следствие – эффективность терапии. Однако это положение относится не ко всем ГКС. Например, размеры аэрозольных частиц и активность ФП в ингаляторах на основе HFA и CFC практически не отличаются (табл. 1) [7]. Это же относится к ДАИ, содержащим будесонид [8]. Дополнительные преимущества от перехода на бесфреоновые пропелленты получили ДАИ, содержащие БДП. За счет уменьшения размера частиц и увеличения легочной депозиции (см. табл. 1) активность БДП в виде HFA-аэрозоля примерно в 2,5 раза выше, чем у БДП на основе CFC [9]. Таким образом, при переходе на новые бесфреоновые ингаляторы следовало снижать дозу БДП примерно в 2 раза, в то время как ингаляторы, содержащие ФП или будесонид, не требовали коррекции дозы4. Последствия перехода на новые бесфреоновые пропелленты можно оценивать по-разному. Принято считать, что скорость выделения аэрозоля у ДАИ, содержащих HFA, в целом ниже, чем в ингаляторах на основе фреона. Это обстоятельство позволяет увеличить доставку препарата в легкие и уменьшить орофарингеальную депозицию ГКС5. Однако, как показали исследования [19], скорость потока аэрозоля у ДАИ в большей степени зависит от конструкции ингалятора, нежели от пропеллента (рис. 1). Важно отметить, что время выделения аэрозоля в большинстве ДАИ на основе CFC и HFA примерно одинаково (в среднем около 0,2 с) [19], поэтому можно сделать вывод, что бесфреоновые пропелленты не способны облегчить координацию между активацией ингалятора и вдохом больного. С другой стороны, снижение скорости потока аэрозоля у ряда ДАИ, содержащих HFA, позволяет более чем в 2 раза уменьшить орофарингеальную депозицию (табл. 2) и уменьшить риск местных и системных (после проглатывания) нежелательных эффектов ИГКС. Это обстоятельство имеет большое значение при использовании препаратов, способных абсорбироваться в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ), – БДП, будесонида. Однако более современные ИГКС, такие как ФП, мометазона фуроат и циклесонид, практически не абсорбируются в ЖКТ [20]. Помимо того, циклесонид представляет собой пролекарство, которое практически не активируется в полости рта [21], что позволяет снижать риск местных нежелательных эффектов независимо от степени депозиции в ротоглотке. Таким образом, и это преимущество бесфреоновых ДАИ не является универсальным. При вдыхании аэрозолей, содержащих CFC, примерно 1 больной из 10 вынужден прервать вдох из-за эффекта охлаждения, который обусловлен быстрым испарением CFC при температуре человеческого тела [25]. У ряда больных эффект охлаждения может вызывать рефлекторный бронхоспазм и обусловить индивидуальную непереносимость ДАИ. В этом плане применение HFA создает меньше проблем благодаря менее выраженному эффекту охлаждения. Наконец, уменьшение средних размеров частиц аэрозоля в ингаляторах на основе HFA само по себе еще не гарантирует высокого уровня депозиции. Например, было показано, что у ингаляторов, продуцирующих около 20% частиц диаметром менее 5 мкм6, степень депозиции может варьировать в диапазоне от 8 до 20% в зависимости от действующего вещества [26]. В связи со сказанным можно согласиться с мнением экспертов, которые полагают, что переход на новые пропелленты не обеспечил решительных преимуществ в плане увеличения эффективности и безопасности ГКС-терапии [27]. Проблема терапии малых ДП В исследованиях было показано, что применение мелкодисперсных частиц теоретически позволяет существенно увеличить периферическую депозицию [2]. Это очень актуальная задача, учитывая, что роль малых ДП7 (МДП) в патогенезе бронхиальной астмы в последнее время подверглась существенному пересмотру [28]. Теоретически в МДП осаждаются частицы размером не более 2 мкм. Однако такие мелкие частицы аэрозоля содержат небольшое количество препарата, так как основная часть дозы приходится на более крупные частицы. К тому же общая поверхность периферических бронхиол оценивается как 95,5% общей площади ДП [29]. Эти два обстоятельства приводят к тому, что концентрация препаратов на поверхности МДП оказывается примерно в 100–140 раз меньше, чем в крупных бронхах [2]. Следовательно, применение ИГКС в виде ДАИ на основе HFA само по себе не может гарантировать доставку достаточной концентрации препаратов в периферические отделы ДП. Экстрамелкодисперсные аэрозоли Большинство препаратов для ингаляционной терапии практически нерастворимо в пропеллентах. На выходе из ингалятора лекарственное средство представлено суспензией, в состав которой входят жидкий пропеллент и твердые частицы препарата. Во время активации ДАИ создает около 540 млн аэрозольных частиц, но только 1% этих микроскопических капель содержит твердые частицы действующего вещества [30]. При этом вероятность того, что препарат окажется в капле малого диаметра, существенно меньше. Поэтому дальнейшим путем оптимизации аэрозолей на основе HFA было создание ингаляторов, в которых ГКС представлен в виде спиртового раствора. К сожалению, данная технология применима далеко не для всех препаратов: спиртовые растворы ряда ГКС неустойчивы, в результате препарат быстро осаждается в виде кристаллов на внутренней поверхности баллончика [31]. В настоящее время технологии производства растворов ГКС разработаны для циклесонида и БДП. Главным преимуществом раствора является возможность перераспределить основную массу препарата на более мелкие частицы аэрозоля. Например, в суспензии БДП на долю частиц размером менее 2 мкм приходится чуть больше 30% дозы ГКС, в растворе такие же частицы несут более 80% массы препарата [10]. Ингаляторы, содержащие ГКС в виде раствора, следует рассматривать как экстрамелкодисперсные аэрозоли, так как в них значительная масса препарата находится в виде наиболее мелких частиц. Создание экстрамелкодисперсных аэрозолей позволило качественно изменить доставку препаратов в ДП. Речь идет не только об общем увеличении доставки препаратов в легкие, которая составляет от 34% дозы (Фостер) до 55–56% (Qvar, Альвеско); табл. 3. Экстрамелкодисперсные аэрозоли позволили коренным образом изменить распределение ГКС в ДП. Так, исследования с применением трехмерной однофотонной эмиссионной компьютерной томографии показали, что после вдыхания циклесонида 76% препарата поступает в наружные слои легких, примерно соответствующие области МДП. Причем в наиболее наружно расположенный слой легочной паренхимы (слой 6; рис. 2) поступает 29,4% циклесонида [32]. Для сравнения, периферическая депозиция ГКС, назначенных в виде обычных ДАИ со спейсером, оценивается на уровне 36% [33]. Только экстрамелкодисперсные ДАИ могут рассматриваться в качестве препаратов для терапии воспаления в МДП. Например, в ходе клинических исследований было показано, что экстрамелкодисперсный циклесонид (Альвеско) способен снижать концентрацию оксида азота (NO), образующегося именно в МДП (так называемая альвеолярная фракция NO) [34]. В другом исследовании, где экстрамелкодисперсный циклесонид сравнивался с ФП-HFA, способность снижать сопротивление МДП8 и число эозинофилов в стимулированной мокроте была зарегистрирована только у циклесонида [35]. Другой областью применения этих препаратов является педиатрическая практика: просвет ДП у детей значительно меньше, чем у взрослых, поэтому депозиция препаратов при их назначении в виде обычных ДАИ и ПИ у детей существенно ниже, чем у взрослых [36]. Еще одной особенностью ингаляторов, продуцирующих эктрамелкодисперсные аэрозоли, является их способность обеспечивать относительно высокую депозицию даже в условиях плохой техники выполнения ингаляций. Например, при назначении Qvar в легкие поступает до 55% дозы. Если больной активирует ингалятор несколько раньше или позже того, как начинает вдох, депозиция снижается до 37 и 50% соответственно [37], т.е., несмотря на ошибки больного, легких достигает больше препарата, чем при использовании большинства других моделей ДАИ [38]. Другой распространенной ошибкой больных является слишком быстрый вдох. Двигаясь с большей скоростью, частицы по инерции сталкиваются со стенками верхних и проксимальных ДП, что снижает общую и особенно периферическую депозицию ГКС. Однако это в большей степени относится к более крупным частицам, обладающим большей инерцией. При этом быстрый вдох практически не влияет на депозицию мелких частиц (рис. 3), а в экстрамелкодисперсных растворах ГКС именно на эти частицы приходится основная доля массы препарата. Проблемы, связанные с применением экстрамелкодисперсных аэрозолей Число препаратов, которые выпускаются в виде экстрамелкодисперсных аэрозолей, пока еще невелико (табл. 3). На российском рынке эта группа представлена циклесонидом (Альвеско) и комбинацией БДП и формотерола (Фостер), причем последний существенно уступает циклесониду по степени легочной депозиции. В целом ряде исследований было показано, что экстрамелкодисперсные ДАИ позволяют добиться контроля над астмой при использовании более низких доз ГКС. Вместе с тем остается открытым вопрос безопасности ГКС, обладающих высокой степенью легочной депозиции. Дело в том, что абсорбция ГКС в системный кровоток происходит не только в ЖКТ, но и в ДП [39]. Например, биодоступность ФП при назначении внутрь составляет менее 1%, так как препарат практически полностью метаболизируется при первом прохождении через печень. Однако биодоступность ФП после назначения в виде ингаляции (ДАИ + спейсер) достигает 21,4% у здоровых добровольцев и 10,1% у больных бронхиальной астмой умеренного и тяжелого течения9 [40]. В одном из исследований будесонида было показано, что увеличение легочной депозиции препарата примерно в 2 раза (с 15 до 32%) сопровождается увеличением его концентрации в плазме, несмотря на то, что увеличение доставки препарата в легкие сопровождается уменьшением доли, которая осаждается в полости рта и поступает в ЖКТ [17]. На основании этих примеров можно сделать вывод, что поступление ГКС в системный кровоток через легкие имеет ведущее значение по сравнению с абсорбцией препаратов в ЖКТ [41]. Увеличение легочной депозиции может значительно увеличить количество препарата, поступающего в системный кровоток: экстрамелкодисперсные частицы10 путем диффузии способны достигать респираторных бронхиол и альвеол, где препарат практически полностью абсорбируется в кровь. Например, в исследовании J.Seale и L.Harrison [42] испытуемые получали ингаляции БДП в виде обычного аэрозоля (MMAD 3 мкм) и ингалятора с мелкодисперсными частицами (MMAD 1 мкм). Во втором случае концентрация БДП в крови оказалась примерно на 1/3 выше, чем в первом, при том что мелкодисперсный БДП был назначен в 200 мкг, а обычный – в дозе 400 мкг. Аналогичные результаты были получены в исследовании O.Holz и соавт. [43]: в то время как концентрация обычного и мелкодисперсного БДП в тканях бронхов практически не отличалась, концентрация активного метаболита БДП в крови оказалась почти в 2 раза выше после использования ингалятора, продуцирующего мелкодисперсные частицы. В плане безопасности циклесонид обладает несомненными преимуществами по сравнению с ДАИ, содержащими БДП. Общая (через ЖКТ и в легких) биодоступность циклесонида составляет менее 1% дозы. Благодаря этому препарат безопасен даже при назначении в виде мелкодисперсного аэрозоля, обеспечивающего легочную депозицию на уровне 55% [44]. Другой особенностью циклесонида, повышающей его безопасность, является активация препарата непосредственно в месте действия. Как таковая молекула циклесонида обладает низкой ГКС-активностью (относительная аффинность11 – 12). Однако в эпителии ДП циклесонид гидролизуется до активного дезциклесонида, способного активно связываться с ГКС-рецепторами (аффинность – 1200) [45]. При этом в эпителии ротоглотки, кожных покровов и в плазме крови циклесонид относительно стабилен и лишь в незначительной степени превращается в свою активную форму [46]. Это свойство препарата снижает риск развития местных (в ротоглотке) и системных нежелательных эффектов. В клетках ДП циклесонид способен образовывать эфиры с жирными кислотами (олеаты и пальмитаты циклесонида). Эфиры циклесонида не обладают ГКС-активностью. Эстерификация дезциклесонида является обратимой, таким образом, когда концентрация свободного препарата в клетках снижается, эстерифицированная фракция под воздействием липаз восстанавливается до свободного препарата [47]. Эфиры циклесонида обладают высокой липофильностью и задерживаются в клетках значительное время. Следовательно, эстерификация существенно удлиняет время пребывания препарата в ДП и, соответственно, продолжительность действия [21]. Благодаря этому имеется возможность назначать циклесонид 1 раз в день. С другой стороны, эстерификация снижает системную абсорбцию препарата и делает лечение более безопасным. Учитывая сказанное, циклесонид отличается высокой степенью легочной депозиции (не уступая в этом БДП и Qvar) и при этом существенно безопаснее по сравнению с БДП. Это позволяет рассматривать циклесонид в качестве оптимального экстрамелкодисперсного ДАИ из числа существующих. Фармакоэкономические аспекты доставки аэрозольных препаратов Несмотря на наличие целого ряда преимуществ, экстрамелкодисперсные ингаляторы не отличаются высокой стоимостью. Представляло интерес сравнение клинико-экономической эффективности ИГКС, доступных на российском рынке, – с этой целью был проведен фармакоэкономический анализ ряда препаратов. В него были включены следующие ИГКС: циклесонид (Альвеско), БДП (Беклофорте), будесонид (Пульмикорт Турбухалер) и ФП (Фликсотид). Использовалась оценка соотношения «затраты–эффективность» (cost–effectiveness ratio, CER) для указанных препаратов, при этом в качестве показателя эффективности была выбрана легочная депозиция, отражающая эффективность доставки препарата в ДП. В качестве показателя, отражающего затраты, была выбрана стоимость эквивалентных суточных доз, рекомендованных Глобальной стратегией по диагностике и лечению бронхиальной астмы (GINA) [50]. С учетом типичной клинической практики и доступности соответствующих дозировок на российском рынке для сравнительного анализа были использованы дозировки препаратов, соответствующие верхнему порогу низких суточных доз согласно GINA (табл. 4). Для расчетов стоимости суточных доз препаратов были использованы средние розничные цены на лекарственные средства (Альвеско, Фликсотид, Пульмикорт Турбухалер), полученные из базы данных IMS Health Russia по состоянию на 2012 г., средняя розничная цена на Беклофорте рассчитана по данным московских аптек, представленным на сайте http://www.medlux.ru/ (табл. 5). Проведенное сопоставление сотношения «затраты–эффективность» при терапии экстрамелкодисперсным циклесонидом в сравнении с другими распространенными в российской клинической практике ГКС показало, что терапия циклесонидом является более экономически эффективной альтернативой по сравнению с лечением ФП и близка к терапии будесонидом ПИ. Вместе с тем затраты, обеспечивающие доставку в легкие эквивалентного количества ГКС, при назначении циклесонида оказались примерно равными затратам при использовании БДП и почти в 3 раза ниже по сравнению с ФП. Клинико-экономический анализ, учитывающий эквивалентные суточные дозы исследуемых препаратов и уровень легочной депозиции, показал, что наиболее экономически эффективным является применение циклесонида (Альвеско), так как показатель «затраты–эффективность» для него минимален и составляет 32,97 руб. в день на 1 пациента (табл. 6). Данный показатель отражает стоимость реально доставленной в ДП суточной дозы препарата (эквивалентной 500 мкг БДП) в расчете на 1 пациента. Подобный анализ может быть проведен с использованием для расчетов среднесуточных поддерживающих доз (DDD – defined daily dose) ИГКС, определенных Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) [51]. По определению ВОЗ, DDD – это расчетная средняя поддерживающая суточная доза лекарственного средства, применяемого по основному показанию у взрослых. В табл. 7 представлены значения DDD для сравниваемых ИГКС и показатель «затраты–эффективность», отражающий стоимость реально доставленной в ДП средней поддерживающей дозы. Фармакоэкономический анализ, проведенный с учетом стоимости DDD и уровня легочной депозиции сравниваемых препаратов, также показал, что наиболее целесообразным является применение циклесонида (Альвеско). Показатель «затраты–эффективность» для него наименьший и составляет 32,97 руб. в день на 1 пациента. Другими словами, стоимость реально доставленной в ДП DDD для циклесонида почти в 4 раза меньше по сравнению с будесонидом, в 5 раз меньше по сравнению с БДП и в 11,6 раза меньше по сравнению с ФП. Даже без учета дополнительных преимуществ циклесонида (более высокая активность, лучший профиль безопасности, возможность назначения 1 раз в день, меньшее влияние ошибок в технике ингаляции на уровень депозиции) эти результаты демонстрируют экономическую целесообразность широкого внедрения препарата Альвеско в клиническую практику. Выводы Ингаляторы, обеспечивающие высокой уровень депозиции ГКС в легких, позволяют оптимизировать терапию бронхиальной астмы у детей, курящих, пожилых, а также при преобладании ночных симптомов астмы, т.е. при фенотипе астмы с преимущественным поражением МДП. С другой стороны, высокая депозиция позволяет нивелировать роль ошибок в технике ингаляций и сократить расходы, связанные с терапией. Таким образом, применение экстрамелкодисперсных ДАИ представляется универсальным решением для оптимизации терапии бронхиальной астмы. В ряду имеющихся на сегодняшний день экстрамелкодисперсных ДАИ наиболее высокий уровень депозиции препарата в легких обеспечивается при использовании циклесонида. Кроме того, циклесонид – единственный ДАИ, у которого высокая депозиция в легких не сопровождается повышенной абсорбцией ГКС в системный кровоток.