Vybor lekarstvennogo preparata s pozitsiy ratsional'noy farmakoterapii

Abstract

Под рациональной фармакотерапией, по определению Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), понимается назначение пациентам лекарственных средств, соответствующих клинической ситуации, в дозах, отвечающих индивидуальным потребностям, на адекватный период времени и по наименьшей стоимости для пациентов и общества. Выбор лекарственного препарата является одним из ключевых вопросов в сфере рациональной фармакотерапии и включает несколько последовательных этапов, которые проходит каждый врач при выборе терапии: 1. Выбор группы препаратов. 2. Выбор препарата внутри группы. 3. Выбор препарата с конкретным названием (оригинальный препарат или генерик). 4. Выбор конкретного генерика. 5. Выбор адекватного режима дозирования. Наиболее обсуждаемым этапом в последние десятилетия является вопрос выбора между оригинальным препаратом и генериком, содержащими в своей основе одно и то же действующее вещество. Диаметрально противоположные мнения по этому вопросу в сочетании с противоречиями мирового фармацевтического рынка, как и всей мировой экономики, делают эту дилемму если не вечной, то актуальной еще на протяжении долгого времени.

Full Text

Под рациональной фармакотерапией, по определению Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), понимается назначение пациентам лекарственных средств, соответствующих клинической ситуации, в дозах, отвечающих индивидуальным потребностям, на адекватный период времени и по наименьшей стоимости для пациентов и общества [1]. Выбор лекарственного препарата является одним из ключевых вопросов в сфере рациональной фармакотерапии и включает несколько последовательных этапов, которые проходит каждый врач при выборе терапии: 1. Выбор группы препаратов. 2. Выбор препарата внутри группы. 3. Выбор препарата с конкретным названием (оригинальный препарат или генерик). 4. Выбор конкретного генерика. 5. Выбор адекватного режима дозирования. Наиболее обсуждаемым этапом в последние десятилетия является вопрос выбора между оригинальным препаратом и генериком, содержащими в своей основе одно и то же действующее вещество [2–7]. Диаметрально противоположные мнения по этому вопросу в сочетании с противоречиями мирового фармацевтического рынка, как и всей мировой экономики, делают эту дилемму если не вечной, то актуальной еще на протяжении долгого времени. Термины и проблемы Оригинальный препарат – препарат, выпускающийся по оригинальной технологии, запатентованный компанией-разработчиком. Все крупные исследования, изучавшие влияние препарата на «конечные точки», проводятся только с оригинальными препаратами. Термин «генерик» возник в 1970-е годы. В то время считалось, что препараты-аналоги надо называть родовым (генерическим) именем, в отличие от оригинального лекарства, которое продавалось под специальным торговым наименованием. Это облегчало распознавание оригинального лекарства среди препаратов-аналогов. Сегодня собственные торговые наименования имеют не только оригинальные препараты, но и генерики (брендированные генерики). Собственное название препарата – это один из способов для добросовестных производителей донести информацию о его эффективности, безопасности и качестве до врача, провизора, пациента. Недобросовестные производители не желают слышать о безопасности, эффективности и качестве продукции, поэтому активно лоббируют запрет на использование торговых названий лекарственных средств. Генерик – копия оригинального препарата, которая выпускается на рынок после истечения срока патентной защиты и регистрируется на основании представления ограниченного досье. Генерик всегда дешевле оригинального препарата. Генерик должен обладать доказанной терапевтической взаимозаменяемостью с оригинальным препаратом, однако сравнительные клинические испытания оригинальных препаратов и генериков проводятся редко. С генериками редко проводятся исследования по изучению влияния на «конечные точки» (см. таблицу). В 1980-е годы мы лечили пациентов тем, что было в наших аптеках. Благодаря расширению российского фармацевтического рынка в середине 1990-х годов мы стали отдавать предпочтение новым препаратам, но делали при этом оговорку: «желательно подешевле», помня о текущей экономической ситуации в стране. В начале века нынешнего у большинства врачей сформировалось мнение, что лучше лечить оригинальными препаратами. Однако все течет, все меняется, и фарминдустрия, как и другие отрасли экономики, не избежала влияния экономического кризиса. И в результате влияния целого ряда факторов к началу 2-го десятилетия XXI в. препаратом выбора становится качественный генерик с доказанной фармацевтической, фармакокинетической и терапевтической эквивалентностью оригинальному препарату [6, 7]. Вступивший в силу с 1 июля 2013 г. Приказ Минздрава России от 20.12.2012 №1175н «Об утверждении порядка назначения и выписывания лекарственных препаратов, а также рецептурных бланков на лекарственные препараты, порядка оформления указанных бланков, их учета и хранения» предусматривает назначение и выписывание препарата по международному непатентованному наименованию (МНН), при его отсутствии – по групповому наименованию, а в случае отсутствия у препарата МНН или группового наименования – по торговому наименованию. По мнению законодателей, данная норма устраняет коррупционный фактор и вводится лишь с целью исключения возможности выписывания пациентам определенных лекарственных средств только на основании договоренности врача с фармкомпанией, что прямо запрещено п. 2. ч. 1 ст. 74 Федерального закона «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации». Выбор конкретного препарата переносится из медицинской сферы в экономическую. Врач законодательно отстраняется от выбора конкретного препарата для лечения пациента, при этом ответственность с врача за результаты лечения никто не снимает. Мнения о том, каким будут его последствия для врачей, пациентов и участников фармацевтического рынка, различны. Пациенты опасаются, что эти изменения лишат их права выбора: в аптечном сегменте будут в наличии самые дорогие лекарственные средства, а льготные категории пациентов будут довольствоваться самыми дешевыми аналогами. Однако МНН – отнюдь не критерий взаимозаменяемости лекарственных препаратов, который сегодня уверенно используется при составлении нормативно-правовой базы, а кроме того некоторыми представителями фармацевтического бизнеса. На сегодняшний день к общепринятым доказательствам эквивалентности лекарственных препаратов относятся: 1) сравнение фармацевтической эквивалентности (тесты на растворимость in vitro); 2) сравнение фармакокинетической эквивалентности (изучение биоэквивалентности на здоровых добровольцах); 3) сравнение терапевтической эквивалентности. Понятие эквивалентности Фармацевтическая эквивалентность. При исследовании фармацевтической эквивалентности оценивается соответствие количественного и качественного состава, физико-химических свойств и лекарственной формы инновационному препарату по фармакопейным тестам и не оцениваются качество наполнителя, содержание токсических примесей, продукты деградации. При этом допускается отклонение в содержании действующего вещества до 5%. Важным моментом, влияющим на качество препарата, является качество субстанции. Качество субстанции может быть невысоким вследствие изменения методов синтеза, приводящих к появлению токсичных примесей и продуктов деградации. Для выявления тонкостей в изменении синтеза необходима химико-аналитическая экспертиза субстанции. Стоимость субстанции составляет примерно 1/2 себестоимости производства генериков, поэтому производители часто закупают более дешевые субстанции. Качество генериков во многом зависит от вспомогательных веществ (наполнителей), требования к ним должны быть такими же, как к активной субстанции. Любые изменения в составе вспомогательных веществ или оболочки лекарства могут существенно изменить качество препарата, его биодоступность, привести к токсическим или аллергическим явлениям. Фармакокинетическая эквивалентность подразумевает одинаковую биодоступность оригинального и воспроизведенного препарата, т.е. одинаковую степень и скорость всасывания лекарственного вещества. Для определения биоэквивалентности сравнивается площадь под кривой концентрация/время. Существующие российские требования и регламент Управления по контролю пищевых продуктов и лекарств в США (Food and Drug Administration – FDA) допускают различие по некоторым фармакокинетическим показателям до 20%. FDA предъявляет более жесткие требования в отношении определения фармакокинетических параметров: рекомендуется определять не менее 3 точек на восходящей части кривой и не менее 5–6 точек на нисходящей ее части. Оценка параметров может проводиться как при однократном введении препарата, так и при его длительном применении. Вместе с тем следует отметить, что биоэквивалентность не всегда гарантирует наличие клинической эквивалентности вследствие целого ряда причин: биоэквивалентность изучают у здоровых добровольцев, фармакокинетика препарата у которых может сильно отличаться от таковой у больных; чаще изучаются только разовые дозы препаратов; не всегда есть возможность определять метаболиты, в том числе фармакологически активные; определяется только основное активное вещество, тогда как наполнители тоже могут влиять на эффективность и безопасность; не оценивается наличие посторонних примесей; критерии биоэквивалентности в определенной степени условны. Терапевтическая эквивалентность означает, что два лекарства содержат один и тот же компонент в одинаковых количествах и производят одинаковый терапевтический эффект. К сожалению, факт терапевтической эквивалентности часто признается априори на основании фармацевтической и фармакокинетической эквивалентности. Сравнительные исследования с оригинальным препаратом единичны, чаще не рандомизированы, отсутствует стандарт допустимых отклонений в клинической эффективности и безопасности. Административных требований к проведению таких исследований, как условия регистрации генерика, нет, однако рейтинг препаратов, доказавших свою терапевтическую эквивалентность инновационному лекарственному средству, бесспорно выше, чем у препаратов, регистрация которых осуществлена по двум первым стандартным параметрам. Вместе с тем представляется обоснованной точка зрения Всероссийского научного общества кардиологов, ныне Российского общества кардиологов, о необходимости проведения для наиболее часто используемых генериков ограниченных, но строго спланированных научных испытаний [1, 5, 8–14]. В США генерики разделены на группы А и В. Код А присваивается генерикам, прошедшим клинические исследования на терапевтическую эквивалентность и имеющим отличия биоэквивалентности от оригинального лекарственного средства не более 3–4%. Генерики с кодом А могут являться заменой оригинальному препарату по финансовым соображениям. Код В присваивается генерикам, не прошедшим клинические испытания на терапевтическую эквивалентность. Генерик с кодом В не может быть автоматической заменой оригинальному препарату или другому генерику с кодом А. Сведения о статусе лекарственных препаратов общедоступны (www.accessdata.fda.gov) и содержатся в справочнике Orange Book (Оранжевая книга). Понятие эквивалентности является одним из важнейших, но далеко не единственным критерием качества при сравнении генериков с оригинальными препаратами. Формальные требования для производства генериковых и оригинальных лекарственных препаратов должны быть сходными и соответствовать принципам и правилам надлежащей производственной практики – Good Manufacturing Practice (GMP). GMP GMP является общепризнанным международным стандартом, разработанным ВОЗ, который регламентирует процесс изготовления лекарств. GMP определяет параметры каждого производственного этапа – от материала, из которого сделан пол в цехе, до количества микроорганизмов на кубометр воздуха. Жесткие нормы служат одной непосредственной цели – обеспечить тотальный контроль качества лекарственных средств. Цели и значение Целью генериков является не замена или вытеснение оригинальных препаратов с фармацевтического рынка, а повышение доступности лекарственного обеспечения для всех слоев населения. Сегодня в большинстве развитых стран генерические лекарства превратились из «золушки» фармацевтического рынка в его важнейшую составляющую [6]. Так, за последние 5 лет продажа генерических лекарств на семи ключевых рынках мира возросла в объемном выражении на 46%. Значение генериков заключается прежде всего в том, что они приносят пользу обществу при меньших затратах, чем в случае применения оригинальных препаратов. Генериковая фармацевтическия ассоциация констатировала, что за последние 10 лет за счет генериков система здравоохранения США сэкономила около 3/4 трлн дол. В США по итогам 2010 г. в десятке самых выписываемых рецептурных лекарств не было ни одного оригинального препарата. На генерики пришлось 78% рецептов, обработанных розничными аптеками, клиниками и госпиталями. Для сравнения: еще в 2006 г. доля генериков в США составляла 63% от выписанных рецептурных препаратов. Аналогичная ситуация сложилась и в Великобритании, где 4 из 5 назначаемых врачами лекарств относятся к генерикам. Проблема выбора При выборе генериков развитые страны обращают особое внимание на гарантию их качества, безопасности и эффективности. Статья «Факты и мифы о лекарствах-генериках», опубликованная в 2009 г. на сайте FDA (www.fda.gov), в основном посвящена тому, что качественные генерики производятся по столь же высоким стандартам, что и оригинальные препараты. В ряде ситуаций именно клинические исследования генериков расширяют спектр показаний к применению препарата, в качестве примеров можно указать транексамовую кислоту [15] и пропафенон [13, 16]. Еще в 1980-е годы возник вопрос: а все ли новые препараты являются инновационными? И оказалось, что далеко не все. Например, по данным исследования FDA, проанализировавшего 348 новых лекарств, созданных в 25 крупнейших фармацевтических компаниях США в 1981–1988 гг., оказалось, что лишь 3% (12 лекарств) внесли важный потенциальный вклад в современную фармакотерапию; еще 13% внесли скромный вклад; а остальные 84% лекарств внесли небольшой или не внесли никакого вклада. Не изменилась кардинально ситуация и в нашем веке. Так, в 2010 г. ведущий мировой специалист по фармакоэкономике и рациональной фармакотерапии профессор Дональд Лайт отметил, что «85% широко рекламируемых новых медицинских препаратов малоэффективны, их побочные действия недостаточно изучены, поэтому они могут причинить серьезный вред из-за токсичности либо неправильной дозировки». А начало XXI в. ознаменовалось двумя крупными «провалами» оригинальных лекарственных препаратов: церивастатина (Baycol, Lipobay) и рофекоксиба (Vioxx). И это далеко не единственные негативные примеры последнего десятилетия – достаточно упомянуть выявившийся кардиоваскулярный риск при приеме препаратов росиглитазон (Avandia) и сибутрамин (Meridia), повышенный риск развития сахарного диабета при использовании современных антипсихотиков. В течение многих лет крупнейшие фармацевтические компании работали над тем, чтобы не допустить конкуренции со стороны представителей генерического бизнеса, – лоббировали принятие законодательства, которое бы продлевало срок патентной защиты, оспаривали в судах право производить генерические версии оригинальных препаратов, проводили многотысячные клинические исследования с целью запатентовать еще одно показание и т.д. Однако теперь многие из R&D-компаний сами присоединяются к числу тех, которым противостояли все это время. Такие крупнейшие фармацевтические корпорации, как Pfizer, GlaxoSmithKline, Sanofi, Novartis, AstraZeneca, и другие крупные игроки фармацевтического рынка, стали развивать собственные генерические подразделения, активно занимая позицию в генерическом бизнесе. Сегодня четко прослеживается тенденция сокращения R&D-компаниями персонала и производства лекарственных препаратов в Европе и США, а глобальное производство компаний переносится в Китай и Индию, где в соответствии с законами логистики для производства препаратов используются местные субстанции [6, 13]. Однако несоблюдение в процессе производства принципов и правил GMP может привести к трагическим последствиям. Одним из наиболее ярких примеров стал инцидент с детским сиропом от кашля, содержащим ядовитый диэтиленгликоль вместо глицерина, который многие крупные поставщики лекарств заказывали в Германии. Сироп производился в Китае, откуда, минуя немецких заказчиков, попадал через Нидерланды в Аргентину, Финляндию, Индию и страны Карибского региона. И в 2001 г. в мире от этого сиропа погибли около 500 человек. В этой связи в ближайшее время высока возможность появления сравнительных исследований эффективности и безопасности оригинальных препаратов для «глобального потребления», произведенных аутсорсингом в Индии и Китае, с качественными генериками, произведенными по строгим стандартам GMP. Очень вероятно, что результаты таких исследований будут не в пользу аутсорсинговых оригинальных препаратов [6, 13]. Ситуация в России Сложившаяся ситуация с генериками в РФ в настоящее время характеризуется: • отсутствием ограничения на регистрацию генериков; • отсутствием базы данных по качеству генериков; • трудностью оценки качества конкретного генерика в результате большого количества копий оригинального препарата; • отсутствием четкой процедуры сертификации субстанций; • отсутствием гарантий уменьшения стоимости лечения за счет снижения цены генерика. Производство иностранных компаний на территории РФ также не удешевляет стоимость генериков. Заместитель генерального директора холдинга STADA CIS Иван Глушков (2011 г.) считает, что, «если компания не экономит на качестве, то, производя лекарства внутри России, она не будет производить их дешевле. Они будут стоить столько же, сколько они стоят в других странах». С 2014 г. в России вводится необходимость соответствия отечественных лекарств международным требованиям GMP. Но на конец 2010 г. стандарту GMP соответствовали только 56 из 454 российских производителей. Однако необходимо подчеркнуть, что для соответствия конкретного препарата стандарту GMP недостаточно иметь производственную линию, соответствующую требованиям GMP. Обязательным условием является использование для производства препарата фармацевтической субстанции, произведенной также в соответствии с GMP-стандартом. Сегодня реклама предприятий сплошь и рядом заполнена утверждениями об их работе «по GMP». Эксперты фармрынка даже отметили появление нового вида фальсификации – ложной информации о соответствии требованиям GMP. Например, один из российских фармпроизводителей распространяет информационные материалы для врачей, где за GMP-сертификат выдается сертификат, выданный тренинговой компанией GMProject [7, 14]. При обсуждении приказа Минздрава России №1175н шла речь о том, что целесообразно пересмотреть весь спектр лекарственных средств, оригинальных препаратов и их аналогов, последовательно вывести с рынка те из них, которые были зарегистрированы на основании ограниченных клинических исследований, без серьезной доказательной базы их эффективности. И по каждому МНН должна быть выстроена линейка конкретных препаратов (торговых наименований) с аналогичными свойствами. К сожалению, к 1 июля 2013 г. такая линейка конкретных препаратов не сформирована. Напротив, как заявила директор Ассоциации организаций по клиническим исследованиям Светлана Завидова, в 2012 г. Минздрава России при регистрации было одобрено несколько исследований генериков, противоречащих закону. Регистрируемые препараты сравнивали не с оригинальными лекарствами, а с другими генериками [17, 18]. При отсутствии российского аналога Оранжевой книги FDA косвенными признаками качественного генерика являются следующие: • препарат производится в соответствии со стандартом GMP; • препарат зарегистрирован в странах с развитой контрольно-разрешительной системой, к которым относятся члены PIC – PIC/S – «Конвенции и схемы сотрудничества по фармацевтическим инспекциям»: страны Евросоюза (EMEA, European Medicines Agency – Европейское агентство по лекарственным средствам), США (FDA), Япония, Канада, Австралия, Сингапур; • компания-производитель предоставляет данные его фармацевтической и фармакокинетической эквивалентности оригинальному препарату; • с препаратом проведены ограниченные, но грамотно спланированные клинические испытания, подтверждающие его терапевтическую эквивалентность. Всем перечисленным требованиям к качественному генерику соответствуют препараты компании «Тева». Из истории. Созданная в начале прошлого века и начавшаяся с небольшого аптечного бизнеса на территории современного Израиля компания «Teva Pharmaceutical Industries Ltd» сегодня входит в число 20 крупнейших фармацевтических компаний в мире и является лидером среди производителей генериков. В настоящее время препараты компании используются более чем в 100 странах. Компания «Тева» производит более 63 млрд таблеток в год, используя производственные мощности в Израиле, Северной Америке, Европе и Латинской Америке. Курс компании на разработку и производство генериков, воспроизведенных лекарственных препаратов с доказанной фармацевтической, биологической и терапевтической эквивалентностью оригиналу, позволяет удерживать доступные цены на продукцию и «делать здоровье доступным во всем мире». Препараты «Тева» отличает безупречное качество, которое определяется использованием GMP-стандартов. Наряду с высококачественными генериками у компании есть и собственные оригинальные препараты, среди которых Копаксон® (глатирамера ацетат), применяемый для лечения рассеянного склероза, и Азилект® (расагилин) для лечения болезни Паркинсона. «Тева» в России. С 1995 г. компания «Тева» зарегистрирована в России, где ее продуктовый портфель насчитывает более 140 препаратов. Препараты компании широко и успешно используются в онкологии, кардиологии, пульмонологии, неврологии, ревматологии и других отраслях медицины благодаря доступной стоимости и гарантированно высокому качеству. В заключение следует отметить, что лучшим примером того, что при выборе препаратов необходимо принимать во внимание обязательное сочетание высокого качества и доступности лекарства для населения, является «Руководство по лекарственной политике ВОЗ». Формулируя политику в отношении лекарств, ВОЗ считает, что при закупке и назначении лекарств в первую очередь следует иметь в виду, что основной целью здравоохранения является обеспечение качественными лекарствами тех, кто в них нуждается, и по ценам, доступным для них или для их страны.