Kombinirovannaya antitrombotsitarnaya terapiya u bol'nykh, perenesshikh obostrenie ishemicheskoy bolezni serdtsa – sovremennye vozmozhnosti vybora

Full Text

Лечение больных, перенесших обострение ишемической болезни сердца (ИБС), строится на двух ключевых принципах – оценке тромботического риска и оценке времени от начала симптомов обострения. Особую роль в лечении этих больных играет комбинированная антитромбоцитарная терапия. Наиболее изученной комбинацией при обострении ИБС является применение ацетилсалициловой кислоты (АСК) вместе с клопидогрелом. В исследовании CURE (Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Events), выполненном у больных с нестабильной стенокардией (НС) и инфарктом миокарда (ИМ) без подъема сегмента ST (ИМбпST) с участием 12 562 больных, получавших помимо базовой терапии АСК клопидогрел или плацебо в течение 3–12 мес в группе клопидогрела были выявлены более низкие уровни смерти от сердечно-сосудистых событий (ССС), ИМ, ишемических инсультов (ИИ) по сравнению с группой плацебо (9,3 и 11,4% соответственно, р<0,001) [1]. В дополнительном исследовании PCI-CURE с участием 2568 больных с острым коронарным синдромом (ОКС) без подъема сегмента ST, которым было выполнено чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ), также было выявлено преимущество комбинированной терапии клопидогрелом и АСК в отношении уровня ССС, ИМ и экстренной коронарной реваскуляризации в течение 30 дней после ЧКВ по сравнению с АСК (4,5 и 6,4% соответственно, отношение шансов – ОШ 0,70, р=0,03) [2]. Впоследствии были обнаружены преимущества комбинированной антиагрегантной терапии у больных, перенесших ИМ с подъемом сегмента ST (ИМпST) и у тех, кто был подвергнут плановому стентированию. Особенности метаболизма клопидогрела, однако, обусловливают некоторую отсрочку действия первой дозы препарата, что может быть принципиальным в начале заболевания. Кроме того, обнаружена генетически обусловленная вариабельность активности лекарства, которая может сказываться и на клинической эффективности препарата. Наконец, выявлены некоторые лекарственные взаимодействия с препаратами, метаболизируемыми ферментами, относящимися к системе цитохрома СYP450. Это, например, касается ингибитора протонной помпы омепразола, что нашло даже место в соответствующих рекомендациях. В течение 2 последних лет в арсенале врача появились новые лекарства, взаимодействующие с рецепторами Р2Y12 тромбоцитов (одна из разновидностей рецепторов к аденозиндифосфату – АДФ) – прасугрел и тикагрелор, отличающиеся по активности и фармакокинетическим параметрам. Выбор препарата по существующим рекомендациям теперь зависит от клинической ситуации и риска развития осложнений. Настоящий обзор посвящен месту в лечении больных с ИБС первого, дошедшего до клинического применения обратимого блокатора рецепторов P2Y12. Рецепторы к экстрацеллюлярным пуриновым основаниям Рецепторы, лигандами которых являются экстрацеллюлярные пуриновые основания, участвуют в регуляции тонуса сосудов, активности тромбоцитов, процессах воспаления и т.п. Их разделяют на рецепторы к аденозину (А) и к АДФ (P2). Выделают четыре типа А-рецепторов. Активация рецепторов типа А1 ведет к бронхоконстрикции и замедлению ритма сердца, А2А – к сужению коронарных артерий, А2В – также к бронхоконстрикции. Активация А3, наоборот, потенциирует релаксацию миокарда [3]. Последний тип рецепторов считают также участником процессов, происходящих при ишемическом прекондиционировании. В зависимости от структуры и способа передачи внутриклеточного сигнала рецепторы Р2 делят на два класса – P2X (регулирующие функцию некоторых ионных каналов) и P2Y (рецепторы, связанные с G-белком). К настоящему моменту известно как минимум 7 разновидностей рецепторов Р2Х и 12 разновидностей рецепторов P2Y, при этом некоторые до настоящего времени считаются рецепторами-«сиротами» (нет сведений по поводу того, какой лиганд с ними связывается). Важным фактом, касающимся темы данной публикации, является то, что рецепторы к пуриновым основаниям экспрессируются на большинстве клеток. Более того, наличие какого-либо из подтипов не специфично для определенных тканей. Это имеет отношение и к рецепторам P2Y12. Последние, кроме мембраны тромбоцитов, к настоящему моменту найдены в глиальных клетках и клетках гладкой мускулатуры сосудов. Поэтому активация и, соответственно, блокада этого типа рецепторов может иметь самые разнообразные последствия. Блокаторы рецепторов Р2Y12 Различают обратимые и необратимые блокаторы тромбоцитарных рецепторов Р2Y12. Присоединение к цистеиновым сульфгидрильным аминокислотным остаткам рецептора P2Y12 дисульфидного мостика изменяет его конформационную структуру необратимо, при этом уменьшается количество мест связывания АДФ. Такие изменения характерны для тиклопидина, клопидогрела, прасугрела. Элиногрел, тикагрелор, кангрелор характеризуются обратимостью связи с рецептором Р2Y12 за счет образования гидроксильной связи [4]. Тикагрелор функционирует как структурный аналог аденозинтрифосфата – АТФ (молекулы, блокирующие АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов) и является на сегодняшний день единственным дошедшим до клинического использования нетиенопиридиновым препаратом. В то же время АТФ является гидрофильным соединением, тогда как тикагрелор – липофильным. В отличие от тиенопиридинов, образующих ковалентное соединение (S–S-мостик) с рецептором, тикагрелор образует обратимое (водородное) соединение. Препарат не требует биотрансформации в активную форму. Известен активный метаболит тикагрелора (AR-C124910XX), также быстро образующийся, с дозозависимой концентрацией в плазме. Как тикагрелор, так и его активный метаболит превращается в неактивный метаболит (AR-C133913XX) и его глюкоронид конъюгат и выводится с мочой. Перспективным обратимым ингибитором является не дошедший пока до клиники, но показавший весьма обнадеживающие результаты в исследовании III фазы внутривенно вводимый кангрелор. Основные сравнительные фармакологические характеристики ингибиторов рецепторов P2Y12 представлены в таблице [5]. Тикагрелор, результаты клинических исследований по эффективности Преимущество тикагрелора в сочетании с АСК над клопидогрелом с АСК в предупреждении атеротромботических событий и смерти от сердечно-сосудистых причин у пациентов с ОКС (НС, ИМпST, ИМбпST) показано в исследовании PLATO – Platelet Inhibitions and Platelet Outcomes [6]. 18 624 больных были рандомизированы на 2 группы: получавшие клопидогрел (в нагрузочной дозе от 300 до 600 мг, с последующим приемом в дозе 75 мг/сут) и получавшие тикагрелор (в нагрузочной дозе 180 мг, с последующим приемом 90 мг 2 раза в сутки) в дополнение к антитромбоцитарной терапии АСК в дозировке от 75 до 100 мг. Нагрузочная доза АСК для больных, ранее его не принимавших, составляла 325 мг, также 325 мг было разрешено к применению в течение 6 мес после постановки стента. В исследование включались больные, госпитализированные по поводу ОКС с подъемом сегмента ST и без подъема сегмента ST в течение 24 ч от момента развития симптомов. Больные ОКС без подъема сегмента ST должны были иметь минимум 2 дополнительных критерия включения: ишемические изменения сегмента ST по данным электрокардиографии (ЭКГ), положительные результаты биомаркеров, свидетельствующие о некротических изменениях миокарда или 1 из следующих факторов риска – возраст старше 60 лет, наличие в анамнезе предыдущих ИМ и операции коронарного шунтирования – КШ, доказанный атеросклероз коронарных артерий со стенозированием более 50% минимум в 2 сосудах, анамнез перенесенного ИИ или транзиторной ишемической атаки, атеросклеротическое сужение сонных артерий более 50% или процедура реваскуляризации церебральных артерий, сахарный диабет, облитерирующий атеросклероз сосудов нижних конечностей, хроническая почечная недостаточность, определяемая по снижению скорости клубочковой фильтрации – СКФ менее 60 мл/мин по Кокрофту–Голду. Больные с ОКС с подъемом сегмента ST включались в исследование при регистрации на ЭКГ подъема сегмента ST минимум 1 мм минимум в 2 отведениях или при впервые возникшей блокаде левой ножки предсердно-желудочкового пучка, больным планировалось проведение ЧКВ и не был проведен тромболизис. Таким образом, в исследование были включены больные с ОКС без подъема сегмента ST с умеренным и высоким риском с запланированной консервативной или инвазивной тактикой ведения или больные с ОКС с подъемом сегмента ST с планируемым ЧКВ. Лечение проводилось от 6 до 12 мес и в среднем составило 9 мес. Через 12 мес оценивались первичные конечные точки (ССС, ИМ или ИИ), которые составили в группе тикагрелора 9,8% по сравнению с группой клопидогрела – 11,7% (р<0,001). Вторичные конечные точки: ИМ составил 5,8% в группе тикагрелора по сравнению с 6,9% в группе клопидогрела (р=0,005), и уровень ССС составил 4,0% по сравнению с 5,1% (р=0,0001). Не было зарегистрировано статистически значимой разницы у двух групп по частоте возникновения ИИ (1,5% в группе тикагрелора по сравнению с 1,3% у клопидогрела, р=0,22). Отличительной особенностью исследования PLATO стало снижение общей смертности в группе лечения тикагрелором – 4,5%, по сравнению с клопидогрелом – 5,9% (р<0,001). Снижение уровня ишемических событий у больных с ОКС в группе тикагрелора происходило независимо от диабетического статуса или гликемического контроля без увеличения количества больших кровотечений, однако различия были наиболее значимыми при уровне гликированного гемоглобина выше 6% (ОШ 0,80, 95% доверительный интервал – ДИ, относительный риск – ОР 0,70–0,91). Также в группе больных (3237) со сниженной СКФ<60 мл/мин, в группе тикагрелора отмечалось достоверно значимое снижение частоты первичной конечной точки (ССС, ИМ, ИИ) – 17,3% по сравнению с 22% в группе клопидогрела (ОШ 0,77, 95% ДИ, ОР 0,65–0,90), общей смертности 10,0 и 14,0% соответственно (ОШ 0,72, 95% ДИ, ОР 0,58–0,89). Результаты эффективности тикагрелора при консервативной тактике ведения В рамках исследования PLATO было специально запланировано изучение эффективности тикагрелора по сравнению с клопидогрелом у больных с ОКС с планируемой консервативной тактикой ведения [7]. В анализ включены 5216 больных (28%), у 91,6% из которых были диагностированы ИМбпST и НС, у 8,4% был диагностирован ИМпST. Больные, которым исходно планировалась консервативная тактика ведения, были старше, преимущественно женского пола, с большей частотой сахарного диабета и гипертонической болезни, чем больные с запланированным ЧКВ. Тем не менее частота регистрации первичной комбинированной конечной точки: ССС, ИМ, ИИ в группе тикагрелора была ниже по сравнению с группой клопидогрела (12 и 14,3% соответственно, р=0,04). Частота больших кровотечений (11,9 и 10,3% соответственно, р=0,08); и кровотечений, не связанных с процедурой КШ (4,3 и 3,1% соответственно, р=0,10) была недостоверно выше в группе тикагрелора по сравнению с клопидогрелом. Результаты эффективности тикагрелора при запланированном ЧКВ Всем больным в исследовании PLATO, уже рандомизированным и получающим клопидогрел или тикагрелор, с запланированным ЧКВ спустя 24 ч от момента рандомизации, назначалась дополнительная нагрузочная доза клопидогрела 300 мг или 600 мг (на усмотрение исследователей)/90 мг тикагрелора. Уровень тромбозов стентов по результатам исследования PLATO был ниже в группе тикагрелора – 1,3% по сравнению с клопидогрелом – 1,5% (р<0,01). Также в группе тикагрелора отмечалось достоверно значимое снижение частоты ИМ (20%, р=0,0023) и уровня общей смертности (19%, р=0,0103), тем не менее в подисследовании было выявлено статистически незначимое увеличение количества ИИ (8%, р=0,646). Таким образом, положительный эффект тикагрелора по сравнению с клопидогрелом был доказан в отношении запланированной ЧКВ независимо от нагрузочной дозы клопидогрела (300 или 600 мг). Результаты эффективности тикагрелора при запланированном КШ В исследовании PLATO всем больным с планируемым проведением операции КШ – 1899 больных (10%) – была рекомендована отмена клопидогрела за 5 дней, а тикагрелора – за 24–72 ч до проведения операции. КШ было проведено 782 больным. При анализе результатов у 6,8% больных, которым была проведена операция КШ, отмечалось снижение уровня общей смертности (4,7 и 9,7%, р<0,01), ССС (4,1 и 7,9%, р<0,01) и смерти от других причин (0,7 и 2,0%, р=0,07) в группе получавших тикагрелор по сравнению с клопидогрелом. При этом не было зарегистрировано межгрупповых отличий по частоте любых кровотечений [8]. Следует, однако, обратить внимание на то, что в инструкции к препарату рекомендована отмена лекарства за 5 дней до планируемого хирургического вмешательства. Особенности действия тикагрелора Отдельно изучался вопрос о возможном генетическом влиянии разных изоферментов печеночных цитохромов на активность тикагрелора, учитывая таковую при применении клопидогрела, при которой увеличивалось количество ишемических событий у пациентов с проведенной процедурой ЧКВ. Целью исследований ONSET/OFFSET (Onset and Offset of Antiplatelet Effects of AZD6140 Compared With Clopidogrel and Placebo With Aspirin as Background Therapy in Patients With Stable Coronary Artery Disease) и RESPOND (Anti-Platelet Effects of AZD6140 Compared With Clopidogrel in Patients With Stable Coronary Artery Disease Previously Identified as Clopidogrel Non-Responders or Responders) стало определение влияния на антитромбоцитарный эффект генетически спрогнозированной метаболической активности системы цитохромов у больных, принимавших тикагрелор или клопидогрел. В группе тикагрелора независимо от генотипа цитохромов CYP2С19 и их метаболической активности не было выявлено влияния на антитромбоцитарный эффект, в отличие от клопидогрела [9]. Из исследования PLATO исключались больные, принимающие препараты – ингибиторы цитохромов CYP3А4 (например, кетоконазол), их индукторы (например, рифампицин) или препараты – субстраты цитохромов CYP3А4 с узким терапевтическим индексом (например, циклоспорин). Перечисленные препараты вошли в инструкцию по применению тикагрелора как недопустимые к совместному применению [10]. Однократная доза аторвастатина у здоровых добровольцев не изменяла концентрацию тикагрелора в крови, под действием симвастатина отмечалось ее некоторое увеличение. При изучении обратного воздействия (изменения концентрации статинов под действием тикагрелора) оказалось, что для аторвастатина таким влиянием можно пренебречь. Для симвастатина взаимодействие может приводить к клинически значимому повышению его концентрации, в связи с чем есть основания избегать увеличения дозы симвастатина более 40 мг/сут на фоне приема тикагрелора [11]. Тикагрелор увеличивает концентрацию в крови препаратов, метаболизируемых цитохромом CYP3A, в то время как препараты – ингибиторы этого цитохрома увеличивают концентрацию тикагрелора в крови, а также увеличивают период полувыведения препарата. Тикагрелор: результаты клинических исследований по безопасности В исследовании PLATO по частоте больших кровотечений не было выявлено статистически значимых отличий между двумя группами тикагрелора – 11,6%, и клопидогрела – 11,2% (р=0,43), не было также выявлено отличий по частоте жизнеугрожающих состояний (5,8% в каждой группе, р=0,7). Тем не менее количество больших кровотечений, не связанных с процедурой КШ, было достоверно выше у больных в группе тикагрелора – 4,5%, по сравнению с клопидогрелом – 3,8% (р=0,03) преимущественно после 30-го дня лечения. Комбинированная конечная точка, состоящая из больших и малых кровотечений, также была выше в группе тикагрелора – 16,1%, чем в группе клопидогрела – 14,6% (р=0,03). Количество больших кровотечений, связанных с процедурой КШ, не отличалось между группами (7,4% в группе тикагрелора и 7,9% – в группе клопидогрела, р=0,32), не было зарегистрировано разницы между двумя группами по количеству фатальных кровотечений – 0,3% в обеих группах [12]. В исследовании PLATO у определенной группы больных (больных Северной Америки – 1413 человек) первичная конечная точка в группе тикагрелора регистрировалась чаще, чем в группе клопидогрела (12,6 и 10,1% соответственно), различия не были статистически достоверными. Полученные результаты послужили основой для углубленного анализа. Было выявлено, что данная группа составляет 7,5% от общей группы больных, соответственно, экстраполирование данных на общую популяцию возможно лишь с большими ограничениями. Группа больных Северной Америки была достаточно гетерогенной, с разными тактиками ведения, большим количеством процедур реваскуляризации с постановкой стентов с лекарственным покрытием, а также с применением высоких доз АСК. Также в этой группе было зарегистрирована меньшая приверженность больных лечению исследуемым препаратом (86%) по сравнению с остальными больными (95%). Тем не менее выявленные отличия у этой группы больных стали основанием для внесения в инструкцию по применению тикагрелора ограничения максимально допустимой поддерживающей дозы АСК до 75–100 мг/сут [13]. При печеночной или почечной недостаточности при использовании тикагрелора не требуется коррекции дозы, однако препарат противопоказан при наличии тяжелой печеночной недостаточности. Одышка, по результатам исследований, является самым частым (до 15%) побочным эффектом при приеме тикагрелора, возникающим, как правило, в течение 1-й недели лечения, носящим как преходящий, так и постоянный (до момента отмены препарата) характер. Предполагается, что основным механизмом развития одышки также является повышенная концентрация аденозина и влияние на А1-рецепторы, в результате блокады его захвата эритроцитами при воздействии тикагрелора. Тем не менее у пожилых больных с бронхиальной астмой и хронической обструктивной болезнью легких не было выявлено способности тикагрелора вызывать бронхоспазм [14]. В то же время, учитывая высокий риск развития сердечной недостаточности у больных с ИБС, принимающих тикагрелор, появление одышки требует окончательной верификации ее этиологии [13]. С повышенной концентрацией аденозина связывают также такие побочные эффекты, как повышение уровня мочевой кислоты (увеличение на 0,6 мг/дл по сравнению с увеличением на 0,2 мг/дл на фоне приема клопидогрела) и уровня креатинина (у 7,4% больных регистрировалось более чем 50% увеличение на фоне приема тикагрелора, по сравнению с 5,9% больных на фоне приема клопидогрела). В результате стимуляции аденозином А2А-рецепторов усиливается пуриновый обмен с одновременным снижением транспорта мочевой кислоты. Тем не менее частота возникновения подагры на фоне приема тикагрелора была низкой и не отличалась от группы клопидогрела. Также в исследовании PLATO на фоне приема тикагрелора были зарегистрированы эпизоды брадикардии и синоатриальных пауз, длящиеся более 3 с. Полученные результаты объясняются также ингибирующим воздействием повышенных концентраций аденозина на миноатриальный узел и АВ-узловую активность. Пациенты с риском возникновения брадиаритмий, по мнению исследователей, исключались из дальнейшего участия в исследовании. Паузы, выявленные в ходе исследования, были бессимптомными, чаще всего регистрировались в ночное время, наиболее часто возникали в течение острого периода ОКС и не требовали постановки электрокардиостимулятора. Тикагрелор: не только дезагрегант? Влияние тикагрелора на общую смертность (большее, чем могло бы быть связанным с угнетением тромбоцитов) и особенности структуры препарата (молекула тикагрелора похожа на аденозин) послужили основанием для более глубокого исследования механизма действия тикагрелора. Имеется предположение, что по крайней мере часть действия обусловлена его возможными дополнительными свойствами. Так, в настоящее время активно исследуется роль тикагрелора в предотвращении АДФ-индуцированного спазма сосудистых гладкомышечных клеток, на которых расположены рецепторы Р2Y12. Недостаточные данные в этой области, несмотря на длительность изучения тиенопиридинов, объясняются тем, что активные метаболиты препаратов-пролекарств обладали нестабильными свойствами и не достигали оптимальных концентраций для достижения вазорелаксантного действия [15]. На экспериментальных моделях показано, что тикагрелор, наряду с ингибированием захвата аденозина эритроцитами, увеличивает синтез АТФ эритроцитами с последующим его распадом до аденозина, способствующего усилению коронарного кровотока [3]. Тикагрелор, по крайней мере в эксперименте, способен замедлять рост интимы сосудов, что может давать преимущество в виде снижения частоты рестенозов после стентирования [16]. Кроме того, у больных, получавших тикагрелор, отмечено улучшение реакции периферического сосудистого русла на гиперемию – тест, указывающий на степень сохранности эндотелиальной регуляции сосудистого тонуса [17]. Все эти факты ждут своего осмысления и последующих исследований. Таким образом, фармакологические пути антитромботической терапии в лечении ОКС продолжают совершенствоваться. Ингибиторы рецепторов Р2Y12, в частности тикагрелор, в настоящее время являются доказанными эффективными и безопасными препаратами при применении двойной антитромбоцитарной терапии у больных с ОКС с подъемом сегмента ST, которым планируется первичная ангиопластика и не проводился тромболизис, а также у больных с ОКС без подъема сегмента ST c умеренным и высоким риском, независимо от первоначально запланированной тактики ведения, включая предшествующее лечение клопидогрелом.

About the authors

T. A Tipteva

D. A Zateyshchikov

References

Supplementary files