Primenenie ekoantibiotikov – sposob povysheniya bezopasnosti antibakterial'noy terapii

Full Text

Микрофлора человека представляет собой совокупность множества микробиоценозов на коже и слизистых оболочках полостей организма, которые имеют сообщение с внешней средой [1]. Общее количество микроорганизмов в организме взрослого человека в 10 раз и более превышает число клеток хозяина [2]. Нормальная микрофлора человека выполняет многочисленные функции по поддержанию гомеостаза [3–6]; В желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) обитает более 400 видов бактерий – представителей 17 разных семейств с общей биомассой около 1,5 кг. Плотность микрофлоры выше всего в толстой кишке, около 1012 КОЕ/мл [4, 5]. В силу столь высокой заселенности микрофлорой толстая кишка несет самую большую функциональную нагрузку по сравнению с другими отделами ЖКТ. Главная (резидентная) микрофлора толстой кишки на 90% состоит из анаэробных микроорганизмов – бифидобактерий, бактероидов и лактобацилл. В небольшом количестве содержатся энтерококки и пропионобактерии. Сопутствующая (факультативная) микрофлора представлена аэробами – эшерихиями, эубактериями, фузобактериями, кокками. По характеру метаболизма бактерии толстой кишки делятся на две группы: протеолитические и сахаролитические. Протеолитические виды (бактероиды, протей, эшерихии, клостридии и др.) используют в качестве питательного субстрата для жизнедеятельности продукты кишечного гидролиза белков и в результате их метаболизма образуют токсические вещества, в том числе ароматические аминокислоты, эндогенные канцерогены, сульфиды. Эти вещества способствуют развитию воспаления, новообразований. Большинство протеолитических микроорганизмов являются условно-патогенными. Сахаролитическая флора (бифидобактерии, лактобациллы, некоторые кокки, пропионобактерии) используют углеводные субстраты, поступающие в толстую кишку, и полисахариды кишечной слизи. Метаболические функции, выполняемые сахаролитическими микробами, поддерживают гомеостаз и нейтрализуют негативные влияния протеолитической микрофлоры. Нормальная микрофлора ЖКТ осуществляет метаболические и защитные функции. В рамках метаболических функций микрофлора ЖКТ синтезирует ряд аминокислот, витаминов, короткоцепочечных жирных кислот (КЖК) и другие биологически активные вещества. Защитные и иммунные функции микрофлоры направлены на поддержание колонизационной резистентности и антагонизма по отношению к патогенным и условно-патогенным микроорганизмам. Бифидобактерии и лактобациллы нормальной микрофлоры кишечника регулируют неспецифический и специфический клеточный и гуморальный иммунитет, индуцируют синтез иммуноглобулинов (Ig), лизоцима, интерферона [4, 7–9]. Разные факторы внешней и внутренней среды существенно влияют на состав кишечной микрофлоры, что может не только нарушать нормальное течение физиологических процессов, но и приводить к тяжелым патологическим состояниям. Качественное и/или количественное изменение состава кишечной микрофлоры называют дисбиозом кишечника. Причины и последствия Одной из наиболее частых причин развития дисбиоза кишечника является применение антибиотиков, которые, в силу спектра своего антибактериального действия, могут подавлять жизнедеятельность кишечных микроорганизмов и существенно изменять «микробный пейзаж» ЖКТ. Негативное воздействие антибиотиков на микрофлору кишечника может происходить за счет нескольких компонентов. Неблагоприятный эффект может оказать часть препарата, которая не всосалась в кишечнике или вновь попала туда вследствие энтерогепатической циркуляции. Также подавлять сапрофитные бактерии ЖКТ может фракция антибиотика, поступившая в системный кровоток и оказывающая антибактериальное воздействие на разные органы и ткани организма, включая ЖКТ (рис. 1). Патологическое изменение состава кишечной микрофлоры может способствовать повреждению энтероцитов и нарушению физиологических процессов в кишечнике, привести к повышению кишечной проницаемости для макромолекул, менять моторику, снижать защитные свойства слизистого барьера, создавая условия для развития патогенных микроорганизмов. Клинические проявления нарушения кишечного микробиоценоза могут варьировать по степени тяжести от легкой диареи до тяжелого колита со смертельным исходом. Комплекс патологических изменений в составе кишечной микрофлоры с соответствующими клиническими проявлениями, развившийся вследствие применения антибиотиков, обозначают как антибиотикоассоциированную диарею (antibiotic associated diarrhea). У пациентов с этой патологией практически всегда эндоскопически и гистологически можно выявить признаки колита, что делает обоснованным также термин «антибиотикоассоциированный колит». Частота этого состояния, по данным разных авторов, колеблется от 5 до 39%. Наиболее тяжелым и даже угрожающим жизни состоянием, связанным с антибиотикоассоциированным дисбактериозом кишечника, является Сlostridium difficile-ассоциированный колит, вызванный избыточным размножением в кишечнике С. difficile. При этом зафиксированы случаи развития псевдомембранозного колита спустя 2 мес после завершения курса антибактериальной терапии [10–12]. У некоторых больных прием антибиотиков вызывает лавинообразный рост популяции С. difficile. При этом происходят изменения токсигенных свойств микроорганизма, повышается синтез энтеротоксина А и цитотоксина В. Результатом этого становится тяжелое поражение слизистой оболочки толстой кишки. Тяжелой формой С. difficile-ассоциированного колита является псевдомембранозный колит, при развитии которого летальность достигает 30% [13–15]. Типичными симптомами псевдомембранозного колита могут быть сильные боли в животе, подъем температуры до 40°С, частый (10–20 раз в сутки) жидкий стул с примесью слизи и крови. Также часто наблюдаются признаки тяжелого эндотоксикоза, а в крови выявляют лейкоцитоз и увеличение скорости оседания эритроцитов. В толстой кишке обнаруживаются гиперемия слизистой оболочки и фибринозные пленки, образовавшиеся на участках некроза слизистой оболочки, в виде бледных серовато-желтых бляшек размером 0,5–2,0 см в диаметре на слегка приподнятом основании. Гистологически выявляются участки некроза слизистой оболочки толстой кишки, отек подслизистого слоя, круглоклеточная инфильтрация собственной пластинки и фокальные экстравазаты эритроцитов. Наиболее доступным диагностическим тестом при псевдомембранозном колите является определение в фекалиях токсина А С. difficile методом латекс-агглютинации. Большинство современных антибиотиков могут стать причиной кишечного дисбиоза. Однако действие разных групп и отдельных препаратов имеет определенные особенности. В частности, ампициллин в значительной степени подавляет рост микрофлоры кишечника по сравнению с амоксициллином, который способствует лишь некоторому увеличению популяции представителей рода Enterobacteriaceae. Это определяется значительно меньшими показателями энтеральной биодоступности ампициллина по сравнению с амоксициллином и достаточно большой фракцией препарата, которая остается и действует в просвете толстого кишечника. Антибиотики из группы цефалоспоринов способствуют росту численности энтерококков и С. difficile. Фторхинолоны в значительной степени угнетают рост микробов рода Enterobacteriaceaе и в меньшей степени – энтерококков и анаэробных микроорганизмов, не способствуя при этом росту грибов и С. difficile [16]. Возможности восстановления микрофлоры кишечника Для восстановления микрофлоры используют три группы средств: пробиотики, пребиотики и синбиотики. Пробиотики – пищевые продукты, лекарственные средства или биологически активные добавки (БАД) в виде монокультур или комбинированных культур на основе живых представителей резидентной микрофлоры (бифидобактерий, лактобацилл, энтерококков) или непатогенных спорообразующих микроорганизмов и сахаромицет. Пребиотики – натуральные или синтетические средства немикробного происхождения. Это лекарственные средства, пищевые продукты и БАД, селективно стимулирующие рост и/или метаболическую активность одного или нескольких видов микрофлоры [17]. Пребиотики не всасываются в тонкой кишке, подвергаются бактериальной ферментации в толстой кишке. Большая часть пребиотиков относится к олиго- или полисахаридам (клетчатке). Синбиотики – это комбинация пробиотиков и пребиотиков. Пребиотики: лактулоза Основную группу пребиотиков составляют олигосахариды с 2–10 атомами углерода. Олигосахариды не гидролизуются и не всасываются в тонкой кишке, поскольку в щеточной каемке отсутствуют ферменты для их расщепления. В неизмененном виде они поступают в толстую кишку, где подвергаются бактериальной ферментации. К этой группе пребиотиков относится лактулоза – синтетический дисахарид, состоящий из фруктозы и галактозы. Лактулоза реализует свое действие только в толстой кишке. Она гидролизуется главным образом бифидобактериями и лактобациллами, для которых служит питательным субстратом, что приводит к увеличению их биомассы. Таким образом, лактулоза является бифидо- и лактогенным пребиотиком, нормализующим баланс и восстанавливающим функции микрофлоры [6, 17, 18] Конечными продуктами метаболизма лактулозы являются муравьиная кислота и КЖК. Антагонизм бифидобактерий и лактобацилл и снижение рН (закисление среды) в полости кишечника за счет кислых метаболитов приводят к подавлению роста условно-патогенной протеолитической микрофлоры. Усиление роста бифидобактерий под влиянием лактулозы было доказано в исследовании, проведенном Y.Bouchnic [19]. Еще одно исследование на здоровых добровольцах показало, что на фоне приема лактулозы плотность популяций бифидобактерий увеличивается в 1,5 раза по сравнению с исходным уровнем, а плотность популяций клостридий параллельно снижается почти в 3 раза. Показано выраженное действие лактулозы в отношении стимуляции роста и ферментативной активности бифидобактерий [20]. Важное преимущество лактулозы перед пробиотиками состоит в возможности ее применения вместе с антибактериальными препаратами у больных при повторных курсах антибиотикотерапии по поводу хронических заболеваний (хронических неспецифических заболеваний легких, хронического пиелонефрита и др.). Пребиотическое действие лактулозы восстанавливает нарушенный микробиоценоз толстой кишки и препятствует подавлению нормальной микрофлоры. Эффективность пробиотиков в таких случаях значительно ниже, так как живые штаммы бактерий, входящие в их состав, подвергаются негативному влиянию антибиотиков. Штаммы микроорганизмов в пробиотиках не всегда совместимы с представителями собственной микрофлоры человека. В силу этого они могут модулировать иммунное воспаление. Кроме того, пробиотики могут передавать антибиотикорезистентность штаммам микрофлоры человека. Любой пробиотический штамм потенциально опасен как донор и реципиент генов резистентности к антибиотикам. Показано, что лактулоза восстанавливает клеточный и гуморальный иммунитет [7]. Как оказалось, ее 2-недельный прием приводит к достоверному повышению или полной нормализации уровней IgA, Т-хелперов и Т-супрессоров у разных категорий больных. Лактулоза потенцирует позитивные эффекты пробиотических лакто- и бифидобактерий. На основе этого потенцирующего сочетания формируются БАД и лекарственные препараты, относящиеся к симбиотикам. Распоряжением Правительства Российской Федерации от 30 декабря 2009 г. №2135-р лактулоза включена в Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств. Использование пребиотика лактулозы позволяет существенно снизить риски для микробиоциноза ЖКТ и повысить эффективность антибактериального лечения за счет потенцирования иммунной системы организма больного. Комбинированная терапия: экоантибиотики В арсенал врачей достаточно прочно вошли комбинированные лекарственные препараты, в которые помимо лекарства, осуществляющего основное фармакодинамическое воздействие на организм, входит второе лекарство – корректор потенциальных побочных эффектов первого компонента. К числу таких препаратов относятся: комбинированные диуретики, содержащие в 1 таблетке гидрохлоротиазид и калийсберегающий диуретик; антиагреганты, содержащие низкие дозы ацетилсалициловой кислоты и антацид; комбинации нестероидного противовоспалительного препарата и ингибитора протонной помпы и др. Для уменьшения повреждающего воздействия антибиотиков на биоциноз кишечника были разработаны экоантибиотики, таблетки которых наряду с антибактериальным компонентом содержат пребиотик лактулозу. Важной технологической особенностью изготовления этих препаратов является включение в состав таблеток специальной формы лактулозы – лактулозы ангидро высокой степени очистки, получаемой из раствора путем кристаллизаци. Количество примесей в такой лактулозе не превышает 3%, в то время как в обычной лактулозе примеси могут составлять 30–35%. Кристаллы лактулозы подвергаются длительной сушке, измельчению в порошок. Порошок вводится в таблетку вместе с антибактериальной субстанцией. Это позволяет включать достаточные для оказания пребиотического эффекта количества лактулозы в сравнительно небольшой объем таблетки того или иного экоантибиотика (рис. 2).При этом фармакокинетика экоантибиотиков является полностью аналогичной препаратам, содержащим только субстанцию с антибактериальным действием, т.е. экоантибиотики полностью биоэквивалентны «простым» антибактериальным средствам. Лактулоза ангидро не взаимодействует с молекулой антибиотика, не влияет на ее химическую структуру, фармакокинетику и клиническую эффективность препарата. Лактулоза ангидро, включенная в состав экоантибиотиков в количестве 300 мг в 1 таблетке, оказывает адекватное пребиотическое действие, но не вызывает изменения осмотического давления в кишечнике, не оказывает влияния на его моторику (послабляющего действия); рис. 3. Разработанные на сегодня экоантибиотики представлены в таблице. Состав и технология производства препаратов группы запатентованы более чем в 30 странах мира. Как видно из таблицы, в перечень экоантибиотиков вошли наиболее востребованные и распространенные в клинической практике препараты. Это полусинтетический аминопенициллин – амоксициллин (Экобол®) и защищенный полусинтетический аминопенициллин (амоксициллин + клавулановая кислота) – ко-амоксиклав (Экоклав®).Эти препараты включены в средства первого ряда для лечения инфекций верхних и нижних дыхательных путей, инфекций мочевыводящих путей. Амоксициллин (Экобол®) также входит в схемы эрадикации Helicobacter pylori, рекомендованные IV Маастрихтским консенсусом. Ко-амоксиклав (Экоклав®) за счет включения в его состав клавулановой кислоты устойчив к действию b-лактамаз стафилококков и многих грамотрицательных аэробных и анаэробных бактерий, что определяет достаточно широкий спектр его антимикробного действия. Препарат, кроме лечения респираторных инфекций, широко применяется для лечения инфекций брюшной полости и органов малого таза. Важное место в антибактериальной терапии занимают макролидные антибиотики. Препараты данной группы рассматриваются как альтернатива полусинтетическим пенициллинам в лечении бактериальных инфекций нижних и верхних дыхательных путей. Это определяется достаточно высокой чувствительностью к ним пневмококка. Препараты группы эффективно действуют на внутриклеточные возбудители (хламидии, микоплазмы, уреаплазмы и др.), что расширяет их возможности в лечении респираторных инфекций и делает одними из основных для лечения заболеваний, передаваемых половым путем, вызываемых внутриклеточными возбудителями. Помимо антибактериального, макролидам присуще противовоспалительное и иммуностимулирующее действие. Наиболее востребованы сегодня полусинтетические макролиды: кларитромицин и азитромицин. Эти препараты также входят в перечень экоантибиотиков под названиями Экомед® (азитромицин) и Экозитрин® (кларитромицин). Азитромицин некоторые исследователи относят к классу азалидов из-за наличия в его структуре атома азота. Азитромицин обладает наибольшей среди препаратов группы способностью накапливаться в тканях, что определяет возможность его применения 1 раз в день в течение 3 дней при респираторных инфекциях легкого и среднетяжелого течения. Препарат достаточно эффективно действует на гемофильную палочку, в отношении которой другие макролиды значительно менее активны. Кларитромицин оказывает выраженное действие на стрептококк и внутриклеточные патогены. Отмечена его высокая активность в отношении H. pylori, что позволило включить его в схемы эрадикации этого возбудителя у пациентов с язвенной болезнью и другими заболеваниями. Наряду с полусинтетическими пенициллинами и макролидами в алгоритмы современного антибактериального лечения включаются фторхинолоны. Эти препараты являются синтетическими антибактериальными средствами, полученными в результате включения атомов фтора в структуру хинолона. Это позволило существенно расширить спектр антибактериального действия и оптимизировать фармакокинетику препаратов группы. На сегодня выделяют классические и «респираторные» фторхинолоны. Представители обоих классов присутствуют и в линейке экоантибиотиков. Ципрофлоксацин (Экоцифол®) оказался наиболее удачным и востребованным среди классических фторхинолонов. Ему присуща выраженная активность в отношении грамотрицательных возбудителей, включая синегнойную палочку. Это позволяет с успехом использовать его при инфекциях ЖКТ, брюшной полости, мочевыводящих путей, внутрибольничных респираторных инфекциях. Традиционно слабым местом в спектре действия классических фторхинолонов, включая ципрофлоксацин, является их низкая антибактериальная активность в отношении стрептококков, в том числе пневмококков. Для преодоления этого недостатка в клиническую практику были внедрены «респираторные» фторхинолоны, спектр действия которых включает стрепто- и пневмококки, в том числе резистентные к пенициллину. Препараты активны в отношении штаммов гемофильной палочки, продуцирующих b-лактамазу, внутриклеточных и грамотрицательных возбудителей. Это делает их достаточно универсальными при лечении респираторных инфекций, вызванных возбудителями с высоким уровнем резистентности к антибиотикам (b-лактамным, макролидным), которые часто встречаются у пациентов с выраженной сопутствующей патологией, а также страдающих хронической обструктивной болезнью легких в далеко зашедших стадиях и имеющих выраженное снижение показателей функции внешнего дыхания. Одним из наиболее распространенных и эффективных «респираторных» фторхинолонов является левофлоксацин. Левофлоксацин используется в схемах комбинированной терапии туберкулеза и в схемах эрадикации H. pylori, рекомендованных IV Маастрихтским консенсусом. Следует отметить, что впервые в IV Маастрихтском консенсусе была констатирована целесообразность применения пребиотической терапии для усиления эффекта эрадикации H. pylori. При проведении сравнительного анализа эффективности эрадикационной терапии H. pylori с включением в схему лечения экоантибиотиков (Экобол® и Экозитрин®) и антибиотиков, не содержащих лактулозу в своем составе, было отмечено значительное снижение побочных эффектов (тошнота, диарея) у пациентов, получавших экоантибиотики, по сравнению с пациентами, принимавшими традиционные антибиотики (29,6 и 60,7% соответственно) [21]. Все пациенты, принимавшие экоантибиотики, отметили хорошую переносимость и сохранили приверженность терапии. При сравнительной оценке эффективности препаратов Экозитрин® (кларитромицин) и Клацид (кларитромицин) у пациентов с острым бактериальным синуситом в амбулаторных условиях была показана их идентичная бактериологическая и клиническая эффективность. При этом негативное влияние на микрофлору кишечника было выявлено у Клацида, но отсутствовало у Экозитрина [22]. Левофлоксацин также входит в группу экоантибиотиков под названием Эколевид®. Этот препарат имеет высокую активность в отношении пневмококка, устойчивого к b-лактамным антибиотикам, грамотрицательных бактерий и внутриклеточных возбудителей. Он применяется в качестве препарата резерва при лечении внебольничных респираторных инфекций, обострений хронической обструктивной болезни легких и в альтернативных схемах эрадикации H. рylori. Выводы Таким образом, перечень экоантибиотиков включает наиболее актуальные и современные препараты, широко используемые в клинической практике как на этапе амбулаторного лечения, так и в стационарах. В заключение можно отметить, что экоантибиотики – это препараты, биоэквивалентные обычным антибиотикам, содержащим ту же антибактериальную субстанцию, но значительно превосходящие их по безопасности в отношении воздействия на микробиоциноз организма пациента за счет включения в их состав пребиотической дозы высокоочищенной лактулозы ангидро. Их применение позволяет сохранить баланс кишечной микрофлоры и поддержать микроэкологию кишечника пациента в период лечения. Применение экоантибиотиков значительно снижает риски развития кандидозов и поражения кишечника, ассоциированного с С. difficile (антибиотикоассоциированной диареи). Позитивное воздействие пребиотика лактулозы усиливает иммунный статус пациента и потенцирует антибактериальный эффект экоантибиотика.

About the authors

M. V Pchelintsev

References

Supplementary files