Mekhanizmy zashchity slizistoy obolochki zheludka i NO-vysvobozhdayushchie nesteroidnye protivovospalitel'nye preparaty

Full Text

Слизистая оболочка желудка (СОЖ) регулярно подвергается воздействию множества вредоносных субстанций и факторов, имеющих разную температуру и осмолярность, включающих большие объемы продуцируемой соляной кислоты, пепсин, способный вызвать разрушение (переваривание) тканей, лекарства, токсины, содержащиеся в пище, алкоголь, Helicobacter pylori. Однако, несмотря на обилие потенциально вредных факторов, СОЖ сохраняет свою структурную целостность и функциональность [1]. В физиологических условиях целостность СОЖ осуществляется благодаря наличию механизмов защиты, включающих: преэпителиальные факторы (слизе-бикарбонато-фосфолипидный «барьер»); эпителиальные факторы (эпителиальный «барьер»: соединенные плотными межклеточными контактами клетки поверхностного эпителия, генерирующими бикарбонат, слизь, фосфолипиды, пептиды-трилистники, простагландины – ПГ, белки теплового шока); непрерывное клеточное обновление, обеспечиваемое пролиферацией прогениторных клеток (регулируемое факторами роста, ПГЕ2 и факторами, сохраняющими жизнеспособность клеток), непрекращающимся кровоснабжением посредством микрососудов слизистой оболочки, эндотелиальным «барьером», сенсорной иннервацией, генерацией ПГ и оксида азота (NO). Таким образом, защита СОЖ состоит из: а) структурных элементов, предупреждающих проникновение повреждающих факторов внутрь, системы распознавания и эффекторных механизмов, обеспечивающих барьерные свойства; б) механизмов заживления, обеспечивающих быстрое восстановление поврежденных участков. Все эти механизмы имеют многочисленные внутренние связи между собой и координируются посредством множества химических молекул – посредников (мессенджеров). В данном обзоре мы ограничимся рассмотрением роли ПГ и NO в механизмах защиты СОЖ и нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), высвобождающих NO. Детальное обсуждение всех механизмов защиты СОЖ и двенадцатиперстной кишки (ДПК) сделано в обзорах, опубликованных в рецензируемых журналах [2–7]. Простагландины А.Robert и соавт. [8, 9] предложили концепцию «цитопротекции», которая основывалась на открытиях способности ПГ в субсекреторных дозах уменьшать или предупреждать повреждения желудка, вызываемые некротизирующими агентами (кипящая вода или 100% алкоголь). Под цитопротекцией понимают способность фармакологических агентов, изначально ПГ, предупреждать повреждения СОЖ и тонкой кишки, вызываемые воздействием разных ульцерогенных (НПВП, аспирин, желчные кислоты) и некротизирующих факторов (абсолютный спирт, кипящая вода, соляная кислота) [7–9]. Примечательно, что осуществление защитных механизмов происходит без воздействия (ингибирование) на желудочную секрецию. Рядом исследований установлено, что цитопротективные свойства ПГ распространяются на СОЖ и ДПК человека [10–15]. ПГ могут стимулировать и содействовать функционированию почти всех механизмов защиты СОЖ. Непрерывная генерация ПГ клетками СОЖ является необходимым условием для обеспечения структурной целостности и защиты против ульцерогенных и некротизирующих факторов. ПГ также способны ингибировать желудочную секрецию, увеличивать кровоток, усиливать слизе-бикарбонато-фосфолипидный барьер, ускорять эпителиальную репарацию и заживление СОЖ [11, 16–19]. Оксид азота NO представляет собой неорганический газ, образующийся в результате комбинации атомов азота и кислорода. Синтез этой молекулы является результатом конверсии аминокислоты L-аргинина в эквимолярное количество цитруллина с высвобождением NO. Этот процесс катализируется NO-синтазой (NOS), существующей в трех изоформах [20]. В желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) экспрессируются две структурные изоформы энзима (эндотелиальная – eNOS и нейрональная – nNOS), содержащиеся в эндотелии сосудистой сети и энтеральной нервной системе соответственно [21]. Индуцибельная изоформа – iNOS экспрессируется макрофагами и нейтрофилами, но потенциальными индукторами могут быть также эпителиальные клетки и нейроны [22]. В случае когда NO продуцируется посредством nNOS и eNOS в малых, «физиологических» концентрациях, действие этой молекулы является полезным для поддержания целостности СОЖ; избыточная продукция этого посредника, образующегося вследствие активности iNOS, является вредным событием, так как ее исходом является продукция свободных радикалов – супероксида и перонитрита [22]. NO мгновенно связывается с растворимой гуатилатциклазой, катализирующей конверсию гуанозинтрифосфата в циклический гуанозинмонофосфат (цГМФ) и его накопление в цитоплазме клеток [23]. цГМФ посредством связи со специфическими белками (протеинкиназы, ионные каналы, фосфодиэстеразы) и их последующей модификацией вызывает развитие ответных реакций клеток. Помимо этого NO может изменять активность клеток независимым от цГМФ способом: редокс-дериваты NO опосредуют клеточные процессы, влияя на посттрансляционную модификацию или окисление внутриклеточных белков и/или липидов. Таким образом, NO поддерживает гомеостаз в ЖКТ, но при случившемся его нарушении может закреплять развитие патологического состояния. NO является важнейшим компонентом эндогенной системы защиты СОЖ, ДПК и тонкой кишки от повреждений, поддерживая целостность структуры и функции ЖКТ посредством увеличения слизеобразования, секреции бикарбоната, кровотока и снижения провоспалительной активации клеточного состава. Стимулирующий эффект NO на секрецию слизи является важным процессом, обеспечивающим восстановление СОЖ при развитии повреждений ее поверхности [24]. Источником NO – стимулятора образования слизи является nNOS, локализующаяся в эпителиальных клетках и нейронах [22, 25]. Репаративные процессы в СОЖ обеспечивает активность структурной NOS [26], в большей степени посредством активности eNOS. Последующая активация эндотелиальных и эпителиальных клеток ускоряет ангиогенез и заживление язв [27]. NO также обеспечивает протекторные функции посредством снижения уровня желудочной секреции, увеличения кровотока и щелочной секреции СОЖ [28]. Взаимодействие между НПВП, ПГ и NO Хорошо известно, что ПГ, синтезируемые циклооксигеназой 1-го типа (ЦОГ-1), и NO играют значимую роль в сохранении целостности СОЖ, совместно участвуя в механизмах ее защиты. Сохранение целостности и функциональности СОЖ достигается посредством совместной реализации обоими факторами одинаковых механизмов защиты: стимуляция образования слизи и секреции бикарбоната, обеспечение резистентности клеток к повреждающим факторам, ингибирование миграции лейкоцитов в СОЖ, снижение высвобождения воспалительных медиаторов. Супрессия одного из этих факторов обуcловливает компенсаторный подъем активности другого [29]. Механизмы повреждения СОЖ, вызванные применением НПВП, экзогенный NO в цитопротекции Повреждения СОЖ случаются, когда вредные факторы поступают или продуцируются в значительном количестве, превышая возможность противостояния им интактных механизмов защиты (синдром Золлингера–Эллисона), или же в случае нарушений защитных «барьеров». НПВП являются распространенным источником лекарственных повреждений СОЖ. НПВП способны одновременно подавлять активность обоих ферментов, отвечающих за продукцию ПГ: структурной ЦОГ-1 и индуцибельной ЦОГ-2, экспрессируемой тканями при развитии воспаления. Если подавление активности индуцибельной ЦОГ-2 приводит к ликвидации воспаления в разных тканях, вызванного продукцией ПГ как медиаторов воспалительной реакции, то подавление активности ЦОГ-1 обусловливает нарушение структурной и функциональной целостности СОЖ. Экспериментальные и эпидемиологические исследования указывают, что НПВП-индуцированные поражения СОЖ в значительной мере снижаются при применении экзогенного NO, т.е. этот фармакологический агент оказывает протективный эффект [10, 30] (рис. 1). В частности, в исследованиях с дизайном «случай–контроль» показано, что лечение нитратами значительно снижает риск развития кровотечений из верхних отделов ЖКТ у пациентов, принимавших НПВП или аспирин [31]. В другом исследовании использование аспирина или НПВП совместно с нитратами или ингибиторами протонной помпы (ИПП), или Н2-блокаторами существенно редуцировало риск кровотечений из верхних отделов ЖКТ, хотя эффект нитратов был достоверно слабее ИПП [32] (рис. 2). Специфический полиморфизм гена eNOS у некоторых субъектов, обусловливающий увеличение NO в плазме крови, ассоциируется со снижением риска кровотечений из верхних отделов ЖКТ [33]. Этот факт рассматривается авторами исследования как дополнительный эффект протективного влияния NO в механизмах предупреждения или усиления репарации повреждений СОЖ, вызываемых употреблением НПВП. НПВП, высвобождающие NO, роль в цитопротекции СОЖ В последнее время в классификации НПВП появился термин «CINODs», который объединяет химические соединения, являющиеся донаторами NO, способными ингибировать ЦОГ, – NO-НПВП, или COX-inhibiting nitric oxide donators (CINODs) [34]. Этот новый класс НПВП обеспечивает большую безопасность в отношении развития повреждений ЖКТ, чем существующие НПВП. Как указывалось выше, NO обладают способностью блокировать или компенсировать снижение кровотока, а также блокировать адгезию нейтрофилов к эндотелию сосудов, т.е. нежелательные эффекты НПВП на ЖКТ. Основываясь на этих свойствах, было предположено, что «сцепление» NO-высвобождающей части молекулы с действующим началом НПВП должно редуцировать токсичность этого класса соединений [22]. Вскоре в эксперименте на крысах было установлено, что NO-высвобождающие дериваты НПВП (NO-флурбипрофен, NO-кетопрофен, NO-диклофенак и NO-напроксен) оказывали менее выраженное повреждение СОЖ, чем их «родительские» соединения, не теряя при этом свою эффективность как НПВП [22, 35, 36]. При назначении напроксцинода (NO-напроксена) у здоровых людей эрозии желудка и ДПК развивались с меньшей частотой, чем в группе сравнения, участники которой получали напроксен. Напроксен у здоровых больных увеличивал проницаемость кишечной стенки, в то время как напроксцинод и плацебо, назначаемые также здоровым субъектам, не вызывали этого феномена [37]. Напроксцинод был не менее эффективен, чем напроксен, у больных остеоартритом, демонстрируя при этом лучший профиль безопасности [38]. В настоящее время известно более 20 новых NO-НПВП (аспирин, диклофенак, напроксен, флурбипрофен, кетопрофен, сулиндак, ибупрофен, индометацин и др.) [34, 39]. Исследованиями in vitro и клиническими исследованиями подтверждено, что использование «цинодов» открывает перспективы использования НПВП со значительно улучшенным профилем безопасности. НПВП, высвобождающие NO из СОЖ Одним из интересных соединений является амтолметин гуацил. Амтолметин гуацил синтезирован с помощью комбинированной методики химического синтеза в результате восстановления толметина аминокислотой (глицином) и гваяколом, при распаде образует два метаболита: MED-5 и толметин [40]. Амтолметин гуацил – НПВП, обладающий антипиретическим, аналгезирующим и противовоспалительным эффектом [41]. При анализе в контролируемых рандомизированных клинических исследованиях показано, что противовоспалительное и обезболивающее действие данного препарата как минимум такой же величины, что и у других НПВП, а именно у диклофенака, напроксена, пироксикама, толметина и других средств, при лечении остеоартрита, ревматоидного артрита [42–44]. В гистологических исследованиях на крысах было продемонстрировано, что этот лекарственный препарат в отличие от классических НПВП не вызывает геморрагических или некротических повреждений даже при внутрижелудочном введении в дозах, в 6 раз превышающих дозы, необходимые для уменьшения интенсивности кожного воспаления [45]. В исследовании с применением электронной микроскопии было показано, что у крыс микроциркуляция желудка не нарушается и признаки сужения кровеносных сосудов отсутствуют. Кроме того, не наблюдалось адгезии лейкоцитов к эндотелию сосудов. Этот результат очень важен, так как адгезия нейтрофилов с последующей окклюзией сосудов и высвобождением свободных радикалов является ключевым этапом в патогенезе НПВП-индуцированного поражения слизистой оболочки [46, 47]. Амтолметил гуацил в отличие от других НПВП, включающих аспирин, ибупрофен, индометацин, не вызывал повреждения желудочного трансэпителиального потенциала, что указывает на сохранение целостности слизисто-бикарбонатного барьера желудка [46]. Результаты метаанализа 18 клинических исследований переносимости амтолметин гуацила в сравнении с другими НПВП показывают, что частота случаев с нежелательными реакциями и ранним прекращением лечения значительно ниже у пациентов, которые принимали амтолметин гуацил, а не другие НПВП. Во всех исследованиях частота нежелательных явлений и случаев с ранним прекращением лечения оказалась ниже у пациентов, которые получали терапию амтолметин гуацилом, чем другими НПВП. Общее отношение шансов (ОШ) нежелательных реакций при использовании амтолметин гуацила в сравнении с другими лекарственными препаратами соответствовало 0,2 (95% доверительный интервал – ДИ от 0,1 до 0,3). Частота и тяжесть повреждений слизистой оболочки желудка при эндоскопическом исследовании оказались ниже после применения амтолметин гуацила по сравнению с другими НПВП: стандартное ОШ для тяжелых повреждений соответствовало 0,3% (95% ДИ от 0,1 до 0,7), а для легких и тяжелых повреждений – 0,1% (95% ДИ от 0,1 до 0,4) см. таблицу. Была продемонстрирована эквивалентность амтолметила гуацила и целекоксиба при лечении пациентов с ревматоидным артритом – со сравнимой безопасностью ЖКТ и терапевтической эффективностью [49]. Среди механизмов, которые лежат в основе этого свойства атолметина гуацила, можно выделить стимуляцию высвобождения желудочно-кишечных пептидов, в том числе кальцитонин-генсвязанного пептида, и активацию NOS с последующим высвобождением NO, защищающего стенку желудка от разрушения [40, 46, 50]. Принципиальным отличием амтолметина гуацила от «цинодов», являющихся донорами NO-группы, высвобождающими NO в системную циркуляцию, является уникальная способность препарата увеличивать продукцию NO преимущественно в ЖКТ. Образующиеся в результате гидролиза метаболиты атолметина гуацила (толметин и толметинглицинамид) не способны увеличивать продукцию NO в желудке. Можно предположить, что благоприятное влияние NO может компенсировать негативные эффекты подавления биосинтеза ПГ в слизистой оболочке. В некоторых экспериментальных моделях было продемонстрировано, что амтолметин гуацил действительно уменьшает поражение желудка, индуцированное этанолом, и этот защитный эффект исчезает при применении ингибиторов NOS. Имеющиеся клинические данные подтверждают эти экспериментальные результаты и свидетельствуют о том, что данный лекарственный препарат является альтернативой существующим НПВП, применяемым для лечения воспалительных заболеваний. Таким образом, селективное увеличение продукции NO в желудке, а не в других тканях является уникальным свойством амтолметина гуацила и имеет важное клиническое значение. Учитывая широту применения НПВП, актуальность проблемы НПВП-гастропатии, а также отсутствие NO-ассоциированных НПВП в России, амтолметин гуацил может стать альтернативой многим неселективным НПВП. Этот вывод подтвержден доказанным выраженным противовоспалительным, аналгезирующим и антипиретическим эффектом амтолметина гуацила в сочетании с уникальным селективным двойным механизмом защиты СОЖ, обеспечивающим хороший профиль безопасности.

About the authors

V. D Pasechnikov

References

Supplementary files