Dostizheniya i perspektivy sovremennoy antiagregantnoy terapii

Abstract

Возрастающая агрессивность лечения, обусловленная появлением и стремительным развитием новых хирургических технологий, приводит к необходимости дальнейшего повышения эффективного и безопасного влияния на реологию крови. На сегодняшний день представления о функционировании системы регуляции агрегантного состояния крови достаточно объемны и последовательны. Разработаны и внедрены алгоритмы диагностики и механизмы коррекции разных ее компонент, удовлетворяющих потребности врачей многих специальностей. Антитромбоцитарные препараты являются неотъемлемой частью современной фармакотерапии проявлений атеросклероза, а внедрение в практику лечения баллонной ангиопластики и стентирования сделало их ее основой. С целью профилактики атеротромботической прогрессии в нативном, или хирургически модифицированном, сосуде требуется снижение функциональной активности тромбоцита путем блокады его рецепторного аппарата. В течение последних трех десятилетий эта необходимость обоснована и доказана многочисленными исследованиями

Full Text

Возрастающая агрессивность лечения, обусловленная появлением и стремительным развитием новых хирургических технологий, приводит к необходимости дальнейшего повышения эффективного и безопасного влияния на реологию крови. На сегодняшний день представления о функционировании системы регуляции агрегантного состояния крови достаточно объемны и последовательны. Разработаны и внедрены алгоритмы диагностики и механизмы коррекции разных ее компонент, удовлетворяющих потребности врачей многих специальностей. Антитромбоцитарные препараты являются неотъемлемой частью современной фармакотерапии проявлений атеросклероза, а внедрение в практику лечения баллонной ангиопластики и стентирования сделало их ее основой. С целью профилактики атеротромботической прогрессии в нативном, или хирургически модифицированном, сосуде требуется снижение функциональной активности тромбоцита путем блокады его рецепторного аппарата. В течение последних трех десятилетий эта необходимость обоснована и доказана многочисленными исследованиями: CAPRIE, CHARISMA, COMMIT/CCS-2, COGENT, CLARITY, CREDO, CURE, CURRENT-OASIS-7, GRAVITAS, ONSET-OFFSET, PLATO-STEMI, POPULAR, PRINCIPLE-TIMI-44, RESPOND, RECLOSE, TRILOGY, TRITON-TIMI-38. Эволюция дезагрегантных средств представлена в таблице. Но даже постоянный рост технического и материального совершенствования процедур, расширение спектра фармакологических препаратов не дали полной удовлетворенности результатами их применения, что стимулировало поиск новых лекарств. Окклюзивные тромбозы артерий и стентов, рестенозы – драматические события, в основе которых всегда лежит недостаточное ингибирование функции кровяных пластинок. Ежегодно вследствие тромбозов в мире погибают около 25 млн человек, из них 3/4 от атеротромботических проявлений, а 1/4 – от венозных тромбозов и тромбоэмболий. В сегодняшней модели гемостаза ключевую роль играет именно тромбоцит. Hа нем замыкаются взаимопересекающиеся пути функциональных и структурных изменений поврежденной сосудистой стенки, каскадный биохимизм прокоагулянтов и фибринолитиков, собственные конформационные стадийные изменения. Тромбоциты циркулируют в крови в неактивном состоянии и не взаимодействуют с неизмененным эндотелием. Острое или хроническое повреждение сосудистой стенки запускает каскад реакций, ведущих к образованию тромба из тромбоцитов и фибрина. Ключевые стадии тромбообразования продемонстрированы на рис. 1. Способность тромбоцита к агрегации есть интегративная оценка функциональных свойств его самого и системы регуляции агрегатного состояния крови, а также основная терапевтическая мишень. Активация, адгезия, агрегация – основные фазы его трансформации, конечным результатом которых станет образование тромба. Внешних стимулов к активации тромбоцита существует значительное множество, о чем свидетельствует экспрессия на его мембране более 30 определенных на сегодняшний день типов рецепторов. Теоретически процесс тромбоцитарной агрегации можно блокировать на разных уровнях, но фармакологически реализованную и внедренную в клиническую практику возможность ингибирования пока имеют лишь ацетилсалициловая кислота (АСК) и антагонисты Р2Y12, IIbIIIa-рецепторов. В недалекой перспективе в клинической практике появятся блокаторы рецепторов к тромбоксану, PAR1-тромбину, фактору Виллебранда. Основные индукторы агрегации и типы рецепторов тромбоцита, их антагонисты приведены на рис. 2. Основная проблема современной дезагрегантной терапии заключается в том, что значительная часть больных слабо реагируют на назначенное лечение. Об этом свидетельствуют сохраняющиеся достаточно высокие цифры атеротромботических осложнений на фоне продолжающейся длительной терапии, а также отсутствие ожидаемых сдвигов по данным разных лабораторных тестов. Это явление получило название резистентности. Оно характерно как для АСК, так и для тиенопиридинов и отмечается у 25–33% больных. Причины феномена лежат в сфере фармакогенетики, особенностях межклеточных отношений, области лекарственных взаимодействий на фоне полипрагмазии, неправильном режиме приема лекарств. Значительная часть больных в отсутствие фармакодинамического контроля вслепую получают малоэффективное лечение, которое потенциально связано с опасностью осложнений. Факт наличия или отсутствия эффекта препарата остается скрытым как для больного, так и для врача. Накопленный объем знаний пока не решает полностью существующую проблему резистентности к дезагрегантной терапии, а сам термин обсуждаем и оспариваем. Под клинической резистентностью подразумевают наступление сердечно-сосудистого события в период приема антитромбоцитарного средства, а недостаточное блокирование агрегационной способности тромбоцитов принято называть лабораторной резистентностью. Термин «резистентность» не может быть использован в ситуациях, когда препарат не способен предотвратить атеротромботические события. Хотя тесты, измеряющие активацию тромбоцита в пробирке, могут указать на пациента с высокой остаточной реактивностью, они не обязательно идентифицируют пациента, который является резистентным к препарату. Вопросы индивидуальной чувствительности встают на первое место в числе фармакогенетических исследований. В настоящее время однозначно объяснить вариабельность ответа тромбоцитов известными генетическими, клеточными и биохимическими механизмами невозможно. Исследования в этом направлении необходимо продолжать. Но более актуальным является поиск лабораторных критериев оценки эффективности действия антиагрегантных препаратов. Само определение резистентности подразумевает наличие индивидуальной чувствительности. Мониторинг эффективности антиагрегантной терапии необходим для своевременного выявления проблемных пациентов. При этом необходимо четкое определение пределов нормальных значений и терапевтических интервалов для каждого из лабораторных методов. Но стандартизированного параметра, по которому можно было бы однозначно судить о степени изменения активности тромбоцитов, пока не существует. На сегодняшний день практика применения дезагрегантов и лабораторное обеспечение оценки эффекта терапии разобщены. Большинство специалистов недооценивают важность мониторинга, а выявление больных с высоким риском осложнений и мероприятия по их профилактике недостаточны. Мультипричинность и многообразие факторов развития толерантности к антиагрегантной терапии, достаточно хорошо известных теоретикам и экспериментаторам, пока лишь более запутывают клиницистов и не имеют выхода в практику. Патофизиологические, клеточные и генетические факторы резистентности неплохо изучены, а раскрытие молекулярно-биохимических механизмов явилось первым шагом к индивидуализированному подходу. Все увеличивающееся количество антитромботических препаратов с более интересными свойствами в рутинном применении ограничено потенциально возрастающими рисками осложнений, недостаточным опытом использования и, что немаловажно, более высокой ценой. Выходящее на рынок новое поколение дезагрегантов имеет существенные преимущества перед находящимися в распоряжении, но этот факт предъявляет повышенные требования к индивидуальной оценке действия препарата, подбору оптимальной дозировки. В настоящее время регистрируется повышение частоты желудочно-кишечных кровотечений, частично это связано с широко распространенным среди населения самолечением с применением нестероидных противовоспалительных средств. Четко определено место АСК при первичной и вторичной профилактике ишемических осложнений. Клопидогрел переживает ренессанс и не сдает позиций, хотя в основном феномен резистентности связан именно с ним, как и с другими пролекарственными средствами, имеющими дополнительные этапы биотрансформации в кишечнике и печени. Однако фармакоэкономические исследования сулят клопидогрелу активное долголетие. Коэффициент «затраты–эффективность» в исследовании CREDO на дополнительный год жизни более чем в 10 раз ниже порогового значения, рекомендованного Всемирной организацией здравоохранения. Продлить жизнь клопидогрела поможет выбор метода прикроватной оценки реакции тромбоцитов, стандартизованный и экономически приемлемый, на основании которого будет оцениваться индивидуальная чувствительность к дезагрегантной терапии. Отдельной темой остается клинико-фармакологическое сравнение активности оригинального препарата и все возрастающего количества генериков, что также требует лабораторного мониторинга. Предрасположенность людей к разным заболеваниям связывают с индивидуальной активностью генетически детерминированной системы детоксикации ксенобиотиков. Данные системы окончательно формируются в течение первого года жизни. Выделение их особенностей в качестве предикторов вероятных заболеваний могло бы стать основой возрождения профилактической направленности медицины. Фенотип ацетилирования – один из факторов биохимической индивидуальности человека. Определение его с целью прогнозирования течения заболеваний достаточно давно используется в разных областях медицины, включая хирургию, пульмонологию, дерматологию и кардиологию. Разработанные и внедренные скрининговые: неинвазивные и доступные методики определения «метаболического паспорта» используются пока лишь в исследовательских целях. Выбор данного биохимического механизма в качестве интегрирующего отнюдь не случаен. Процессы ацетилирования занимают одно из центральных мест в обмене веществ. Ацетилирование рассматривается как генетически детерминированная возможность организма метаболизировать соединения, содержащие в своей молекуле аминогруппы. Процесс ацетилирования осуществляется посредством фермента N-ацетилтрансферазы. Существуют значительные индивидуальные различия в скорости этой реакции, и по данному признаку различают лиц с высокой и низкой активностью ацетилирующих ферментов. Установлены молекулярно-генетические механизмы сниженной активности, и известно несколько аллелей, кодирующих этот фермент. Благодаря этому стало возможным своевременно выявлять лиц с низкой активностью. Ранее сформулированная гипотеза генетического наследования, обнаруженная и доказанная работами многих авторов, достоверная взаимосвязь фенотипа ацетилирования с риском развития недостаточности кровообращения у пациентов, страдающих ишемической болезнью сердца, позволила группе авторов под руководством академика Д.Г.Иоселиани запатентовать методику стратификации рисков наступления нежелательных сердечно-сосудистых событий с учетом фенотипа ацетилирования больного. Именно у «быстрых» ацетиляторов процесс патологического ремоделирования сердца, в основе которого лежит морфологическая реструктуризация миокарда, протекает более злокачественно. Отмечена высокая значимость фенотипа ацетилирования для прогнозирования исходов инфаркта миокарда. Выявлена корреляционная связь между общепринятыми методами прогнозирования осложнения и фенотипом N-ацетилтрансферазной активности. Среди быстрых ацетиляторов достоверно чаще развиваются смертельные осложнения инфаркта миокарда: отек легких – 57%, фибрилляция желудочков – 61%, асистолия – 43%. У лиц с медленным фенотипом ацетилирования достоверно чаще встречается разрыв миокарда (39%) и нарастание сердечной недостаточности (44%), приводящее к летальному исходу. Подобное различие по летальным исходам в зависимости от типа N-ацетилтрансферазной активности у больных с острым инфарктом миокарда, возможно, связано с особенностью метаболических процессов. Данный маркер является универсальным не только для пациентов с ишемической болезнью сердца. В настоящее время фенотип N-ацетилтрансферазной активности используют в разных клинических дисциплинах для выявления предрасположенности ко многим заболеваниям, что объясняется его влиянием на метаболизм ксенобиотиков и соединительной ткани. Нарушение механизмов ее пролиферации является ключевым фактором развития многих патологических состояний, в том числе и атеросклероза. Они так же ответственны за неудовлетворительный результат эндоваскулярных процедур. Клеточные и волоконные элементы соединительной ткани погружены в экстрацеллюлярный матрикс, представленный протеогликанами, метаболизм которых определяется ферментом N-ацетилтрансферазой. У людей с фенотипом быстрого ацетилирования биосинтез внеклеточного компонента соединительной ткани превалирует над ее катаболизмом и наоборот. Другим важным направлением в преодолении рефрактерности к назначенной терапии является наличие надежной обратной связи, реализованной в лабораторном методе. Именно отсутствие такового общепринятого (в недавнем прошлом) и, соответственно, размытость понятия «резистентность» вынуждали сообщество воздерживаться от рекомендации к рутинному использованию скрининга и периоперационной оценки функции тромбоцитов при эндоваскулярных процедурах. Впервые в рекомендациях Европейского общества кардиологов 2011 г. и Американского общества кардиологов, посвященного инвазивному лечению ишемической болезни сердца, появилась приписка, что специалисты должны использовать генотипирование и исследование функции тромбоцитов в тех случаях, когда это может повлиять на выбор препарата и лечения. Такое допущение к рекомендациям, появившись впервые, стало выражением признания значимости проблемы резистентности и расширением возможных путей ее решения. Но из множества существующих методов определения чувствительности к антитромбоцитарным препаратам ни один не лишен недостатков. В интерпретации полученных результатов нет единого подхода и рекомендаций по их использованию в практической деятельности. Необходим выбор единой методики для оценки функции тромбоцитов, определение показаний для ее использования, разработка обобщенных критериев резистентности. Назрела необходимость в обретении очередного «золотого стандарта». Коммерческие системы агрегометрии широко представлены на российском рынке. По принципу действия их можно разделить на импедансные, лазерные и оптические. Успешное применение этих приборов в клинической и научной практике подтверждается сотнями публикаций во всем мире. Накоплен огромный опыт по их использованию. Все известные на данный момент функциональные тесты имеют свои положительные стороны и недостатки. Идеальный прибор, конечно, еще не создан, но требования к нему у врачей уже сформированы. При всех прочих основная масса агрегометров ориентирована на эксплуатацию в условиях лаборатории с прикрепленным врачом-лаборантом. Процесс приготовления анализируемого образца достаточно длителен и трудоемок, а время от забора до определения ограничено узким «лабораторным окном». Многие приборы не работают с цельной кровью. В комплектацию обязательно должен включаться персональный компьютер, центрифуги, магнитные мешалки. Наиболее удачное инженерное и маркетинговое решение, с которым нам довелось познакомиться, – система VerifyNow от Accumetrics – быстродействующая и удобная в использовании платформа, которая определяет ответную реакцию на основные антитромбоцитарные средства и обеспечивает врачей ценной информацией, помогая им принимать информированные решения по лечению. Тест VerifyNow – это анализ, который проводится на месте или в лаборатории с целью измерения уровня блокады рецепторов тромбоцитов. По результатам сравнительного исследования POPULAR перспективы внедрения тестирования функции тромбоцитов в повседневную практику связаны только с VerifyNow, также тест может использоваться для оценки риска рецидивных событий. GRAVITAS стало первым крупным исследованием с использованием VerifyNow для оценки дозозависимого эффекта клопидогрела на основные сердечно-сосудистые события после имплантации стентов с лекарственным покрытием. Система VerifyNow эксплуатируется врачами лечебных учреждений США и более 70 стран мира, где назначаются антитромбоцитарные лекарства для снижения риска возникновения таких тромботических событий, как инфаркт и инсульт. Основное отличие от конкурентов, помимо мобильности и простоты эксплуатации, это «заточенность» под решение конкретной терапевтической задачи – оценки адекватности назначенного лечения больному, чьи генетико-биохимические особенности не должны помешать специалисту добиться результата. Заключение На сегодняшний день можно констатировать серьезный разрыв между практикой применения антитромбоцитарных препаратов и лабораторным обеспечением оценки эффекта терапии. Отрицание необходимости лабораторного контроля лечения сдерживает развитие практики мониторирования эффектов дезагрегантов, особенно у больных с осложненным анамнезом, при очевидных необходимости и пользе таковой. Выходящие на рынок дезагреганты имеют существенные преимущества перед предшественниками, однако возрастающий риск вероятных осложнений требует готовности к ним. Значение клопидогрела как оптимального на сегодняшний день средства достижения долговременного эффекта при двойной дезагрегантной терапии сохраняется при условии оценки индивидуальной чувствительности. Для определения унифицированного предиктора измененной реактивности тромбоцитов, в конечном итоге определяющего клинические исходы, необходимо продолжать проведение комплексных генетических, фармакогенетических и функциональных исследований, в том числе с использованием современных молекулярных технологий. Выявить резистентность больного к препарату, уменьшить риски нежелательных побочных явлений, шире использовать современные методы лечения возможно более эффективно при использовании системы агрегометрии VerifyNow.