Effektivnost' novoy formy flupirtina (Katadolona Forte) v lechenii ostroy boli v spine

Full Text

Боль в спине является одной из ведущих состояний в структуре обращаемости за медицинской помощью. Ее распространенность составляет 37,1%, заболеваемость в течение года – 76%. Около 7% населения испытывают выраженную боль и около 9% – инвалидизированы из-за нее. По данным литературы, боль в спине хотя бы раз на протяжении жизни развивалась у 85,5% людей [1]. Боли в спине принято подразделять на острые и хронические. Острыми считаются боли, продолжающиеся не более 3 мес. Именно этот период времени необходим для нормального заживления поврежденной ткани. Боли, сохраняющиеся в течение более длительного времени, классифицируются как хронические. Острая боль неразрывно связана с вызвавшим ее повреждением и, как правило, проходит при устранении повреждения и/или по истечении периода заживления. Хроническая боль продолжается в течение длительного времени даже после устранения ее причины. Она часто приобретает статус самостоятельной болезни. Согласно современным представлениям хроническая боль отличается от острой не только временными характеристиками. Нередко изменяются и сам характер боли, и даже ее топография (тенденция к эскалации болевых ощущений). Наконец, характерным признаком хронической боли является формирование так называемого болевого поведения (ограничительное поведение, социальная дезадаптация). В физиологических условиях антиноцицептивная система обеспечивает оптимальную модуляцию перцепции болевых стимулов, защищая от боли и поддерживая болевые пороги на определенном уровне. Однако при острой боли повторяющиеся афферентные болевые импульсы часто приводят к устойчивой и длительной деполяризации спинальных нейронов, что приводит к развитию центральной сенситизации [2]. В механизмах ее развития выделяют несколько этапов: активация рецепторов a-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазол-пропионовой кислоты (АМРА) в ответ на кратковременную стимуляцию болевых афферентов, затем возбуждение рецепторов N-метил-D-аспартата (NMDA) глутаматом при нанесении повторного или длительного повреждающего воздействия. Это приводит к удалению ионов магния, блокирующих NMDA-рецепторные каналы. Активность NMDA-рецепторных комплексов ведет к возникновению следующих феноменов: • феномен «взвинчивания» (wind-up phenomenon), при котором происходит временная и пространственная суммация возбуждения, что обеспечивает передачу сигнала боли при значительно меньшем количестве глутамата; • опиоидная толерантность – устойчивость к действию как эндогенных, так и экзогенных опиатов; • усиленное поступление ионов натрия и кальция в афферентные терминали и тело нейрона; • в условиях усиленного поступления в нейроны кальция экспрессия генов раннего реагирования (генов c-fos и др.), которые, активируя эффекторные гены, изменяют клеточный фенотип и формируют длительную гипервозбудимость нейронов. Посредством этих механизмов центральная сенситизация может существовать даже после того, как будут устранены начальные повреждающие факторы. Таким образом, она является одним из ведущих механизмов формирования и поддержания хронической боли [3]. Механизмы, лежащие в основе острой и хронической боли, различаются между собой. В основе острого болевого синдрома лежат воспаление и мышечный спазм. Рефлекторное вовлечение мышц, сначала на сегментарном уровне, а затем более диффузно, может возникать как при острых, так и хронических болевых синдромах. Помимо возбуждения афферентными стимулами мышечных ноцицепторов ощущение боли также вызывают эндогенные брадикинин и серотонин, которые выделяются при длительном напряжении мышцы. При длительной ноцицептивной импульсации тонически напряженная мышца сама становится источником боли и потенциально готова к формированию миофасциального болевого синдрома. Формирование этого процесса происходит в условиях пролонгированной нагрузки на мышцы. Итак, патогенез развития миофасциального болевого синдрома во многом связан с сенситизацией мышечных ноцицепторов. Сенситизированные ноцицепторы становятся источником усиленной афферентной ноцицептивной импульсации, вследствие которой происходит повышение возбудимости ноцицептивных нейронов в структурах спинного и головного мозга. Повышение возбудимости ноцицептивных нейронов в структурах центральной нервной системы неминуемо вызывает рефлекторную активацию мотонейронов в соответствующих сегментах спинного мозга и сокращение мышц. Длительное напряжение мышц через механизмы нейрогенного воспаления способствует появлению локусов болезненных мышечных уплотнений, что еще больше усиливает афферентный поток ноцицептивных импульсов в структуры центральной нервной системы. Как следствие этого – сенситизируется большее количество центральных ноцицептивных нейронов. Этот порочный круг играет важную роль в хронизации боли. Таким образом, чтобы избежать перехода боли в хроническую форму, лечение острого болевого синдрома должно быть своевременным и эффективным и направлено как на купирование собственно боли, так и устранение мышечного напряжения. Важно одновременно воздействовать на эти оба механизма, не допустив развития периферической, а затем и центральной сенситизации, которая лежит в основе хронической боли. Центральные механизмы формирования болевого синдрома при хронической боли требуют более продолжительного лечения с использованием таких препаратов, как антиконвульсанты, антидепрессанты и др. Среди препаратов, применяемых в клинической практике для лечения острой боли, наиболее широко используются анальгетики, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) и миорелаксанты. В связи с этим для лечения острого болевого синдрома интересным представляется флупиртин (Катадолон® и Катадолон® Форте), обладающий широким спектром ценных фармакологических свойств, выгодно отличающих его от других традиционных обезболивающих препаратов. Важным преимуществом Катадолона являются его двойной механизм действия и способность одновременно устранять мышечный спазм и боль. Миорелаксирующий эффект флупиртина реализуется благодаря блокированию передачи болевого импульса на мотонейроны и промежуточные нейроны спинного мозга. В значительной степени он может быть опосредован стимуляцией рецепторов g-аминомасляной кислоты [4]. Мышечный тонус нормализуется в области боли, не вызывая генерализованной мышечной слабости [5]. Аналгезирующее действие флупиртина обусловлено преимущественно его непрямым антагонизмом с NMDA-рецепторами. В терапевтических дозах препарат способствует открытию потенциалнезависимых калиевых каналов, что приводит к стабилизации мембранного потенциала нервной клетки [6]. Установлено, что влияние на ток ионов калия опосредовано воздействием препарата на систему регуляторного G-белка [7]. Это вызывает угнетение активности NMDA-рецепторов и, как следствие, блокаду нейрональных ионных каналов кальция, снижение внутриклеточного тока ионов кальция, угнетение возбуждения нейрона в ответ на ноцицептивные стимулы. В результате нарушается формирование сенситизации и феномена «wind-up» – увеличения нейронального ответа на повторные болевые стимулы. Это в свою очередь предотвращает усиление боли и переход ее в хроническую форму, а при уже имеющемся хроническом болевом синдроме способствует его уменьшению. Обезболивающее действие флупиртина не связано с взаимодействием с системой опиатных и бензодиазепиновых рецепторов, а также с метаболизмом арахидоновой кислоты и подавлением синтеза простагландинов [8, 9]. Отсутствие подавления синтеза простагландинов представляется исключительно важным свойством Катадолона и Катадолона Форте, поскольку означает отсутствие ульцерогенного влияния на слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта. В 2013 г. в России была зарегистрирована новая форма флупиртина – Катадолон® Форте. Это таблетки пролонгированного действия, содержащие 400 мг флупиртина. Особенностью этого препарата в отличие от традиционного Катадолона является механизм высвобождения действующего вещества: 100 мг высвобождаются за 2–3 ч после приема, обеспечивая быстрое обезболивающее действие у пациентов с болью в спине, 300 мг высвобождаются в течение 1 сут, обеспечивая длительный обезболивающий эффект. Максимальная концентрация активного вещества в плазме крови при однократном приеме 400 мг Катадолона Форте составляет 0,8 мкг/мл и достигается в течение 2,4 ч, при последующих приемах в течение 7 дней максимальная концентрация составляет 1,0 мкг/мл и достигается быстрее – в течение 1,9 ч. Такие фармакокинетические особенности позволяют добиться более быстрого и стойкого обезболивающего эффекта. Период полувыведения составляет 15 ч, тогда как при приеме обычной формы Катадолона этот период составляет около 7 ч. Катадолон® Форте не требует повторного приема, что более удобно, чем при применении Катадолона, и, безусловно, упрощает схему лечения для пациента, повышая его комплаентность. Изучение эффектов данного препарата за рубежом позволило установить его высокую эффективность и хорошую переносимость [10, 11]. В 2012 г. в Германии было закончено рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое сравнительное исследование эффективности флупиртина с пролонгированным высвобождением (400 мг) и трамадола пролонгированного высвобождения (200 мг), в котором приняли участие 363 пациента с болью в спине (интенсивность боли по визуальной аналоговой шкале – ВАШ – более 4). Было показано, что новая форма флупиртина (Катадолон® Форте) по эффективности не уступает трамадолу и при этом не вызывает серьезных побочных явлений [11]. Учитывая высокий потенциал анальгетического действия у Катадолона Форте, нами было проведено исследование его возможностей купирования острой неспецифической боли в спине. Цель исследования 1. Оценить обезболивающее и миорелаксирующее действие препарата Катадолон® Форте 400 мг у пациентов с острой болью в спине. 2. Сравнить эффективность комбинированной терапии НПВП + Катадолон® Форте при острой боли в спине с монотерапией НПВП и Катадолоном Форте. Критерии включения: • мужчины и женщины в возрасте 18–65 лет с неспецифической острой болью в спине; • интенсивность боли по ВАШ более 4 баллов; • нормальные показатели аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы; • согласие пациента; • при включении в группу с применением диклофенака – отсутствие противопоказаний к его назначению. Материал и методы исследования Обследованы 60 больных с острой болью в спине в течение 2 нед: • 1-я группа (20 человек) – получала комбиниро- ванную терапию НПВП (диклофенак/вольтарен 75 мг/сут) и Катадолон® Форте 400 мг; • 2-я группа (20 человек) – монотерапию диклофенаком 75 мг/сут; • 3-я группа (20 человек) – монотерапию Катадолоном Форте 400 мг/сут. Пациентам проводилось классическое неврологическое обследование. Для оценки болевого синдрома использована ВАШ, для оценки функциональной активности пациентов – шкала Роланда–Морриса, для оценки мышечно-тонического синдрома – опросник Хабирова. Результаты исследования На момент начала исследования в нем были 60 больных, никто из пациентов не выбыл из исследования. Окончательно проведен анализ данных 60 больных с болью в спине (26 мужчин и 34 женщины), средний возраст которых составил 49,6±0,5 года (от 34 до 59 лет). Комплексное обследование проводилось до начала лечения и после его окончания. Катадолон® Форте назначался по 400 мг 1 раз в сутки утром на протяжении 2 нед. В группу вошли 20 человек, из них 12 женщин, 8 мужчин. 14 человек отмечали наличие боли в пояснично-крестцовом отделе позвоночника, 5 человек – в шейно-грудном отделе. Изначальная выраженность болевого синдрома по ВАШ в группе составила 5,95±1,34. Ограничение жизнедеятельности по опроснику Роланда–Морриса составило 7,75±1,12 по группе. По завершении лечения зарегистрировано значительное уменьшение интенсивности боли по ВАШ (до 2,05±0,84 балла, p<0,05) (рис. 1). Одновременно в 3 раза увеличилась активность пациентов согласно опроснику Роланда–Морриса (до 2,3 балла, p<0,01) (рис. 2). Миорелаксирующий эффект Катадолона Форте был подтвержден и в нашем исследовании: индекс мышечно-тонического синдрома уменьшился с 8,05±2,2 до 3,6±1,4 (p<0,05) (рис. 3). При суммарной оценке эффективности проведенного курса лечения Катадолоном Форте оказалось, что значительное улучшение, а именно – полное устранение болевого синдрома, восстановление способности к самообслуживанию отметили 10 (50%) больных. Улучшение (полное устранение болевого синдрома при сохранении элементов ограничения повседневной активности) имело место у 7 (35%) больных. Побочные эффекты встречались редко: ощущение тошноты, зуд кожных покровов, боль в животе и метеоризм имели место у 3 больных, указанные явления сохранялись максимум до 3 сут и регрессировали самостоятельно, не потребовав изменения режима приема препарата. 84% больных оценили переносимость Катадолона Форте как хорошую на 1-й неделе, 91% – на 2-й неделе. Вторая группа получала диклофенак в дозировке 75 мг/сут на протяжении 2 нед. В группу вошли 20 человек, из них 9 женщин и 11 мужчин. 16 человек отмечали наличие боли в пояснично-крестцовом отделе позвоночника, 4 человека – в шейно-грудном отделе. Интенсивность болевого синдрома по ВАШ в группе составила 6,05±1,01 балла, ограничение жизнедеятельности по опроснику Роланда–Морриса – 7,25±1,11 балла по группе. По завершении лечения интенсивность боли по ВАШ уменьшилась до 3,45±0,62 балла (p<0,05) (см. рис. 1), пациенты стали более активными – баллы по опроснику Роланда–Морриса уменьшились до 2,3±0,75 балла (p<0,01) (см. рис. 2). Выраженность мышечно-тонического синдрома на фоне монотерапии диклофенаком уменьшилась менее значительно в сравнении с группой пациентов, принимавших Катадолон® Форте и комбинированную терапию: 6,9±1,7 до лечения и 4,9±2,1 после лечения (p<0,05) (см. рис. 3). Побочные эффекты были отмечены чаще, чем в группах сравнения. Наиболее распространенным побочным явлением была боль в животе (7%), также встречались метеоризм (5,7%), тошнота (4%), сухость во рту (2,1%). 63% больных оценили переносимость диклофенака как хорошую. Группа, получающая комбинированную терапию препаратом Катадолон® Форте 400 мг + диклофенак 75 мг, состояла из 20 человек (12 мужчин, 8 женщин), 13 из которых испытывали боль в поясничном отделе позвоночника, 7 – в шейно-грудном отделе. Интенсивность болевого синдрома по ВАШ в группе составила 5,85±1,73, ограничение жизнедеятельности по опроснику Роланда–Морриса – 7,4±1,8 по группе. По завершении лечения интенсивность боли по ВАШ уменьшилась до 1,35±0,41балла (p<0,05) (см. рис. 1), значительно улучшилась их жизнедеятельность – баллы по опроснику Роланда–Морриса уменьшились до 1,5±0,86 балла (p<0,01) (см. рис. 2). Выраженность мышечно-тонического синдрома на фоне комбинированной терапии уменьшилась с 8,05±2,3 до 2,7±0,32 (p<0,05) (см. рис. 3). Частота встречаемости побочных эффектов у пациентов, получающих терапию двумя препаратами, была сопоставима с группой, получавшей монотерапию диклофенаком: 7,5% отмечали боль в животе, 6,2% – тошноту, 6,3% – метеоризм. 61% больных оценили переносимость комбинированного лечения как хорошую. При оценке эффективности проведенного курса лечения Катадолоном Форте и диклофенаком оказалось, что 13 (65%) больных отметили значительное улучшение. Полное устранение болевого синдрома при сохранении незначительного ограничения повседневной активности отмечено у 35% больных. Таким образом, аналгезирующий эффект Катадолона Форте был сопоставим с диклофенаком (рис. 4, см. таблицу). Важно отметить, что обезболивающий эффект при приеме Катадолона Форте развивался значительно быстрее, чем при приеме диклофенака: зарегистрировано снижение интенсивности по ВАШ на 1-й неделе терапии на 50% и усиление обезболивающего эффекта на 2-й неделе. У пациентов, получавших комбинированное лечение, отмечена такая же тенденция. Тогда как при приеме диклофенака аналгезия развивается более плавно, достигая своего пика к концу 2-й недели лечения. Миорелаксирующий эффект Катадолона Форте подтвержден нашим исследованием и является важным дополнением к аналгезии. Катадолон® Форте легче переносится пациентами и вызывает редкие, быстро регрессирующие побочные явления. Заключение Основная задача при лечении острой боли в спине заключается в максимально быстром уменьшении боли и мышечного спазма, а также возвращении пациента к повседневной двигательной активности. Основная ошибка многих врачей заключается в том, что ставится цель полностью устранить боль, а затем приступить к активизации. По современным представлениям, следует параллельно с уменьшением боли плавно начинать активизацию больного. Длительные курсы приема анальгетиков при острой боли в спине не рекомендуются. Оптимальный срок их приема 7–10 дней, максимальный срок – до 2 нед. Это важный аспект терапии, позволяющий предотвратить рецидивы и хронификацию боли. Полученные в нашей работе результаты свидетельствуют о том, что при острой боли в спине Катадолон® Форте (400 мг) обладает выраженным обезболивающим действием, не уступающим диклофенаку. Следует заметить, что в нашей работе этот препарат показал более быстрый анальгетический эффект, чем диклофенак. Одновременно с анальгетическим развивался миорелаксирующий эффект, который оценивался при помощи опросника Хабирова. Достоверное снижение индекса по шкале Роланда– Морриса указывает на то, что функциональные возможности пациентов улучшились, и это надо как можно быстрее использовать, рекомендуя начать физические упражнения и ходьбу. Эти данные имеют очень важное значение в терапии острой боли в спине, так как позволяют как можно быстрее начать активизацию больного. В нашем исследовании при лечении Катадолоном Форте в течение 2 нед не было отмечено серьезных побочных явлений. Эффективность терапии при использовании комбинированной терапии (Катадолон® Форте + диклофенак) была не выше, чем монотерапия этими препаратами, однако побочных явлений было больше (за счет диклофенака). Этот факт указывает на то, что комбинация анальгетиков не всегда оправданна. Учитывая риск осложнений, связанных с терапией НПВП, мы считаем, что монотерапия острой боли в спине Катадолоном Форте представляется вполне оправданной как с точки зрения эффективности, так и безопасности. Появление в арсенале врача новой формы флупиртина пролонгированного действия – (Катадолон® Форте 400 мг), несомненно расширяет возможности врача в проведении адекватной эффективной и безопасной терапии острой неспецифической боли в спине.

About the authors

An. B Danilov

N. S Nikolaeva

References

Supplementary files