Mesto nesteroidnykh protivovospalitel'nykh preparatov v kompleksnom lechenii osteoartroza

Full Text

Остеоартроз (ОА) – хроническое прогрессирующее заболевание, характерным признаком которого является наличие деструктивных изменений суставного хряща и субхондральной кости с развитием краевых остеофитов. Заболевание представляет собой важную социально-экономическую проблему в связи с широким распространением (ОА занимает первое место по частоте среди других ревматических болезней), значимым ухудшением качества жизни больных из-за постоянного болевого синдрома (БС), а также высокой инвалидизации пациентов [1, 2]. Боли в области суставов различной локализации являются одной из наиболее частых жалоб при обращении к врачу [3]. БС в суставах чаще всего связан с воспалением синовиальной оболочки (синовит). Воспалительные заболевания суставов представляют серьезную терапевтическую проблему не только вследствие широкой распространенности среди популяции, но и в связи с хроническим течением в большинстве случаев. Проблема боли при ОА носит не только медицинский, но и социальный характер и отражается на функциональной способности больных, их социальной активности, а также качестве жизни, требует длительного лечения и серьезных финансовых затрат как со стороны пациента, так и со стороны здравоохранения. Среди медикаментозных методов лечения ОА основное место занимают препараты быстрого действия, способные уменьшать воспалительную реакцию, купировать БС – нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) [4]. Вместе с тем при назначении НПВП врач нередко сталкивается с несколькими проблемами, особенно у пациентов с полиморбидными состояниями. В частности, речь идет о недостаточном анальгетическом эффекте препаратов этой группы, развитии нежелательных явлений со стороны органов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), почек, сердечно-сосудистой системы и других органов, о возможном неблагоприятном влиянии препаратов этих групп на суставной хрящ и ряд других. Современная концепция рациональной анальгетической терапии предусматривает влияние на различные звенья патогенеза БС, и первым ее этапом является устранение воздействия повреждающего фактора (если это возможно), а также подавление локальной реакции организма на повреждение с использованием препаратов, блокирующих синтез медиаторов боли и воспаления. Среди этих медиаторов очень важное место принадлежит простагландинам (ПГ), которые активно синтезируются в области повреждения при участии фермента циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2). ПГ ответственны за развитие локального отека, повышение проницаемости сосудов, нарушение микроциркуляции, хемотаксиса клеток воспалительного ответа и т.д., и непосредственно влияют на процесс возникновения и передачи болевого импульса, вызывая повышение чувствительности периферических ноцицепторов и афферентных нейронов задних рогов спинного мозга. Этот механизм носит универсальный характер в патогенезе БС, независимо от причины, вызвавшей локальное повреждение, и является обоснованием для использования в комплексной анальгетической терапии НПВП – особенно препаратов, специфически блокирующих ЦОГ-2 и подавляющих синтез провоспалительных ПГ [5–7] (рис. 1). Назначение НПВП при ОА патогенетически обосновано и прямо показано пациентам с наличием БС, так как воспалительный процесс является и причиной развития болей у таких больных (реактивный синовит), и одним из факторов прогрессирования ОА [8]. Большинство из используемых в настоящее время НПВП является органическими кислотами, благодаря чему они связываются с белками плазмы крови и активно накапливаются в очаге воспаления. Патогенез ОА В соответствии с наиболее распространенной точкой зрения ОА развивается в результате механических и биологических причин, которые дестабилизируют в суставном хряще и субхондральной кости нормальные взаимоотношения между синтезом компонентов матрикса хондроцитами и их деградацией. При этом значение механических факторов в преобладании процессов деградации хряща при ОА хорошо известно, особенно при наличии таких факторов риска, как: пожилой возраст, ожирение (которое нередко предшествует развитию ОА и, безусловно, повышает риск поражения именно коленных суставов), профессиональные вредности, генетическая предрасположенность. Дисфункция хондроцитов при ОА приводит к высвобождению металлопротеиназ, вызывающих деградацию коллагена и протеогликана. Воспаление синовиальной оболочки способствует синтезу провоспалительных цитокинов (интерлейкины – ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-6, фактор некроза опухоли a и др.), которые также стимулируют продукцию металлопротеиназ. При микроскопическом исследовании изменения, характерные для ОА, включают в себя: кистозную дегенерацию кости, потерю хряща и неравномерное разрастание костной ткани по краям сустава (остеофиты), расщепление и фибрилляции суставного хряща с разной степенью васкуляризации и клеточности субхондральной кости, что приводит к склерозу и формированию новой костной ткани [9]. Другими причинами роста влияния механических факторов на развитие ОА являются профессиональные виды спорта – бег, прыжки в высоту, в длину, игра в футбол, поднятие тяжестей и др. Избыточная масса тела в настоящее время однозначно относится к факторам риска развития ОА. По данным D.Felson (1998 г.), ассоциация между ожирением и гонартрозом настолько сильна, что логически могла бы объяснять роль перегрузки суставов нижних конечностей, однако обнаружение почти с аналогичной частотой ОА мелких суставов кисти позволяет обсуждать значение и биологических факторов, в частности генетических. ОА обоснованно считается болезнью людей старших возрастных групп, тем не менее нередко наиболее ранние рентгенологические изменения находят во второй декаде жизни, а у многих людей в 40 лет обнаруживаются различной выраженности признаки ОА в нагрузочных суставах. При этом подчеркивается, что женщины 60 лет и старше болеют ОА чаще, чем мужчины того же возраста, что, возможно, связывается с дефицитом эстрогенов, однако эффективность заместительной терапии эстрогенами требует дальнейшего изучения. Также за последнее десятилетие отмечается рост ОА у пациентов в возрасте до 40 лет. Уже более полувека обсуждается значение наследственных факторов при ОА. Поскольку кардинальным признаком ОА является прогрессирующая деструкция хряща, в котором коллаген II типа является наиболее распространенным компонентом, исследовался ген, кодирующий проколлаген II типа (COL2A1), локализующийся на хромосоме 12, который действительно оказался связанным с риском раннего развития ОА коленных суставов в семьях с частым обнаружением последнего в нескольких поколениях. Накопленные факты показывают, что при раннем развитии гонартроза (в молодом возрасте) и накоплении последнего в отдельных семьях генетический вклад может быть более значимым, чем при ОА отдельных нагрузочных суставов у пожилых людей. Однако все более популярным становится предположение, что успехи молекулярной генетики выявят большое значение наследственности в развитии болезни, а это в свою очередь отразится на диагнозе и лечении ОА [10]. Терапия ОА всегда должна быть комплексной, включающей в себя применение: НПВП, хондропротекторов, физиотерапевтических процедур, кинезиотерапии, а также модификацию образа жизни. В настоящее время обязательным компонентом терапии ОА являются хондропротекторы, так как патогенетическую основу этого заболевания составляет дисбаланс процессов синтеза и резорбции суставных тканей, преимущественно гиалинового хряща и субхондральной кости [11]. На первое место в лечении БС – главного проявления ОА, выходят именно НПВП. Применение НПВП при ОА Поскольку боль – главная причина, приводящая больного к врачу, устранение ее имеет огромное значение. Накопленные к настоящему времени данные позволяют поддерживать точку зрения о целесообразности раннего назначения НПВП (диклофенака натрия, нимесулида, декскетопрофена, ибупрофена, кетопрофена, напроксена, мелоксикама, целекоксиба и др.) при возникновении признаков манифестного ОА и безусловной необходимости назначения последних при появлении явных или скрытых признаков воспаления (синовита). К последним относятся: продолжительная скованность в суставе, ночные боли и наличие выпота при клиническом или инструментальном обследовании. В исследовании M.Sharif и соавт. (2000 г.) показано, что увеличение концентрации сывороточного С-реактивного белка, исследованного высокочувствительным методом, предшествует рентгенологическим признакам прогрессирования гонартроза, т.е. развитие воспалительного процесса в суставе усугубляет дегенеративные изменения в нем. Считается, что обезболивание при ОА надо начинать с проведения ортопедических мероприятий и назначения НПВП из группы ЦОГ-2-селективных ингибиторов. Далее назначают хондропротективные препараты и только при необходимости – неселективные НПВП. Назначение НПВП при ОА сопряжено с соблюдением ряда условий. Во-первых, препараты должны быть эффективными в средних анальгетических дозах. Лучше применять препараты короткого действия, т.е. быстро всасывающиеся и быстро выводящиеся, чтобы избежать аккумуляции их в связи с замедлением метаболических процессов у пожилых больных, зарекомендовавшие себя как хорошо переносимые и совместимые с другими часто применяемыми лекарствами (кардиологическими, гипогликемическими, мочегонными и др.). В этом отношении препаратами выбора можно считать нимесулид в дозе по 100 мг 1–2 раза в сутки, декскетопрофен – 75–150 мг/сут, диклофенак натрия – до 100–200 мг/сут, мелоксикам – 7,5–15 мг/сут. О пользе приема НПВП при ОА свидетельствует факт превентивного влияния таких препаратов, как ингибиторы ЦОГ-2, в отношении развития болезни Альцгеймера и колоректальных раков, рака желудка и молочной железы, что очень важно учитывать при применении у лиц пожилого возраста. Нежелательными явлениями при применении НПВП наиболее часто являются: поражение ЖКТ, нарушение агрегации тромбоцитов, функции почек, негативное влияние на систему кровообращения (наиболее часто – развитие лейкопении). Они относятся к числу класс-специфических и связаны с подавлением активности «физиологического» изомера ЦОГ (ЦОГ-1). Наиболее частым осложнением при применении НПВП является НВПВ-гастропатия. Сам термин «НПВП-гастропатия» (NSAID-gastropathy) для описания патологии слизистой оболочки верхних отделов ЖКТ, возникающей на фоне приема НПВП и характеризующейся развитием эрозий и язв, был впервые предложен S.Roth и R.Bennett в 1987 г. [12]. Опасность неблагоприятных желудочно-кишечных (ЖК) побочных реакций – серьезное препятствие к назначению НПВП. Прежде всего потому, что в большинстве случаев (до 50%) развитие НПВП-гастропатии бессимптомно, а следовательно, может быть пропущено врачом и больным. Во-вторых, при гастропатии отсутствует ассоциация между диспепсией и эндоскопическими находками, характерными для гастропатии. Главное же в том, что тяжелые проявления ЖК-токсичности развиваются внезапно, бессимптомно, объясняя эпизоды смертельных исходов. Поэтому, начиная лечение НПВП, необходимо тщательно исключить факторы риска гастротоксичности, среди которых такие, как: возраст старше 65 лет, язвы ЖКТ в анамнезе, полипрагмазия, назначение больших доз НПВП, их комбинация, курение, употребление алкоголя и др. И хотя тяжелые осложнения не столь часты, популяционные исследования показывают, что госпитализации подлежат ежегодно 1–2% больных, принимающих НПВП, а у 10% из них кровотечения приобретают смертельный характер, это обстоятельство не может не беспокоить врачей. Поэтому при соответствующих показаниях НПВП должны назначаться, но при условии строгого мониторинга и информирования самого больного о возможности развития осложнений [13] (рис. 2). Назначение НПВП конкретному пациенту должно носить индивидуальный характер, учитывая характер и интенсивность БС, анамнез, сопутствующие заболевания, профессию и т.д. Принципиальный подход к выбору того или иного препарата из группы НПВП основывается на оценке баланса эффективности (в идеальном случае, сочетания быстрого анальгетического и мощного противовоспалительного действия), профиля безопасности и доступности для пациента. Весьма удачным сочетанием указанных свойств, на наш взгляд, обладает представитель семейства селективных ЦОГ-2-ингибиторов нимесулид (на российском рынке представлен, например, препаратом Нимесил®), являющийся на сегодняшний день одним из наиболее эффективных и востребованных НПВП в России. Наличие формы нимесулида в виде гранулята позволяет повысить эффективность препарата за счет лучшей биологической доступности этой формы и более быстрого достижения в сыворотке крови высокой концентрации данного средства по сравнению с таблетированной формой. Выбор нимесулида для длительного применения является наиболее рациональным, так как нимесулид обладает интересными фармакологическими особенностями, определяющими его клиническую эффективность. Его молекула, в отличие от многих других НПВП, обладает «щелочными» свойствами, затрудняющими ее проникновение в слизистую верхних отделов ЖКТ и тем самым существенно снижая риск контактного повреждения. В то же время эта особенность позволяет нимесулиду легко проникать и накапливаться в очагах воспаления в более высокой концентрации, чем в плазме крови. Большим достоинством нимесулида является его хорошая биодоступность – после перорального приема уже через 30 мин отмечается 25–80% от максимальной концентрации препарата в крови, и в это время начинает развиваться анальгетическое действие. Пик концентрации препарата, а соответственно, и максимальный обезболивающий эффект достигаются через 1–3 ч после приема [14]. Основное фармакологическое действие НПВП связано с блокадой ЦОГ-2, в то время как нежелательные эффекты традиционно связываются с подавлением «физиологической» формы ЦОГ-1, играющей важную роль в поддержании многих параметров гомеостаза человеческого организма, в том числе защитного потенциала слизистой ЖКТ. Однако, как стало известно в последние годы, «физиологическая» ЦОГ-1 также принимает участие в процессах развития воспаления, и поэтому подавление ее локальной активности в области повреждения может быть весьма благоприятно. Нимесулид обладает таким свойством – он практически не влияет на «физиологическую» ЦОГ-1 в слизистой желудка, но в очагах воспаления ее активно подавляет. Помимо основного действия (блокады ЦОГ), нимесулид проявляет ряд иных фармакологических эффектов, что определяет его высокую эффективность при лечении боли и воспаления. Это влияние на синтез важнейших провоспалительных цитокинов (ИЛ-6, фактор некроза опухоли a), блокада синтеза металлопротеиназ, антигистаминное действие, а также блокада фермента фосфодиэстеразы IV, необходимого для активации в очагах воспаления макрофагов и нейтрофилов, ответственных за острый воспалительный ответ [15, 16]. Клинические исследования подтвердили быстрый и мощный обезболивающий и противовоспалительный эффект нимесулида. В работах, проведенных в Германии, нимесулид в дозе 200 мг/сут при плечелопаточном периартрите, бурситах и тендинитах, продемонстрировал сходный (или несколько более высокий) эффект в отношении купирования боли и восстановления функции, по сравнению с высокими дозами «традиционных» НПВП (диклофенак 150 мг/сут и напроксен 1000 мг/сут) [17]. При необходимости наиболее быстрого аналгезирующего эффекта используются инъекционные формы НПВП (диклофенак натрия, мелоксикам, кетопрофен) в виде раствора для внутривенного или внутримышечного введения. В последние годы на фармацевтическом рынке появился новый НПВП – декскетопрофена трометамол (Дексалгин® «Берлин-Хеми/А. Менарини»). Декскетопрофена трометамол имеет время полувыведения 1–2,7 ч, максимальная концентрация препарата в плазме наступает за более короткое время, чем у других обезболивающих препаратов. Дексалгин® ингибирует ЦОГ-1 и ЦОГ-2, обеспечивая таким образом выраженный противовоспалительный эффект, действие его начинается уже через 15–45 мин после парентерального введения 50 мг, продолжительность аналгезирующего эффекта длится 4–8 ч. Парентеральная форма препарата применяется курсом в течение 2 дней, таблетированная форма – 3–5 дней. При комбинированной терапии с анальгетиками опиоидного ряда декскетопрофена трометамол значительно (до 30–45%) снижает потребность в опиоидах [18]. J.Beltra'n и соавт. провели исследование, посвященное сравнению эффективности и профиля безопасности декскетопрофена трометамола в дозе 25 мг в таблетированном виде 2 раза в день и 50 мг кетопрофена, назначаемого также 2 раза в день. Исследование было многоцентровым двойным слепым рандомизированным, в нем участвовали 11 клиник и 180 пациентов в возрасте 30–75 лет. Длительность лечения составила 3 нед. При оценке эффективности было показано, что к концу 3-й недели лечения интенсивность боли была значительно ниже в группе, получавшей декскетопрофен. Пациенты оценили свое состояние к концу лечения как «лучше» и «значительно лучше» в группе декскетопрофена в 67,1% случаев против 45,5% в группе кетопрофена (р<0,01). На базе Института ревматологии РАМН и Московской медицинской академии им. И.М.Сеченова было проведено двухнедельное исследование по изучению эффективности и профиля безопасности декскетопрофена в сравнении с диклофенаком натрия у пациентов с ОА. Пациенты были распределены методом случайной рандомизации на 2 группы по 30 человек. Больные 1-й группы получали Дексалгин®25 по 25 мг 3 раза в сутки, 2-й (группа сравнения) — диклофенак по 50 мг 3 раза в сутки (М.Л.Станислав и соавт., 2005). Уже после первых дней лечения отмечено значительное уменьшение выраженности БС у пациентов 1-й группы. Все больные отмечали быстрое (в течение 20–40 мин) наступление обезболивания, а троекратный в течение суток прием препарата позволял достичь полного устранения боли. Препарат Дексалгин® зарекомендовал себя высокоактивным противовоспалительным средством с хорошей переносимостью, эффект которого не уступает кетопрофену при применении per os или в виде инъекций. Полученные недавно сведения о том, что Дексалгин® не оказывает отрицательного влияния на хрящ, в сочетании с высоким профилем безопасности этого эффективного лекарства позволяют назначать его – под тщательным наблюдением врача – и лицам пожилого возраста для лечения вторичного синовита при артрозе [19]. Заключение Таким образом, на сегодняшний день имеются различные препараты фармакологической группы НПВП, и перед врачом в каждом конкретном случае стоит проблема выбора. Необходимо учитывать и полиморбидность пациентов, фармакоэкономические показатели и ряд других причин. Вместе с тем при назначении НПВП необходимо основываться на общих принципах, которые заключаются в использовании минимальной эффективной дозы препарата, приеме одновременно не более одного НПВП, оценке клинической эффективности через 7–10 дней от начала терапии и при необходимости – замене препарата на другой, а также отмене препарата после купировании БС. Начинать лечение следует с относительно безопасных неселективных НПВП с коротким периодом полувыведения, не обладающих кумулятивным эффектом [20]. Применение препаратов Нимесил® и Дексалгин® актуально как при остром, так и при хроническом БС у пациентов с ОА.

About the authors

V. I Mazurov

S. Yu Uvarov

E. A Trofimov

References

Supplementary files