Kupirovanie intensivnogo retsidiva khronicheskoy boli pri osteoartrite u bol'nykh s mul'timorbidnymi sostoyaniyami (klinicheskaya lektsiya)

Abstract

Full Text

Амбулаторная и стационарная практика последнего десятилетия столкнулась с прогрессирующим увеличением числа больных, основной жалобой которых является интенсивная боль в суставах (наибольший процент больных составляют лица старше 50 лет с остеоартритом). А уже при первичном осмотре больного становится ясно, что в процессе нарастания интенсивности боли произошла дестабилизация течения основных соматических заболеваний (например, артериальной гипертензии – АГ, сахарного диабета – СД – типа 2, ишемической болезни сердца – ИБС, хронической обструктивной болезни легких – ХОБЛ и пр.). Начало XXI в. открыло целый ряд новых патологий, которые категоризируются как социально значимые болезни. Точнее сказать, это давно известные патологии, которые в связи с увеличением продолжительности жизни, а также распространенности мультиморбидности обрели иное клиническое значение. В первую очередь речь идет о заболеваниях костно-суставной системы, среди которых остеопороз и остеоартроз занимают первые строчки рейтинга. Не случайно Всемирная организация здравоохранения объявляла первое десятилетие XXI в. «костно-мышечной декадой». Это связано с тем, что темп прироста этих заболеваний значительно превосходит увеличение даже кардиоваскулярных болезней (табл. 1). Скорее всего, это связано с появлением более надежных диагностических процедур, а также вниманием медицинской общественности к этим проблемам. Наряду с этим повышенное внимание к остеопорозу и остеоартрозу связано и с новыми эпидемиологическими сведениями. К примеру, остеоартроз является второй по частоте причиной инвалидизации населения Российской Федерации после кардиоваскулярных болезней. А смертность от осложнения остеопороза, перелома шейки бедра занимает 4-е место в структуре смертности от неинфекционных заболеваний. Несомненно, что каждый практикующий врач многократно имел опыт ведения схожих больных. Очевидно, что стандартная тактика ведения интенсивной боли, как то: назначение нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), – имеет целый ряд ограничений в связи с риском нежелательных эффектов НПВП. Здесь стоит обратить особое внимание на факт не только и не столько риска НПВП-гастропатии (хотя в общем прогнозе он имеет колоссальное значение – в связи с риском летальных желудочно-кишечных кровотечений), а в большей степени на кардиориск: увеличение числа тромбоэмболических осложнений. Начиная с 2005 г., широко обсуждается факт сопряженности процессов увеличения аффинности лекарственных препаратов к изоферменту циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2), что приводит к большей ингибиции синтеза простациклина (антитромботического фактора), чем ингибиция синтеза тромбоксана (синтез зависит от ЦОГ-1). Это, в свою очередь, увеличивает риск тромботических осложнений (острый инфаркт мозга). Отметим также, что увеличение селективности НПВП к ЦОГ-2, вероятнее всего, будет сопряжено и с увеличением кардиориска. К сожалению, ряд правовых ограничений. имеющихся в структуре системы здравоохранения РФ, не позволяет использовать общепринятую американскую или европейскую тактику при ведении интенсивной боли, как то: назначение трансдермальных форм центральных анальгетиков. На российском рынке особое значение и максимальную безопасность имеет трансдермальная форма фентанила (торговое наименование препарата – Фендивия). Вследствие этого в системе здравоохранения РФ препаратами 1-й линии терапии интенсивной боли при рецидиве хронической по-прежнему остаются НПВП. Большинство клинических рекомендаций из разных стран содержат указание на необходимость использования парацетамола при первичном обращении больного. Однако следует сослаться на собственные исследования (исследование 900 пациентов с хронической болью в 19 городах Центральной и Южной России), в которых выявлено, что более 80% больных с хронической болью имеют опыт применения как минимум 3 НПВП, а интенсивность их боли превышает 60 баллов по визуальной аналоговой шкале (ВАШ) боли. Назначение парацетамола у данной категории больных (учитывая гепатотоксичность последнего) имеет значение лишь как факт синергизма эффекта НПВП. Исходя из указанных нежелательных эффектов терапии НПВП, в первую очередь следует определить важность нежелательных эффектов для общего прогноза больного. Если пациент не имеет сердечно-сосудистого риска, то в данном случае (с учетом иных индивидуальных рисков больного) можно пренебречь кардиориском НПВП, а при выборе конкретного препарата акцентировать внимание на повышении безопасности лекарства для слизистой оболочки верхних отделов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Другими словами, выбирать полуселективные или селективные НПВП, учитывая их анальгетический потенциал. При наличии у пациента кардиоваскулярного риска следует понимать, что его потенциальное увеличение (а именно назначение НПВП с преимущественной селективностью к ЦОГ-2) может увеличить риск летального исхода больного. При этом мы также знаем, что риск повышения артериального давления (АД) при назначении НПВП (категория А нежелательных эффектов НПВП) мы можем контролировать не только клиническим мониторированием, но и адекватным назначением лекарственных средств, а также титрацией дозы последних. Стоит обратить внимание на то, что сейчас обсуждается риск тромботических осложнений, связанный не с повышением АД, а с механизмом действия НПВП, что можно контролировать клинически, но трудно адекватно отвечать медикаментозным назначением. Следовательно, клинически выгодно как для больного, так и для врача иметь возможность контролировать нежелательные эффекты НПВП медикаментозно, что открывает нам существенные возможности профилактики последних. К ним, в первую очередь, следует отнести риск НПВП-гастропатии (профилактика которого заключается в назначении ингибиторов протонной помпы, например, пантопразола в дозе 20 мг) и назначение статинов при атеросклерозе; повышение АД (тактика профилактики заключается в тщательном мониторировании АД и титрации дозы гипотензивных препаратов, предпочтительна комбинированная терапия АГ). Поскольку риск тромботических осложнений трудно мониторировать клинически и медикаментозно, то и выбор конкретного НПВП должен быть связан с выбором препарата с минимальным повышением риска накопления тромбоксана. Здесь следует особо акцентировать внимание на НПВП со сбалансированной блокадой ЦОГ-1 и ЦОГ-2, например, лорноксикам. Мы имеем собственный сравнительный опыт использования лорноксикама при интенсивном болевом синдроме у больных с сочетанием остеоартрита и кардиоваскулярной патологии. Пациентам 1-й группы (n=30) был назначен лорноксикам в стартовой дозе 32 мг внутривенно капельно в первые сутки, далее дозу титровали в зависимости от состояния больного. Со вторых суток продолжали введение препарата в дозе 24 мг внутривенно капельно. Перевод на пероральную терапию в дозе 8 мг 2 раза в сутки в среднем осуществлялся на 4-й день терапии. Продолжительность терапии была индивидуальной, до полного нивелирования болевого синдрома. Пациентам 2-й группы (n=30) в первые сутки терапии был назначен диклофенак натрия в дозе 75 мг внутримышечно – 2 раза в сутки. Снижение дозы до 75 мг внутримышечно в среднем осуществлялось на 4-й день терапии. Перевод на пероральную терапию в дозе 50 мг 2 раза в сутки осуществлялся на 5–7-й день лечения. Продолжительность терапии была индивидуальной, до полного нивелирования болевого синдрома. Пациентам обеих групп в качестве профилактики НПВП-гастропатии был назначен пантопразол в дозе 20 мг 2 раза в сутки. Критерием эффективности терапии считали снижение интенсивности боли по ВАШ. Наблюдение продолжалось 14 дней. Лечение сердечно-сосудистых заболеваний было в соответствии с рекомендациями Всесоюзного научного общества кардиологов (табл. 2). В результате мы отметили более полное и более быстрое нивелирование боли у больных, которым был назначен лорноксикам (рис. 1). К 7-му дню лечения у больных 1-й группы интенсивность боли по ВАШ составила 38,7±6,4 против 53,4±11,7 во 2-й группе, р=0,036. Для объективизации оценки кардиоваскулярного риска мы изучали эндотелиальную дисфункцию (ЭД) до и во время приема НПВП. При оценке эндотелиальной функции с помощью аппаратной системы EndoPat 2000 на старте исследования нами выявлена ЭД у пациентов всех групп. К анализу мы принимали индекс реактивной гиперемии (RHI), установленное критериальное значение индекса для данной аппаратной системы составляет 1,6 (меньшее значение индекса указывает на наличие ЭД). По данным, представленным на рис. 2, можно констатировать динамику индекса RHI в 1 и 2-й группе пациентов. Однако при назначении лорноксикама в течение 14 дней мы отметили достоверную динамику индекса (на старте среднее значение RHI=1,31, через 14 дней – RHI=1,56, р=0,037). Это соответствует положительному нивелированию степени интенсивности ЭД. Таким образом, мы отметили недостоверное нивелирование интенсивности ЭД – при назначении диклофенака натрия, и достоверное – при назначении лорноксикама. В связи с малой выборкой пациентов и малой вариацией RHI, вероятно, мы не получили достоверного различия в RHI в 1 и 2-й группе к 14-му дню. Оценивая степень отечного синдрома, следует констатировать, что у пациентов, которые получали диклофенак натрия, в большем числе случаев отмечались отеки и пастозность нижних конечностей. В 1-й группе к концу 14-го дня исследования лишь у 1 пациента констатировали отеки ног, пастозность отмечена у 20% пациентов против 46,7% во 2-й группе. Исходные значения систолического АД – САД (134,7 мм рт. ст. в 1-й группе и 132,4 мм рт. ст. – во 2-й) и диастолического АД – ДАД (82,3 мм рт. ст. в 1-й группе и 81,7 мм рт. ст. – во 2-й) в группах к 14-му дню: САД в 1-й группе составило 133,6±5,7 мм рт. ст., а ДАД – 79,2±4,2 мм рт. ст., во 2-й группе – 146,3±3,4 и 85,2±4,1 мм рт. ст. (р<0,05 в сравнении групп по САД). Таким образом, было констатировано отсутствие значимой динамики между исходным уровнем АД и его значением через 14 дней у пациентов 1-й группы, тогда как у пациентов 2-й группы был отмечен прирост САД и ДАД. Исходя из результатов нашего исследования, с известной долей вероятности можно утверждать, что лорноксикам не ухудшает течение кардиоваскулярной патологии и, в сравнении с диклофенаком натрия, в меньшей степени связан с кардиориском. В проведенном исследовании мы отметили, что и при назначении диклофенака натрия мониторинг ЭД не выявил существенного увеличения кардиориска. А при назначении лорноксикама произошло нивелирование степени интенсивности ЭД. Этот факт следует связать с общим воздействием боли на течение хронической соматической мультиморбидности. Болевой синдром является триггером для активации симпатоадреналовых реакций, что и без иного может способствовать дестабилизации хронических соматических заболеваний (повышение АД, уменьшение сердечного выброса, обструкция бронхиального дерева, усугубление анемии и пр.). В то же время исследования последних лет доказали наличие всплеска синтеза цитокинов при повреждении тканей, вследствие чего возникают болевые ощущения (белки – универсальные молекулы, передающие сигнал от клетки к клетке; одно из семейств цитокиновых белков – также является медиатором синтеза деструктивных ферментов и процессов в поврежденной клетке). При остеоартрите свод данных доказательств является весьма внушительным и не подлежит сомнению. Следует предположить, что гиперсинтез семейства провоспалительных цитокинов в поврежденной ткани (например, суставе) также является источником цитокинов, с током крови омывающих всю поверхность эндотелия. И, соответственно, дополнительно усугубляет интенсивность ЭД. Мы предположили, что известные исследования отечественных (В.А.Горский) и зарубежных ученых, доказавших недифференцированный антицитокиновый потенциал лорноксикама, могут объяснить и влияние терапии НПВП на степень интенсивности эндотелиального повреждения. В ходе наблюдения за больными в приведенном исследовании к 7 и 14-му дню терапии была выявлена существенная достоверная динамика по уровню концентрации рецепторов к интерлейкину-2 – ИЛ-2 (RIL-2 – выбранный нами цитокин для контроля эффективности НПВП) у пациентов 1-й группы, в то время как среди больных 2-й группы отмечена недостоверная динамика к 7-му дню терапии и достоверная – к 14-му, однако значительно меньшая по сравнению с 1-й группой. Как видно из рис. 3, уровень провоспалительных медиаторов у пациентов 2-й группы к 14-му дню терапии так и не достиг целевого значения. В то же время в 1-й группе констатировано достижение целевых значений уже к 7-му дню лечения. Таким образом, выраженное подавление синтеза провоспалительных цитокинов при назначении лорноксикама в качестве НПВП для купирования интенсивной боли при обострении остеоартрита у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями является дополнительным преимуществом выбора данного лекарственного средства. Следовательно, недифференцированный антицитокиновый потенциал лорноксикама имеет существенное значение при выборе НПВП для купирования боли у больных с соматической мультиморбидностью. Этот тезис можно объяснить, сославшись на известный иммунопатогенез формирования и прогрессирования комплекса мультиморбидности у больных, где синтез провоспалительных цитокинов, чаще определенный гиперактивным состоянием ядерных факторов транскрипции, имеет первостепенное значение в клиническом дебютировании компонентов мультиморбидности и их прогрессировании.