Doksitsiklin v revmatologii: sovremennost' i budushchee

Abstract

Появление новых антибактериальных средств в последние годы существенно расширило возможности практической антимикробной терапии не только в ревматологии, но и во всех областях медицины. В то же время в ряде клинических ситуаций по-прежнему сохраняют свое значение проверенные временем значительно менее дорогие антибактериальные средства. К числу последних относится доксициклин.Доксициклин по-прежнему остается одним из наиболее интересных и перспективных антибиотиков. Дальнейшее применение этого препарата, по всей вероятности, позволит расширить диапазон показаний для его назначения – как в ревматологии, так и в других областях клинической медицины.

Full Text

В наступившем XXI в. инфекционная патология остается одной из наиболее значимых проблем медицины. В ревматологии актуальность данного вопроса обусловлена как минимум двумя факторами. В настоящее время хорошо известна и доказана роль разных инфекционных агентов в развитии ревматических заболеваний, при которых микроорганизмы играют триггерную роль, запуская иммунопатологические механизмы воспаления. Не менее сложной задачей является борьба с коморбидной инфекцией, нередко осложняющей течение многих ревматических заболеваний. Несмотря на обширный арсенал антимикробных средств, разработанных и внедренных в клиническую практику во 2-й половине минувшего столетия, вопросы рациональной терапии инфекционной патологии по-прежнему требуют к себе самого пристального внимания – как ученых медиков, так и практических врачей разных специальностей. Выявление новых возбудителей, нарастающая роль условно-патогенной микрофлоры, увеличение числа резистентных микроорганизмов, неполноценность иммунного ответа, вопросы переносимости и взаимодействия с противоревматическими препаратами, фармакоэкономические аспекты – все это требует постоянной информированности врача-ревматолога об основных принципах рациональной терапии бактериальных инфекций при ревматических заболеваниях. Появление новых антибактериальных средств в последние годы существенно расширило возможности практической антимикробной терапии не только в ревматологии, но и во всех областях медицины. В то же время в ряде клинических ситуаций по-прежнему сохраняют свое значение проверенные временем значительно менее дорогие антибактериальные средства. К числу последних относится доксициклин. Доксициклин – полусинтетический антибиотик из группы тетрациклинов – был создан в 1967 г. и на протяжении многих лет широко применяется в клинической практике. По химической структуре он представляет собой 6-диокси-5-окситетрациклин и имеет общий для всех тетрациклинов механизм действия. При клинически достижимых концентрациях он действует бактериостатически, нарушая синтез белка в микробной клетке путем связывания с 30S-субъединицей РНК-рибосомы. По сравнению с тетрациклином доксициклин обладает рядом фармакокинетических преимуществ (табл. 1): большей степенью всасывания из желудочно-кишечного тракта и меньшим влиянием пищи и молока на этот процесс, более длительным периодом полувыведения (что позволяет назначать препарат 1–2 раза в сутки), хорошим проникновением в разные ткани из-за своей липофильности, отсутствием кумуляции препарата в крови вследствие возрастания выведения его с калом и усиления метаболизма при нарушении функции почек, что дает возможность его применения у больных с почечной недостаточностью. Доксициклин, как и другие тетрациклины, является антибиотиком широкого спектра действия. Он сохраняет свою значимость в качестве препарата 1-го ряда при многих инфекциях и в ряде ситуаций может применяться как альтернативное средство (табл. 2). В работах последних лет показано, что доксициклину, как и другим тетрациклинам, присущи и иные свойства, позволяющие вести речь о расширении показаний к назначению этих препаратов. Доксициклин нашел широкое применение при лечении болезней, передаваемых половым путем, поскольку одним из наиболее значимых факторов при этих заболеваниях является Chlamydia trachomatis. По данным Центра по контролю и профилактике заболеваний США (Centers for Disease Control and Prevention – CDC), в 2011 г. в США частота выявления хламидийных инфекций составила 457,6 случая на 100 тыс. населения. Чаще всего (2/3 случаев) хламидийные инфекции обнаруживали у молодых женщин в возрасте 15–24 лет [3]. В целом по стране ежегодно регистрируется приблизительно 1,3 млн новых случаев хламидиоза. На долю данного возбудителя приходится до 40% случаев негонококкового уретрита, значительно реже в качестве этиологических факторов фигурирует Mycoplasma genitalium (15–25%) [4]. В соответствии с рекомендациями CDC и Европейского центра по контролю и профилактике заболеваний (European Centre for Disease Control and Prevention – ECDC) [4, 5] для лечения больных с острым негонококковым уретритом применяют доксициклин 100 мг внутрь 2 раза в сутки в течение 7 дней или азитромицин 1 г внутрь однократно. Стоимость лечения азитромицином значительно выше таковой при использовании доксициклина. Значительная часть хламидийных инфекций протекает бессимптомно, особенно у женщин, и может привести к бесплодию и воспалительным заболеваниям малого таза. В этих случаях, как и при негонококковом уретрите, доксициклин и азитромицин являются препаратами 1-го ряда. Доксициклин применяют в комбинации с другими антибиотиками (амоксициллин/клавуланат, цефалоспорины II–IV поколения, ципрофлоксацин) для лечения воспалительных заболеваний органов малого таза, а также у больных сифилисом при непереносимости b-лактамных антибиотиков. При доказанной хламидийной или микоплазменой этиологии внебольничной пневмонии доксициклин наряду с макролидами применяется в качестве средства 1-го ряда в лечении атипичных инфекций дыхательных путей. Реактивные артриты Ведущую роль в патогенезе реактивных артритов (РеА) играет инфекционный очаг в мочеполовом тракте. При этом наиболее значимым этиологическим агентом признается C. trachomatis. Данный возбудитель в качестве триггера запускает иммунопатологические процессы в организме человека, приводящие к возникновению и поддержанию суставного воспаления. Персистенция инфекции в свою очередь приводит к рецидивированию и хронизации суставного процесса при РеА. Роль C. trachomatis при урогенных РеА подтверждается наличием данного инфекционного агента в соскобе эпителия уретры и цервикального канала (где имеются признаки негонококкового воспаления), выявлением хламидийных антигенов в синовиальной жидкости больных, обнаружением ДНК и РНК данного возбудителя в синовиальной жидкости и ткани. В многочисленных исследованиях обоснована целесообразность раннего назначения антибиотиков при РеА, ассоциированном с хламидийной инфекцией. Это позволяет контролировать патологический процесс, а в ряде случаев предупреждать развитие поражения суставов. Хотя убедительных данных о влиянии антибиотиков на течение суставного синдрома не получено, тем не менее при устранении хламидийной инфекции реже возникают рецидивы и хронизация болезни. Следует отметить, что санация организма больного РеА от хламидийной инфекции представляет собой достаточно сложную задачу. Показано, что при урогенных РеА практически у всех больных воспалительный процесс в урогенитальном тракте не ограничивается уретрой, а распространяется на вышележащие его отделы, что значительно затрудняет санацию этого очага [6]. Данное обстоятельство в определенной степени может служить объяснением того, что 7–10-дневные курсы антибиотикотерапии, применяемые для лечения неосложненного урогенитального хламидиоза, совершенно не эффективны при РеА, ассоциированном с хламидийной инфекцией. Однако даже при адекватной длительной антимикробной терапии частота бактериологических неудач при РеА может достигать 40%, что, по всей видимости, связано с биологическими особенностями возбудителя. Известно, что носители видовых признаков хламидий – элементарные тельца – метаболически не активны, существуют во внеклеточной среде и могут неопределенно долгое время находиться в покоящемся состоянии. Более того, у пациентов с РеА, которые ранее уже лечились антибиотиками, возможно развитие персистирующей инфекции, когда изначально метаболически активные ретикулярные тельца, локализующиеся внутри клетки, останавливаются на определенном этапе развития и не превращаются в элементарные тельца. Эти промежуточные формы по сравнению с обычными имеют меньшие размеры и не чувствительны к действию антибиотиков. Антибиотики тетрациклиновой группы применяются для лечения РеА с конца 1970-х годов. Так, длительное применение высоких суточных доз (до 2 г/сут) тетрациклина в терапии первичных случаев РеА давало значительно лучший лечебный эффект, чем при использовании относительно малых доз (до 1 г/сут) [7]. Показаны преимущества 6-недельного курса лечения тетрациклином при РеА в отношении показателей хламидийной инфекции и суставного синдрома по сравнению с 2-недельным сроком терапии [8]. Применение препарата тетрациклиновой группы лимециклина у больных РеА в течение 3 мес позволило добиться более быстрого обратного развития как отдельных симптомов (артралгия, ускоренная скорость оседания эритроцитов, повышенное содержание С-реактивного белка), так и заболевания в целом [9]. В ходе сравнительного исследования изучали эффективность доксициклина, назначавшегося в дозе 200 мг/сут в течение 2 нед или 4 мес, у 42 больных РеА, при этом давность заболевания составляла более 6 мес. Ремиссия достигнута в 73 и 82% соответственно, но различия были статистически не достоверными [10]. В целом, признавая необходимость длительного применения антибиотиков (в том числе доксициклина) при РеА, ассоциированном с хламидийной инфекцией, следует отметить, что единого мнения в отношении схем лечения в мировой литературе нет. Удлинение сроков лечения (более 3 мес), а также парентеральное введение антибиотиков вряд ли позволят повысить эффективность терапии [11]. Определенные успехи были достигнуты при лечении комбинацией из 2 антибиотиков [12], однако для решения данного вопроса необходимы дальнейшие клинические исследования. Боррелиоз Лайма В последние годы все больший интерес медицинских специалистов, в том числе ревматологов, привлекает боррелиоз Лайма (БЛ) – инфекционное природно-очаговое заболевание, вызываемое спирохетами рода боррелий и передаваемое иксодовыми клещами. Впервые обративший на себя внимание в 1975 г. при локальной вспышке артритов в г. Лайме (США), БЛ в настоящее время рассматривается как мультисистемное заболевание, поражающее не только опорно-двигательный аппарат, но и кожу, нервную систему, сердце, печень, глаза и др. После проникновения боррелий в кожу в месте присасывания клеща появляется клещевая мигрирующая эритема (КМЭ), имеющая центробежный рост, что отражает раннюю стадию болезни. В последующем может произойти диссеминация возбудителя из первичного кожного очага в разные органы и его персистенция в тканях (стадия поздних проявлений). Типичные для БЛ ревматические проявления (артриты и артралгии, тендиниты, миозиты, энтезопатии, фиброзиты) развиваются после диссеминации причинного агента в органы-мишени. Неврологические проявления БЛ представлены симптоматикой, свидетельствующей о поражении как центральной (менингит, энцефалит, миелит, энцефалопатия), так и периферической нервной системы (краниальные нейропатии, радикулопатии и др.). Наиболее типичными признаками поражения сердца, развивающимися через 3–12 нед от начала заболевания, являются атриовентрикулярные блокады разной степени выраженности (от 1-й до полной) [13]. Показано, что ранняя (т.е. назначенная по поводу КМЭ) антибактериальная терапия снижает риск развития вторичной эритемы, поражения суставов и сосудов и, следовательно, является важным фактором дальнейшего благоприятного течения БЛ. Выявлена высокая степень корреляции между лечением, начатым в первый месяц болезни, и выздоровлением. Таким образом, при БЛ прогноз четко коррелирует не только с оптимальной антибактериальной терапией, но и с ранними сроками ее начала [14]. Применительно к ревматологии это означает, что своевременная адекватная терапия локальной кожной инфекции по сути является первичной профилактикой развития артрита и других системных проявлений БЛ. В соответствии с рекомендациями Американского общества инфекционных болезней (Infectious Diseases Society of America – IDSA) [15] препаратами 1-го ряда для лечения ранней (локальной и диссеминированной) стадии БЛ являются доксициклин (100 мг 2 раза в сутки внутрь) и амоксициллин (500 мг 3 раза в сутки внутрь), назначаемые в течение 14–21 дня. По данным проспективных исследований, эти препараты продемонстрировали аналогичную эффективность в терапии КМЭ и сопутствующих симптомов БЛ при отсутствии неврологических проявлений и/или атриовентрикулярной блокады 3-й степени. Цефуроксим аксетил, близкий по эффективности к доксициклину при лечении КМЭ, относят к альтернативным препаратам для этой категории пациентов по причине высокой стоимости. Представляет особый интерес выполненное в России сравнительное рандомизированное исследование 11 схем лечения у большой группы пациентов с КМЭ. Достоверно лучшие результаты получены при применении доксициклина (0,2 г/сут внутрь в течение 14 дней) по сравнению с пенициллином (2 млн ЕД/сут внутримышечно в течение 10–14 дней) и тетрациклином (1,2 г/сут в течение 14 дней). Оптимальный результат лечения отмечен при назначении антибиотиков в первые 5 дней болезни, при этом длительность курса антибактериальной терапии составляла не менее 14 дней [16]. При развитии Лайм-артрита в соответствии с рекомендациями IDSA показано назначение доксициклина или амоксициллина в указанных выше дозах в течение 28 дней. Если после проведенного курса лечения развивается рецидив артрита, целесообразно назначение другого антибиотика для приема внутрь или применение цефтриаксона в течение 2–4 нед (но не раньше, чем через 3–4 мес от момента окончания предыдущего курса антибактериальной терапии). Несомненного внимания заслуживают результаты эпидемиологического наблюдения. Установлена высокая эффективность кратковременной антибактериальной терапии по показаниям экспресс-диагностики боррелий в кишечнике клещей как способа профилактики клещевых боррелиозов. Применение доксициклина по 0,2 г/сут внутрь в течение 3–5 дней после укуса клеща снизило заболеваемость в 11 раз [17]. Болезнь Уиппла Болезнь Уиппла (БУ) – мультисистемное заболевание, вызываемое грамположительной бациллой Tropheryma whippelii. Основные клинические проявления БУ: прогрессирующая потеря массы тела (90%), артропатия (85%), диарея (75%), боли в животе (60%), поражение сердца (55%), лихорадка (45%), лимфаденопатия (45%), гипотензия (35%), миалгии (25%), вовлечение центральной нервной системы (деменция), офтальмоплегия, миоклонус (15%). Наиболее ранним и очень часто (75%) единственным признаком БУ является суставной синдром, который может предшествовать развернутой клинической картине болезни в течение в среднем 6–7 лет. У большинства больных отмечается приступообразный мигрирующий олиго- или полиартрит (реже моноартрит), длящийся от нескольких часов до нескольких дней и отличающийся разной частотой обострений и полной ремиссией между приступами. Поражаются преимущественно коленные, лучезапястные и голеностопные суставы. В большинстве случаев артрит неэрозивный, протекает без развития деформаций, ревматоидный фактор не выявляется. При поражении сердца возможно вовлечение любой его оболочки, однако наиболее часто развивается эндокардит. Последний по сравнению с инфекционным эндокардитом, вызванным другими возбудителями, имеет ряд особенностей: отсутствие предшествовавшей клапанной патологии сердца, нормальная температура тела, отрицательная гемокультура, позитивные данные эхокардиографии отмечаются только в 75% случаев. Описано несколько случаев эндокардита при БУ без гастроэнтерологической симптоматики. Диагноз БУ верифицируют при морфологическом исследовании слизистой оболочки тонкой кишки (наличие PAS-позитивных макрофагов) или с помощью полимеразной цепной реакции (идентификация T. whippelii). Лечение БУ следует начинать с 2-недельного парентерального введения бактерицидных антибиотиков, обладающих хорошей пенетрацией, в спинномозговую жидкость (цефтриаксон или меропенем) с последующим длительным (1–2 года) приемом ко-тримоксазола. Однако в работах последних лет отмечается нарастание резистентности T. whippelii к ко-тримоксазолу. В связи с этим в качестве альтернативы рекомендуется комбинация доксициклина с гидроксихлорохином [18]. Показано, что добавление последнего повышает активность доксициклина in vitro путем увеличения водородного показателя pH в фаголизосомах макрофагов [19]. Длительность терапии должна составлять не менее 1 года. Контроль за лечением осуществляют с помощью повторных морфологических исследований биоптатов тонкого кишечника либо методик, относящихся к полимеразной цепной реакции. Доксициклин как базисное противоревматическое средство Для ревматологов интерес к антибактериальным препаратам отнюдь не ограничивается их непосредственным противомикробным действием. Не меньшего внимания заслуживают противовоспалительные и иммуномодулирующие эффекты, которыми, как выяснилось в ходе многочисленных экспериментальных и клинических исследований, обладает ряд антимикробных и антипаразитарных средств. К их числу относятся и препараты тетрациклиновой группы. В настоящее время имеются достаточно веские доказательства, свидетельствующие о целесообразности применения тетрациклинов, в том числе доксициклина, в качестве базисных средств при лечении ревматических заболеваний, в частности ревматоидного артрита (табл. 3). Одним из факторов, обусловливающих противовоспалительную активность тетрациклинов, является способность этих препаратов ингибировать матриксные металлопротеиназы – специфические цинкозависимые ферменты (коллагеназы, желатиназы, стромелизины и др.), играющие важную роль в деградации макромолекул внеклеточного матрикса соединительной ткани. Предполагают, что при ревматоидном артрите имеются локальные нарушения баланса между продукцией активированных форм металлопротеиназ и их тканевыми ингибиторами. В литературе имеются сообщения об успешном применении доксициклина у больных ревматологического профиля. Применение этого препарата в дозе 150 мг/сут в течение 3 мес у больных ревматоидным артритом привело к явной положительной динамике по ряду показателей (суставной счет, интенсивность боли, определяемая по визуальной аналоговой шкале, снижение активности коллагеназы в слюне, разные психопатологические параметры) [20]. В ходе пилотного 6-месячного исследования, включавшего 23 больных ревматоидным артритом, эффективность доксициклина была сопоставима с таковой при лечении метотрексатом [21]. Полученные результаты заслуживают серьезного внимания и свидетельствуют о явной перспективности работ в этом направлении. Более того, представитель группы тетрациклинов – миноциклин фигурирует в качестве базисного противовоспалительного препарата для лечения ревматоидного артрита согласно рекомендациям Американской коллегии ревматологов (American College of Rheumatology – ACR) [22]. Следует иметь в виду, что в процессе многолетнего применения многие бактерии приобрели резистентность к доксициклину. В частности, к препарату устойчивы более 50% штаммов Streptococcus pyogenes, более 20% штаммов пневмококков, подавляющее большинство энтерококков, многие гонококки. Также отличается высокой устойчивостью к препарату большинство штаммов кишечной палочки, сальмонелл, шигелл, энтеробактера. Исходя из изложенного выше, доксициклин не применяют при А-стрептококковых тонзиллитах, инфекциях мочевыводящих путей, гонорее и др. Высокая частота выделения тетрациклинорезистентных штаммов пневмококков в России не позволяет рассматривать данный препарат в качестве средства выбора при эмпирической терапии внебольничных пневмоний. Вопросы безопасности В целом переносимость доксициклина хорошая. Анализ базы данных Управления по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов (FDA) MedWatch показал, что на протяжении 5-летнего периода зафиксировано 628 сообщений о нежелательных реакциях при приеме доксициклина, что составило 13 случаев на 1 млн новых назначений препарата [23]. Основные нежелательные реакции – это тошнота, диарея, кожные высыпания и фотосенсибилизация. Следует отметить, что применение доксициклина гидрохлорида нередко приводит к развитию эзофагитов вследствие длительного контакта хлористоводородной соли со слизистой оболочкой пищевода. Благодаря лекарственной форме в виде диспергируемых таблеток, доксициклина моногидрат имеет более высокую биодоступность и значительно реже по сравнению с другими пероральными лекарственными формами вызывает диспепсические расстройства и поражения пищевода. Таким образом, доксициклин по-прежнему остается одним из наиболее интересных и перспективных антибиотиков. Дальнейшее применение этого препарата, по всей вероятности, позволит расширить диапазон показаний для его назначения – как в ревматологии, так и в других областях клинической медицины.