Senil'nyy aortal'nyy stenoz: sovremennoe sostoyanie problemy (k 110-letiyu publikatsii I.G.Menkeberga)

Full Text

З а последние 15 лет в России был пройден серьез- ный путь в изучении кальциноза аортального кла- пана (АК) и развивающегося на его основе аортального стеноза (АС), что делает честь отечествен- ной медицинской школе [17]. Однако термин «атеро- склеротический порок сердца» настолько прочно въелся в сознание наших врачей, что его продолжают использовать не только в амбулаторных картах и исто- риях болезни, но и в выступлениях на высоких собра- ниях, и в научных статьях [3]. Между тем за рубежом атеросклеротическая гипотеза не только не поднима- ется, но никогда и не обсуждалась всерьез, за исключе- нием редких случаев поражения АК у пациентов с тя- желой семейной гиперхолестеринемией [24, 44, 94]. Там даже имеет хождение термин «кальцинирующая болезнь АК», континуум которой - от бессимптомного склероза створок до манифестного кальцинированно- го аортального стеноза (КАС) - постоянно изучается [90]. Другими словами, советская концепция патогене- за не подтвердилась, и необходимо настроить россий- ских кардиологов и терапевтов на современное понимание этой проблемы. В 2004 г. нами были опубликованы юбилейные статьи, посвященные столетию первой научной публи- кации об этом заболевании [7, 8]. Спустя десятилетие хотелось бы освежить знания о сенильном АС, но на- чать следует хотя бы с краткого напоминания о том, кем был первооткрыватель этого патологического процесса. Историческая справка Иоганн Георг Менкеберг (Mönckeberg) родился в 1877 г. в Гамбурге. Его отец вскоре станет бургоми- стром, в честь которого главная торговая улица горо- да и по сей день называется Менкебергштрассе в па- мять о том, как этот достойный сенатор избавил Гам- бург от трущоб, боролся с последствиями холеры 1892 г., начал постройку главного вокзала и еще до Первой мировой войны оказал поддержку городской программе строительства метрополитена. Заканчи- вая Страсбургский университет, еще студентом, Мен- кеберг-младший уже в 22 года опубликовал свою пер- вую научную работу. После получения в 1900 г. в Бонне докторской степе- ни он возвращается в Гамбург, начинает работать в то- гда относительно небольшой (а в XXI в. - одной из крупнейших в Германии) больнице Эппендорф, где в 1903 г. пишет свою прославленную статью об артерио- склерозе - особой форме поражения средней оболоч- ки артерий (в отличие от атеросклероза) эластичного и эластично-мышечного типа, которая проявляется ря- дом признаков: медианекрозом, медиасклерозом и ме- диакальцинозом. А годом позже выходит его статья «Нормальное гистологическое строение и склероз аортального клапана», положившая начало столетнему изучению сенильного АС, к которому мы совсем скоро вернемся [75]. В дальнейшем, хотя его научные интере- сы будут охватывать все грани патоморфологии, все же основной темой стала патология сосудистой системы, включая исследования на проводящей системе сердца: 59 из 86 его публикаций посвящены сосудистой пато- логии. Будучи самобытным исследователем, Менкеберг спе- циализируется по общей патологии и вскоре приобре- тает авторитет, о чем может свидетельствовать его по- служной список: в 1908 г. он становится экстраорди- нарным профессором в Гиссене, в 1912 г. его назна- чают профессором патологии в Медицинской акаде- мии Дюссельдорфа, а в 1916 г. он занимает кафедру па- тологии в Страсбурге. В это время страна была в со- стоянии войны, Страсбург оказался в центре событий, и, судя по свидетельствам современников, Менкеберг довольно активно принимает участие в медицинской помощи армии имперской Германии. В начале 1920-х годов у него начинается болезнь, ко- торая была расценена как тяжелый грипп. Из-за этого ученый подает в отставку - какое-то время требуется на восстановление сил, после чего он снова начинает исследовательскую деятельность в Тюбингене, затем в Бонне. Но в 1923 г. у него начинается новый эпизод «гриппа», и, хотя ему было предложено переехать в Гамбург, чтобы вновь приступить к работе в больнице Эппендорф, он был настолько болен, что отказался. За- тем стали прогрессировать симптомы уремии, и в мар- те 1925 г. Менкеберга не стало. В упомянутой статье 1904 г. И.Менкеберг приводит данные вскрытия двух пожилых мужчин, в ходе кото- рого им была обнаружена массивная петрификация АК. При этом обращала на себя внимание интактность митрального клапана. Автор не исключал возможности предшествовавшего кальцинозу воспалительного про- цесса, но в качестве основной версии выдвинул другую: а не является ли кальцинирование результатом воз- растного изнашивания, следствием сенильной дегене- рации клапанных структур? Эта точка зрения утверди- лась за рубежом (буквально до конца XX в. термин «де- генеративный кальцинированный стеноз устья аорты» был там общепринят). И именно с того времени во- прос о природе сенильного АС становится дискуссион- ным и широко изучаемым. Патогенез сенильного АС Ранней стадией обсуждаемого заболевания является склероз, который гистологически выглядит как разви- тие уплотнения на аортальной поверхности створки, постепенно распространяющегося на подлежащий фиброзный слой. На первый взгляд, изменения сходны с атеросклеротическими: наблюдаются накопление атерогенных липопротеинов, включая липопротеины низкой плотности (ЛПНП) и липопротеин (а), ин- фильтрация воспалительными клетками и микроско- пическая кальцификация [83, 111]. Но первый взгляд оказывается обманчивым. Склероз створок инициируется эндотелиальным по- вреждением из-за повышенной механической нагруз- ки, факторов кавитации, тромбоцитарной дисфунк- ции, но есть данные, что эндотелиоциты погибают и в результате срабатывания механизмов апоптоза [65]. Механическая нагрузка на клапан оказывается самой высокой с аортальной стороны створок в области при- крепления их к корню аорты. Гемодинамический удар по некоронарной створке обычно выраженнее, чем по левой и правой коронарным створкам, из-за отсут- ствия в этом синусе Вальсальвы диастолического коро- нарного кровотока. Это, вероятно, объясняет, почему некоронарная створка часто вовлекается в процесс склероза, а затем и кальциноза раньше своих «сестер». Механическая концепция в определенной мере может объяснить возрастные различия в дебюте у людей с трехстворчатыми и двустворчатыми клапанами, не- смотря на идентичные гистологические изменения: у пациентов с бикуспидальным клапаном, который под- вергается воздействию более высоких механических нагрузок, кальциноз нередко развивается на два деся- тилетия раньше [27, 91]. Почти все пациенты с этим врожденным пороком со временем приобретают значительный стеноз АК, тогда как у людей с трех- створчатым клапаном он развивается куда реже и ме- нее выражен [10]. Внутри каждой створки наблюдается очаговое на- копление внеклеточных липидов в субэндотелиальной области со смещением наружной эластической мем- браны в сторону фиброзного слоя [87]. То, что липо- протеин (а), аполипопротеины B и Е присутствуют в непосредственной близости от этих скоплений, озна- чает, что их источниками служат плазменные липо- протеины [80]. Окисленные ЛПНП, обладающие, как известно, провоспалительными и рост-стимулирую- щими свойствами, были также идентифицированы в качестве факторов трансформации макрофагов в пе- нистые клетки по аналогии с ранними атеросклероти- ческими изменениями [84]. Но главным образом обра- щает на себя внимание первичная инфильтрация вос- палительными клетками, преобладающими в начале поражения АК. Моноциты проникают через эндотели- альный слой и дифференцируются в макрофаги [48]. Активированные Т-лимфоциты высвобождают такие цитокины, как трансформирующий фактор роста-β1 [58] и интерлейкин-1β, связанные с повышенным син- тезом металлопротеинов [61], что способствует фор- мированию внеклеточного матрикса, ремоделирова- нию соединительной ткани створки и местной кальци- фикации. На стадии склерозирования в аортальных створках был выявлен ангиотензинпревращающий фермент (АПФ). Хотя имеются данные, что некоторое его коли- чество образуется непосредственно в клапане, в основ- ном он локализуется внеклеточно рядом с аполипо- протеином В, что предполагает его внешний «занос» с частицами ЛПНП-холестерина. Кроме того, ангиотен- зин II, который стимулирует моноцитарную инфильт- рацию и поглощение модифицированных ЛПНП в ате- росклеротических поражениях, был обнаружен при ранних склеротических изменениях в АК, что предпо- лагает активность АПФ [81]. В поврежденном АК часть фибробластов дифферен- цируются в миофибробласты, обладающие некоторы- ми характеристиками гладкомышечной клетки. В част- ности, они начинают синтезировать маркеры гладких миоцитов, например α-актин, виментин и десмин. Это приводит к значительному увеличению синтеза колла- гена и экстрацеллюлярного матрикса, что ставит забо- левание в один ряд с такими фиброзирующими про- цессами, как фиброматоз, системный прогрессирую- щий склероз, контрактура Дюпюитрена, склеродерми- ческое поражение [6]. Так вот оказалось, что на этих миофибробластах в активно уплотняющихся створках обнаруживается 1-й тип рецепторов к ангиотензину II (АТ1-рецепторы), что вновь подразумевает участие АПФ в развитии данного порока сердца [81]. Дальней- шие исследования будут необходимы, чтобы лучше определить потенциальную роль ренин-ангиотензи- новой системы (РАС) в патогенезе кальцинирующей болезни АК. Склероз приводит к уплотнению клапана за счет ин- тенсивного интерстициального фиброза, но истин- ную жесткость створкам придает, конечно, активная кальцификация, которая начинается уже на ранних стадиях заболевания [112]. Мельчайшие, практически пылевидные кальцинаты возникают в области скопле- ния липопротеинов и воспалительной инфильтрации. Было показано, что макрофагами экспрессируется ос- теопонтин - белок, необходимый для формирования костной ткани [53]. В створке нарастает концентрация остеонектина, основного белка, участвующего в мине- рализации костей [95]. Как недавно выяснилось, в уплотняющихся клапанах начинает образовываться эмбриональный гликопротеин тенасцин С, который также стимулирует формирование кости и минерали- зацию тканей [57, 104]. В результате миофибробласты начинают приобретать фенотип остеобластов, форми- рующих вокруг себя очаги костной ткани [52]. Удив- ляет, с каким упорством российские патоморфологи настаивают на устаревшей модели. В 2005 г. Л.Б.Митро- фанова писала: «Так называемый дегенеративно-дис- трофический кальциноз АК есть не что иное, как его атеросклеротическое поражение в стадии кальциноза» [13]. Ведь хорошо известно, что гладкие миоциты, яв- ляющиеся важнейшими участниками атерогенеза и со- ставляющие основу медии артерий как мышечного, так и эластического типа, минимально представлены в клапанных структурах сердца [25]. По мере прогрессирования болезни активное фор- мирование кости становится все более очевидным. При оценке АК, взятых у 347 человек во время опера- ции по протезированию, большинство имело призна- ки кальцификации, на 13% представленной пластинча- той или эндохондральной костной тканью, в том числе и с гемопоэтическим ремоделированием, т.е. с элемен- тами красного костного мозга [51, 74]. Еще в 2001 г. мы, пожалуй, впервые в мире сформулировали интеграль- ное определение для сенильного АС, объединившее па- то- и морфогенез с наследственной предрасположен- ностью и гемодинамическими характеристиками [5]. Тогда на родине «атеросклеротической гипотезы» имевшееся в нем утверждение об эктопической осси- фикации в створках с их последующим «гидроксиапа- титовым утяжелением» звучало почти революционно, однако теперь оно подтверждается многочисленными зарубежными данными [19, 22, 72, 85, 98, 99]. При этом и российские, и зарубежные исследователи обнаруживают влияние общего минерального метабо- лизма на обсуждаемый процесс: пациенты с нарушен- ным кальциево-фосфорным обменом имеют более вы- сокую распространенность кальцинирующей болезни АК и ускоренное прогрессирование стеноза [106, 110]. Существенно и то, что у больных с остеопорозом рас- пространенность любой клапанной кальцификации выше, и это активно изучается в последние годы в свя- зи с поиском терапевтических подходов [1, 2, 38, 107]. Хотя до конца еще не решен вопрос, представляет ли данное наблюдение настоящую причинно-следствен- ную связь или это просто случайная ассоциация в свя- зи с высокой распространенностью указанных состоя- ний у пожилых людей. Склероз аортальных створок На сегодняшний день интерес в мире прикован даже не столько к стенозу как таковому, потому что на этой стадии уже момент упущен и человеку помочь могут только хирурги, - основное внимание уделяется пред- стадии этого состояния - склерозу аортальных ство- рок (САС), который присутствует у 1/4 людей от 65 до 74 лет и почти у 1/2 людей старше 84 лет [67, 105]. Факторы риска аналогичны атеросклеротическим [20, 73]. Ими оказались, согласно Cardiovascular Health Study, в которое вошли 5621 пациент в возрасте старше 65 лет, пожилой возраст, мужской пол, курение, артериальная гипертензия (АГ) и гиперлипидемия [30, 68, 94]. Хотя САС клинически бессимптомен, его присутствие связа- но с повышением заболеваемости и смертности, даже с учетом наличия сосуществующих факторов сердечно- сосудистого риска. В том же исследовании было пока- зано, что он на 40% увеличивает риск инфаркта мио- карда и на 50% - риск смерти у пациентов без суще- ствующего диагноза ишемической болезни сердца (ИБС) на момент начала исследования [89]. В другом проспективном исследовании, охватившем 2 тыс. по- жилых пациентов, у имевших склероз АК вероятность развития новых коронарных событий оказалась в 1,8 раза выше [21]. Механизм неблагоприятного исхода у больных с САС не совсем ясен. Очевидно, что поражение клапана не может быть основной причиной, потому что АК гемо- динамики функционален и состоятелен. Кроме того, эмболизация с поврежденного клапана или отрыв тромбов в коронарные артерии также маловероятны, поскольку нет никаких оснований предполагать, что пораженные склерозом створки неустойчивы или тромбогенны [82]. Одна из гипотез, объясняющая столь драматическую корреляцию, рассматривает САС в качестве пускового механизма для некоего общего системного воспали- тельного процесса, приводящего не только к кальцино- зу АК, но и к атеросклерозу [18, 35]. В какой-то степени это подтверждается тем, что почти 50% пациентов с КАС имеют столь выраженный коронарный атероскле- роз, что совсем нередко операция по замене АК сочета- ется с одновременным проведением ангиопластики. Но в таком случае остальные 50% пациентов, нуждаю- щихся в протезировании клапана, опровергают эту концепцию: их венечные артерии относительно не по- вреждены. Еще одним фактором в пользу гипотезы пус- кового механизма является взаимосвязь САС с маркера- ми эндотелиальной дисфункции [96], уровнями гомо- цистеина [79] и С-реактивного белка [45]. Другим воз- можным объяснением повышения сердечно-сосуди- стого риска, связанного со склерозом АК, некоторые авторы считают генетический полиморфизм, объеди- няющий КАС и атеросклероз [23, 78]. Какова частота перехода САС в КАС, перехода склеро- за в стеноз? В крупнейшем на сегодняшний день иссле- довании, включавшем в себя более 2 тыс. пациентов с аортальным склерозом, были изучены частота и темпы развития порока сердца: за 8 лет тяжелый АС сформи- ровался у 3%, умеренный - у 2,5%, а легкий - у 10,5% включенных в исследование больных [37]. В другом (правда, небольшом) исследовании у 400 пациентов с аортальным склерозом были выявлены примерно ана- логичные результаты [43]. Хотя относительные цифры не выглядят особенно впечатляющими, эти показатели отражают существенное количество пациентов в це- лом, и совершенно ясно, что число тех, у кого склероз прогрессирует до той или иной степени обструкции клапана, увеличится при более длительным наблюде- нии. Кальцинированный аортальный стеноз Переходя к обсуждению самого КАС, нельзя не ска- зать о том, что это нередкая патология. В популяции его распространенность составляет от 2 до 5% у лиц старше 65 лет [66], и на сегодняшний день он занимает третье место после АГ и ИБС среди сердечно-сосуди- стых заболеваний у пожилых людей [89]. Как показы- вают проспективные исследования в области темпов гемодинамического прогрессирования АС, средний темп нарастания скорости трансаортального потока | www.con-med.ru | CONSILIUM MEDICUM | 2014 | ТОМ 16 | № 1 составляет 0,3 м/с в год, а увеличение среднего транс- аортального градиента - 7 мм рт. ст. в год, тогда как площадь АК сокращается на 0,1 см2 в год [31, 42, 86, 102]. Хотя ранние публикации о естественном течении АС у пациентов с выраженным, но бессимптомным КАС сообщали, что показатели внезапной сердечной смертности могут достигать 20% [36], современные ав- торы свидетельствуют о куда меньшей (не более 1%) вероятности внезапной смерти у пациентов без клини- ческих признаков порока [41, 62, 88, 93, 103, 109]. Диагностика сенильного АС Хотя манифестными проявлениями заболевания всегда считают обмороки, приступы стенокардии и на- рушения сердечного ритма, нередко болезнь клиниче- ски дебютирует с одышки при физической нагрузке и снижения толерантности к физической нагрузке [9]. Заподозрить сенильный АС и выставить его в качестве предварительного диагноза можно на основании сле- дующих критериев: грубый систолический шум над аортальными точ- ками, нередко с проведением на верхушку сердца, сосуды шеи и в подмышечную область; возраст больных 65 лет и старше; отсутствие при тщательном опросе данных о пере- несенной ревматической лихорадке; сочетание стенокардии, одышки, сердцебиения («перебоев» в работе сердца) с синкопе (головокру- жением) при нагрузке; анамнестические данные об эмболических ослож- нениях (инсульт, инфаркт миокарда, острая потеря зрения, госпитализация в связи с острой окклюзи- ей какой-либо из артерий конечностей и т.д.) или желудочно-кишечных кровотечениях, развивших- ся после 60-65 лет и не связанных с язвенной бо- лезнью; первое выявление шума в сердце, по данным анам- неза, после 55 лет; спонтанное нивелирование системной АГ. Как видно, ни один из перечисленных пунктов сам по себе не имеет диагностической ценности, и каждо- му из них при желании можно найти достаточное ко- личество патогенетических объяснений помимо мен- кеберговского стеноза. Но в совокупности они являют собой некий клинико-анамнестический синдром, весьма характерный для подавляющего большинства наших больных [4]. Если говорить о своеобразном ди- агностическом правиле, то первые три признака обяза- тельны, а оставшиеся лишь повышают вероятность этого порока. В этом плане беспокоит то, что совсем нередко имеющиеся у больного симптомы врачами трактуются некорректно. В этом отношении показательны данные М.С.Кушаковского и соавт. [12]. Ими были обследованы 109 больных (63 женщины и 46 мужчин, средний воз- раст - 66 лет). Авторы подчеркивают, что 11 пациентов жаловались на головокружение и обмороки, которые «рассматривались поликлиническими врачами как ре- зультат повышения артериального давления, атеро- склероза сосудов головного мозга или вертебробази- лярной недостаточности кровотока». Другие больные отмечали частую головную боль, приступы стенокар- дии. Направительным диагнозом в 66% случаев служи- ла гипертензия в сочетании с ИБС, в 21% - ИБС без ги- пертензии, у 10% - нарушения атриовентрикулярной и внутрижелудочковой проводимости. Только у 2 чело- век в диагнозе упоминался возможный стеноз устья аорты предположительно ревматического генеза. При обследовании у 31 больного выявился дегенеративный КАС, причем все 11 пациентов, поступившие с жалоба- ми на обмороки, относились к этой группе. Своевременно выявлять заболевание исключительно важно для проведения в кратчайшие сроки консультации кардиохирурга: пациенты с выраженным КАС и клинической симптоматикой имеют печальный про- гноз, если по каким-то причинам хирургическая заме- на клапана не проводится или откладывается. В одном исследовании среди «симптомных» больных, отказав- шихся от операции, средний срок жизни составил все- го 2 года, а 5-летняя выживаемость оказалась менее 20% [55]. По другим данным, только 40% пациентов с клинически проявившимся АС прожили 2 года, и лишь 12% из них - 5 лет [109]. На лекциях меня часто спра- шивают, каковы показания к протезированию АК. От- вет на сегодняшний день можно сформулировать так: пока порок бессимптомен, его не лечат никак, когда он манифестирует хотя бы одним симптомом - пациента оперируют [29]. Но всегда ли надо ждать очевидную симптоматику, чтобы прибегнуть к помощи хирургов и тем более те- рапевтов и кардиологов? Ведь первым манифестом бо- лезни могут оказаться фатальная аритмия или эмболи- ческий инсульт. Поэтому есть заинтересованность в получении объективных маркеров, способных вы- явить тех, кто нуждается в более ранней замене клапа- нов. В этом отношении интересны исследования по определению сывороточных нейрогормонов, которые демонстрируют прямую корреляцию между их уровня- ми и тяжестью АС [47, 56]. Так, мозговой натрийурети- ческий пептид может у бессимптомных пациентов с нормальной толерантностью к физической нагрузке отражать ранние признаки сердечной недостаточно- сти [97]. У 130 больных с выраженным, но бессимптом- ным АС изучались уровни мозгового и предсердного натрийуретического пептида в течение 1 года. Выясни- лось, что они не только возрастали параллельно усу- гублению желудочковой дисфункции, но и оказались надежными предвестниками клинической манифеста- ции заболевания [28]. Конечно, в сегодняшней клинической практике ди- агноз подтверждается при эхокардиографии. С ее по- мощью можно с достаточной точностью определить тяжесть КАС по известным показателям, а кроме этого, изучить степень гипертрофии миокарда левого желу- дочка (ЛЖ), показатели диастолической и систоличе- ской функции. Метод позволяет уточнить наличие постстенотической аневризмы аорты (которая харак- тернее для ревматического АС), сосуществующих пато- логии митрального клапана и признаков легочной ги- пертензии. Пациентам с тяжелым бессимптомным АС необходимо проводить эхокардиографию ежегодно, при умеренном АС - каждые 2 года и каждые 5 лет - па- циентам с легким стенозом [29]. В случае, если ультра- звуковой метод по каким-то причинам провести невоз- можно, для оценки трансклапанного градиента прибе- гают к катетеризации сердца. За рубежом иногда про- водят и компьютерную томографию пациентам с КАС [60, 70], но показания к столь дорогостоящему исследо- ванию представляются сомнительными. Подходы к лечению Переходя к вопросам лечебной тактики, необходимо отметить, что четких рекомендаций относительно ме- дикаментозной терапии в настоящее время нет. Еще недавно речь шла об активном наблюдении и уточне- нии показаний к оперативному вмешательству. Однако в последние годы в связи с обнаружением новых пато- генетических аспектов начался поиск лекарственных препаратов, способных профилактировать кальциноз и отсрочить появление симптомов стеноза [33]. Наи- больший интерес представляют препараты из группы статинов, бисфосфонаты и средства, влияющие на РАС. Перспективными представлялись в первую очередь статины, поскольку они, как известно, влияют на тече- ние атеросклероза не только через уменьшение пече- ночного синтеза холестерина, но и через непосредственные противовоспалительные эффекты на уровне поврежденных сосудов. Но полученные в последнее десятилетие данные противоречивы. Одни исследова- тели отмечают положительное влияние статинов на течение АС с замедлением прогрессирования порока сердца [26, 108]. Другие, не скрывая разочарования, признают отсутствие значимого эффекта на темпы кальцинирования практически у всех препаратов этой группы, признавая за ними множество иных позитив- ных результатов при лечении данной категории боль- ных [46, 54, 92]. Профилактическое использование бисфосфонатов сейчас только началось, но несомненно, что грамот- ное лечение остеопороза в той или иной степени будет влиять на предупреждение кальцинирующей болезни аортального клапана [49]. Большой интерес представляет блокада РАС, по- скольку используемые препараты не только хорошо изучены, но и любимы врачами-практиками. Как мы уже обсуждали ранее, АПФ принимает участие в ран- них стадиях заболевания, приводя, возможно, к усиле- нию САС. Именно поэтому начались эксперименталь- ные работы, показавшие на животных превентивное влияние ингибиторов АПФ (ИАПФ) на развитие кла- панного ремоделирования [50, 77]. Когда же АС стано- вится гемодинамически значимым, использование ИАПФ оказывается ограниченным (как, собственно, и многих других сердечно-сосудистых лекарственных средств) из-за фиксированности сердечного выброса. Но в последние годы раздается все большее число го- лосов в пользу расширения их применения [40]. Како- вы предпосылки для этого? Конечно, в первую очередь препараты, влияющие на РАС, могут быть полезными при АС благодаря их кар- диопротективному действию и благоприятным эффек- там на ремоделирование ЛЖ. В крупном шотландском исследовании проанализированы 2117 пациентов с КАС (средний возраст 73±12 лет; 46% мужчин), 699 из которых получали ИАПФ или блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА). Оценивались частота сердечно- сосудистых осложнений и смертность от всех причин. За средний период наблюдения 4,2 года у 1018 (48%) человек возникали те или иные сердечно-сосудистые события, а 1087 (51%) умерли от разных причин. Те же, кто получал ИАПФ или БРА, имели значительно более низкий процент как сердечно-сосудистых событий (со скорректированным отношением рисков 0,77), так и смертности от всех причин (со скорректированным коэффициентом 0,76). Это масштабное исследование показало, что терапия препаратами, снижающими ак- тивность РАС, связана с повышением выживаемости и снижением риска сердечно-сосудистых событий у па- циентов с АС [76]. Известно, что при стенозе устья аорты возникает ги- пертрофия миокарда, причем иногда весьма выражен- ная. Считается, что она отражает не только ответ ЛЖ на трансаортальное сопротивление, но и отчасти генети- ческие факторы, в том числе и пол пациента. При этом независимо от степени АС структура и сократительная функция ЛЖ влияют как на наличие симптомов, так и на риск и исход при хирургическом лечении. И если сегодня замена клапана предлагается пациентам с бес- симптомным пороком при незначительной систоли- ческой дисфункции, то завтра, возможно, ее будут предлагать уже на стадии значительного нарушения диастолической функции. Как было показано, в случае назначения ИАПФ на ранней стадии КАС они способны длительное время сохранять функцию ЛЖ в норме. Кроме того, имеются данные о том, что, если обсуждаемые препараты на- значены в связи с гипертензией у пациента со средней степенью стеноза и его самочувствие остается удовле- творительным, то отменять их не следует даже при усугублении клапанной обструкции [59]. Более того, суще- ствуют свидетельства, что при аккуратном титровании они могут стабилизировать гемодинамику и повысить толерантность к физическим нагрузкам и у пациентов с критическим стенозом, которым по каким-то причи- нам было отказано в оперативном лечении [34]. Выбор ИАПФ зависит от многих факторов: степени АГ, возраста и массы тела пациента, вовлечения орга- нов-мишеней, ассоциированных состояний и т.д. Од- ной из мощных молекул этой группы является лизино- прил, брендовый препарат которого Диротон® венгер- ской компании «Гедеон Рихтер» уже давно считается признанным лидером в лечении гипертонической бо- лезни. В исследовании STOP-Hypertension-2, в котором принимали участие 6614 пожилых больных с систоли- ческой АГ, лизиноприл продемонстрировал высокую эффективность в отношении снижения артериального давления, а также предотвращения сердечно-сосуди- стой смертности [39]. Лизиноприл выделяется среди длительно действующих ИАПФ несколькими особен- ностями. Во-первых, в то время как подавляющее боль- шинство его «собратьев» II и III поколения - это проле- карства, которые лишь под влиянием гидролитических ферментов превращаются в активные соединения, ли- зиноприл представляет собой активное вещество. Во- вторых, Диротон® - единственный доступный в на- стоящее время ИАПФ, который не метаболизируется в организме, а полностью выводится почками в неизме- ненном виде. Другие частично или полностью метабо- лизируются в печени. Поэтому лизиноприл более безопасен, чем другие ИАПФ, для больных с тяжелыми гепатопатиями. В-третьих, особенности выведения ли- зиноприла объясняются тем, что он является гидро- фильным веществом, тогда как подавляющее большин- ство других ИАПФ относится к липофильным соедине- ниям. Как гидрофильное вещество, Диротон® в не- значительной мере связывается с белками (5-10%) плазмы крови, поэтому его фармакокинетика суще- ственно не изменяется у больных с гипопротеинемией (например, печеночного или почечного происхожде- ния), а также при совместном назначении с лекарст- венными средствами, способными вытеснять другие препараты из связи с плазменными белками [14]. Последнее важно еще и потому, что течение сениль- ного АС у пациентов с ожирением имеет некоторую специфику [16]. Выяснилось, что у них эндотелиальная дисфункция, симпатикотония и повышение атероген- ности плазмы выражены доказательно больше, чем у пациентов с аналогичными степенями КАС, но с нор- мальной массой тела, что закономерно объясняется синдромом инсулинорезистентности, сопутствующим ожирению [15]. Это проявляется тем, что при сочета- нии КАС с ожирением отмечаются более высокие функциональные классы стенокардии и хронической сердечной недостаточности, клиническая картина ча- ще дополняется тахикардией и АГ. Значение сказанно- го становится понятным в свете исследования TROPHY, которое продемонстрировало эффективность приме- нения Диротона для лечения АГ у пациентов с ожире- нием: регресс ремоделирования ЛЖ (снижение массы миокарда, уменьшение периваскулярного фиброза), антиоксидантные свойства, антитромботическую ак- тивность, коррекцию эндотелиальной дисфункции [101]. Пациенты, о которых шла речь в настоящей статье, - люди пожилые, а иногда и старые. Известно, что для этой категории больных подбор лечения всегда прово- дится с особой осторожностью и тщательностью. Пи- лотное исследование эффективности контроля над АГ у больных старше 80 лет HYVET продемонстрировало до- стоверное снижение количества фатальных и нефаталь- ных инсультов на 36% в течение 1 года на фоне лечения лизиноприлом или тиазидным диуретиком [32]. Более высокая эффективность применения фикси- рованной комбинации, включающей Диротон®, по сравнению с монотерапией каждым из компонентов показана в ряде исследований [63, 69, 71]. Добавление к 20 мг лизиноприла 12,5 мг гидрохлоротиазида (Ко-Диротон®) оказалось достоверно более эффектив- ным, чем увеличение дозы лизиноприла в 2 раза, для достижения целевого уровня артериального давления у больных, не ответивших на монотерапию 20 мг лизи- ноприла (среди получавших комбинацию у 82% до- стигнут желаемый эффект против 45% в группе моно- терапии) [64]. Актуальность применения лизиноприла и его комби- нации с гидрохлоротиазидом у огромного числа паци- ентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы сохраняется и по сей день, равно как с каждым годом растет заинтересованность в том, чтобы нашлись спо- собы лекарственной профилактики кальциноза внут- рисердечных структур и развивающегося на их основе сенильного АС [11].

About the authors

I. V Egorov

References

Supplementary files