Vliyanie raznykh variantov polimorfizmov genov na razvitie ishemicheskogo insul'ta v moskovskoy populyatsii

Full Text

Е жегодная смертность от инсультов в России - одна из наиболее высоких в мире. Показатели заболеваемости и смертности от инсульта среди лиц трудоспособного возраста в России увеличились за последние 10 лет более чем на 30%. Ранняя 30-днев- ная летальность после инсульта составляет 34,6%, а в течение года умирают примерно 1/2 заболевших. Ин- сульт является лидирующей причиной инвалидиза- ции населения, 1/3 перенесших его больных нуж- даются в посторонней помощи, еще 20% - не могут самостоятельно ходить, лишь каждый пятый может вернуться к трудовой деятельности. Инсульт наклады- вает особые обязательства на членов семьи больного, значительно снижая их трудовой потенциал, и ло- жится тяжелым социально-экономическим бременем на общество в целом [1]. Ишемический инсульт (ИИ) является сложным мно- гофакторным заболеванием с возможным наследствен- ным компонентом. Традиционные модифицируемые факторы риска ИИ представлены в табл. 1. Эпидемиоло- гические исследования показали, что в развитии ИИ важную роль также играют наследственные генетиче- ские факторы. Показана ассоциация полиморфных ва- риантов генов с риском развития инсульта в разных по- пуляциях, в том числе в России [2]. Многие исследова- ния были сосредоточены на потенциальных генетиче- ских эффектах полиморфизмов генов аполипопротеи- на Е (АпоЕ) и метилтетрагидрофолатредуктазы (MTHFR) на риск возникновения ИИ. Тем не менее все еще существуют несоответствия полученных данных в разных популяциях по ассоциации полиморфизма ге- нов АпоЕ и MTHFR с риском возникновения первого ИИ. В отличие от других регионов России московская популяция не была ранее изучена на предмет данных ассоциации и оценки шансов развития первого ИИ. Целью настоящего исследования было изучение рас- пространенности разных вариантов полиморфизмов генов АпоЕ и MTHFR в московской популяции, а также ассоциации с развитием ИИ. Материалы и методы В исследование вошли 440 пациентов: москвичи, проходившие лечение после перенесенного первого острого нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) - ИИ в Центре патологии речи и нейрореаби- Таблица 1. Основные факторы риска ишемических цереброваскулярных заболеваний литации в 2010-2013 гг., и 225 здоровых добровольцев из московской популяции, которые составили конт- рольную группу. Верификация типов перенесенного ОНМК у боль- ных осуществлялась с помощью магнитно-резонанс- ной томографии. В общей группе больных с ОНМК в соответствии с Международной классификацией бо- лезней 9-го пересмотра учетными были следующие клинические формы и коды инсульта: 433 - инфаркт мозга неэмболический, 434 - инфаркт мозга вслед- ствие тромбоэмболии сосудов, 435 - преходящие на- рушения мозгового кровообращения. Мы использова- ли анкеты-опросники собственной разработки для полной оценки информации о всех участниках иссле- дования. Содержание анкеты включало основную ин- формацию о перенесенных заболеваниях, травмах, операциях, статус курения и употребление алкоголя, а также наследственный анамнез по инсульту и другим сердечно-сосудистым заболеваниям, наследственным соматическим и психическим заболеваниям. Невролог осуществлял осмотр всех пациентов, отобранных для участия в проекте, - госпитализированных и группу контроля. Критерии исключения из исследования: на- личие мозговой аневризмы, болезнь Альцгеймера, де- менция любого генеза или болезнь Паркинсона, пере- несенная операция на головном мозге. От всех участ- ников исследования или их законных представителей было получено письменное информированное согла- сие. Всем участникам исследования проводился забор крови для генотипирования по методике J.Hixson и D.Vernier [3]. Ген АпоЕ размером 3,7 кб включает четыре экзона и расположен на хромосоме 19 [4]. В данной ра- боте ген АпоE тестировался на наличие полиморфизма в позиции 3937С/Т и 4075С/Т. Эта замена азотистых оснований в ДНК определяет изменение в структуре аминокислотной последовательности белка и приво- дит к синтезу белка с аминокислотами цистеином или аргинином в положении 112 и 158. При этом форми- руются наиболее распространенные аллельные вари- анты: ε2 (Cys112, Cys158); ε3 (Cys112, Arg158) и ε4 (Arg112, Arg158) и формируемые ими генотипы: три гомозиготных (ε4/ε4, ε3/ε3, ε2/ε2) и три гетерозигот- ных (ε3/ε4, ε2/ε4, ε2/ε3). Ген MTHFR локализуется на коротком плече хромо- сомы 1 (1р36.3) и состоит из 11 экзонов [5]. Длина все- го кодирующего региона составляет около 1980 пар нуклеотидов. Существует ряд аллельных вариантов этого гена, вызывающих тяжелую недостаточность Факторы риска Некорригируемые Корригируемые Пожилой и старческий возрастНаследственная отягощенностьПеренесенные транзиторные ишемические атаки или ИИ Артериальная гипертонияКурение Заболевания сердцаАтеросклеротический стеноз сонных и позвоночных артерийГиперхолестеринемия Сахарный диабет фермента, но большинство этих вариантов редки. Практическое значение имеют два полиморфизма: С677Т в экзоне 4 и А1298С в экзоне 7, которые и были протестированы в данном исследовании. Для статистической обработки данных применяли программу Statistica 6,0 для Windows. Распределение генотипов проверяли на отклонение от равновесия Харди-Вайнберга. Модель логистической регрессии была использована для оценки отношения шансов (ОШ) и 95% доверительного интервала (ДИ). Распределение генотипов АпоЕ. С инсультом Без инсульта Всего 2% 1% 1% 0% 2% 1% 16% 66% 13% 2% 20% 12% 3% 64% 17% 65% 13% 2% ε2/ε2 ε2/ε3 ε2/ε4 ε3/ε3 ε3/ε4 ε4/ε4 ε2/ε2 ε2/ε3 ε2/ε4 ε3/ε3 ε3/ε4 ε4/ε4 ε2/ε2 ε2/ε3 ε2/ε4 ε3/ε3 ε3/ε4 ε4/ε4 Результаты Средний возраст пациентов в группе ИИ составил 61,3±2,5 года, в группе контроля - 66,1±3,9. Распределе- ния генотипов АпоЕ представлены на рисунке. Как видно из представленных результатов, наиболее распространенной в обеих группах московской по- пуляции (с ИИ и без такового) является аллель ε3, как у мужчин, так и у женщин, тогда как генотип ε4/ε4 встре- чается реже всего. Генотип ε2/ε2 был выявлен только в группе женщин, перенесших ИИ. ОШ развития перво- го ИИ в московской популяции в зависимости от гено- типа АпоЕ представлено в табл. 2. Не было найдено значимой связи между полимор- физмами гена АпоE и развитием ИИ в московской по- пуляции. Далее при сравнении ОШ развития ИИ для разных генотипов АпоЕ достоверной разницы выявле- но не было (ε2/ε2 против ε3/ε3, ОШ 1,97, 95% ДИ Таблица 2. Риск развития инсульта в зависимости от генотипа АпоE 0,10-38,75; ε2/ε3 против ε3/ε3, ОШ 1,09, 95% ДИ 0,54-2,22; ε2/ε4 против ε3/ε3, ОШ 0,44, 95% ДИ 0,11-1,75; ε3/ε3 против ε3/ε4, ОШ 1,18, 95% ДИ 0,62-2,25; ε3/ε3 против ε4/ε4 ОШ 0,97, 95% ДИ 0,16-6,02). Распределение частот аллелей и генотипов MTHFR показано в табл. 3. Гомозиготные минорные мутации в группе пациен- тов с ИИ составили для полиморфизма А1298С 11%, С677Т - 13%, в группах без инсульта - 7 и 10% соответ- ственно. Не было найдено значимой связи между поли- морфизмами гена MTHFR и развитием ИИ в москов- ской популяции. Заключение Таким образом, в результате проведенного исследо- вания мы не обнаружили достоверной связи между разными вариантами аллельного полиморфизма ге- нов АпоЕ и MTHFR и развитием ИИ в московской по- пуляции, также не было обнаружено разницы в распространенности разных вариантов аллельного по- ε2/ε2 ε2/ε3 ε2/ε4 ε3/ε3 ε3/ε4 ε4/ε4 - 1,20(0,74-1,95) 0,64(0,24-1,69) 1,09(0,78-1,52) 0,73(0,49-1,11) 1,76(0,42-7,26) ОШ* (95% ДИ) *ОШ наступления инсульта в указанном генотипе ко всей популяции. лиморфизма двух исследуемых генов в группе пере- несших ИИ и здоровых людей. Результаты нашего ис- следования свидетельствуют о возможно более выра- женном влиянии на риск развития ИИ традиционных модифицируемых факторов риска, что делает еще бо- лее значимым контроль за уровнем артериального Таблица 3. Частота аллелей и генотипов гена MTHFR Полиморфизм MTHFR n Генотип С инсультом, n Частота, 95% ДИ, с инсультом Без инсульта, n Частота, 95% ДИ, без инсульта ОШ 95% ДИ A1298C 667 A/A 197 0,45 (0,40-0,50) 102 0,45 (0,38-0,51) 1,02 0,74-1,40 A/C 193 0,44 (0,39-0,49) 110 0,48 (0,41-0,55) 0,85 0,62-1,17 C/C 48 0,11 (0,08-0,14) 17 0,07 (0,05-0,12) 1,51 0,85-2,67 A-аллель 587 0,67 (0,64-0,70) 314 0,69 (0,64-0,73) 0,93 0,73-1,19 A-аллель 289 0,33 (0,30-0,36) 144 0,31 (0,27-0,36) 1,07 0,84-1,37 C677T 488 С/С 152 0,50 (0,44-0,56) 85 0,46 (0,39-0,54) 1,16 0,81-1,68 C/T 113 0,37 (0,31-0,43) 81 0,44 (0,37-0,52) 0,75 0,52-1,09 Т/Т 39 0,13 (0,09-0,17) 18 0,10 (0,06-0,15) 1,34 0,75-2,40 С-аллель 417 0,69 (0,65-0,72) 251 0,68 (0,63-0,73) 1,02 0,77-1,34 Т-аллель 191 0,31 (0,28-0,35) 117 0,32 (0,27-0,37) 0,98 0,71-1,30 Примечание: n - объем выборки, полученный для каждой группы пациентов. давления, холестерина и массой тела пациента. Также требуется проведение дальнейших исследований по выявлению значимых ассоциаций других факторов риска с генетическими детерминантами ИИ.

About the authors

V. N Shishkova

A. Yu Remennik

O. N Bugaeva

V. V Valyaeva

V. M Shklovskiy

Yu. A Fukalov

References

Supplementary files