Kombinatsiya sartana i antagonista kal'tsiya - novye gorizonty v lechenii arterial'noy gipertenzii

Full Text

Е жегодно в мире от болезней системы кровообра- щения (БСК) умирают 17,5 млн человек [13]. По данным Росстата, в 2012 г. в России эта цифра со- ставила 761,3 человека на 100 тыс. населения. Среди БСК лидирующее место занимают ишемическая бо- лезнь сердца (ИБС) - 49,3% и цереброваскулярные за- болевания - 35,3%, в основном мозговые инсульты, на долю которых приходится 84,6% всех смертей и 23,9% всех потерь вследствие нетрудоспособности населения России [6]. В последние годы имеет место тенденция к снижению данного показателя. Важнейшим результатом явилось снижение смертности лиц трудоспособного возраста, отмеченное с 2006 г. По сравнению с 2005 в 2011 г. чис- ло смертей снизилось на 30,4%. Однако эти цифры еще далеки от цели, которую поставил президент России по снижению показателя смертности от БСК: к 2018 г. он должен достичь 649,4 на 100 тыс. населения [30]. В современном обществе основной «питательной средой» для БСК является артериальная гипертония (АГ), распространенность которой чрезвычайно вели- ка в нашей стране. Если в 2002 г. было официально за- регистрировано только 6,2 млн больных АГ, то в ре- зультате активного выявления в период с 2002 по 2011 г. более чем у 8 млн лиц была впервые диагностирована АГ [7]. Однако до сих пор существуют проблемы эф- фективной оценки у данной категории пациентов ин- дивидуального сердечно-сосудистого риска и дости- жения целевых показателей по коррекции основных факторов риска. Так, до настоящего времени в России доля больных АГ, у которых был достигнут и поддержи- вался уровень артериального давления (АД), не превы- шает 25%. Вместе с тем анализ причин развития сер- дечно-сосудистых и цереброваскулярных заболева- ний, проведенный в США, выявил, что у 69% пациентов, впервые перенесших инфаркт миокарда, 77% с сердеч- ной недостаточностью и 77% пациентов с инсультом в анамнезе присутствовала неконтролируемая АГ. Опыт большинства развитых стран показал, что наи- более выгодной в отношении снижения смертности от БСК является борьба с факторами риска, в том числе и АГ, определяя более 50% успеха в снижении смертно- сти [13]. Вот почему борьба с АГ является приоритет- ной программой в России. Последние годы щедры на появление новых фактов доказательной медицины, демонстрирующих совре- менные подходы к диагностике, оценке риска и лече- нию пациентов с АГ. Ревизии и обновлению подвергну- ты вопросы, определяющие оценку общего риска раз- вития сердечно-сосудистых заболеваний и сердечно- сосудистых осложнений (ССО), критерии начала тера- пии и целевые значения АД, стратегию выбора антиги- пертензивной терапии. Обсуждению этих проблем по- священо большое количество публикаций последнего года в российских и зарубежных изданиях [3, 4, 15]. До сих пор сохраняет актуальность выбор оптимальной комбинации антигипертензивной терапии с позиции эффективности и безопасности. В новых версиях Рекомендаций [11] не ставится под сомнение польза ком- бинированной терапии, но активно обсуждаются во- просы, всегда ли ей должна предшествовать монотера- пия, и может ли быть комбинированная терапия на- чальной тактикой лечения пациента. Недостатком ис- пользования этой тактики является вероятность при- менения неэффективного или ненужного препарата. Начало терапии с комбинации двух препаратов воз- можно при значительно повышенном АД или риске развития ССО. Контроль АД и достижение его целевых значений яв- ляются наиболее важными проблемами управления АГ и редко могут быть достигнуты посредством одного препарата. Данные российских исследований [1] сви- детельствуют о том, что более чем у 50% амбулаторных пациентов с кардиоваскулярными заболеваниями АГ сочетается с ИБС и проявлениями хронической сер- дечной недостаточности, у 20% имеет место сахарный диабет (СД), более 90% пациентов сочетают АГ с гипер- холестеринемией, а около 10% - с избыточной массой тела. Указанные факты свидетельствуют о высоком сердечно-сосудистом риске российских пациентов. Низкий контроль АГ, свойственный в том числе и рос- сийским пациентам, по мнению экспертов, связан не только с увлечением монотерапией, инертностью вра- чей в отношении изменения терапии при отсутствии эффекта, низкой приверженностью лечению самих пациентов, но также с использованием нерациональ- ных комбинаций антигипертензивных препаратов. Выбор препаратов для комбинации определяется их способностью не только усиливать гипотензивный и ор- ганопротекторный эффект за счет разных механизмов действия, но и уменьшать риск развития побочных эф- фектов. Кроме того, при выборе комбинации препаратов следует руководствоваться и конкретной клинической ситуацией, в частности, наличием у пациента перенесен- ного ранее инфаркта миокарда, цереброваскулярного события, метаболических факторов риска, таких как на- рушения углеводного и липидного обмена [11]. В последние годы одной из перспективных и эффек- тивных считается комбинация препаратов, блокирую- щих ренин-ангиотензин-альдостероновую систему, и антагонистов медленных кальциевых каналов. Приме- ром таких комбинаций может быть сочетание лизино- прила с амлодипином, эналаприла с лерканидипином, телмисартана с амлодипином. Интерес к ним связан прежде всего с высокой эффективностью в отношении снижения АД, высокой органопротекцией и хорошей переносимостью. Кроме того, использование такой комбинации позволяет улучшить приверженность па- циента терапии и, соответственно, исходы заболева- ния. Поощряется применение фиксированных комби- наций двух препаратов, поскольку уменьшается коли- чество принимаемых таблеток в день, и за счет этого повышается приверженность пациента лечению, а зна- чит, более эффективно снижаются АД и сердечно-со- судистый риск. Как для пациента, так и для общества это финансово более выгодно [11]. | www.con-med.ru | CONSILIUM MEDICUM | 2014 | ТОМ 16 | № 5 | 5 Рис. 1. Фармакологический профиль телмисартана. Наибольший период полувыведения из плазмы крови Наибольшая аффинность к рецепторам 213 Период полувыведения из плазмы крови, ч 24 24 18 15 15 12 9 12 7 8 6 Эпросартан Лозартан Валсартан Кандесартан Олмесартан Ирбесартан Телмисартан 0 Период полудиссоциации с рецептором, мин 200 150 100 70 50 Лозартан 0 133 81 166 Объем распределения, л 500 100 80 60 40 20 0 Наибольшая липофильность (высокая проницаемость в ткани) 93 34 9 13 17 17 Валсартан Кандесартан Олмесартан Телмисартан 500 Наибольшая селективность активации PPAR-γ Кратность активации PPAR-γ 30 Активный метаболит лозартана* 27 25 15 10 5 4 1 1 2 2 2 Эпросартан Валсартан Лозартан Ирбесартан Эпросартан Олмесартан EXP 3174* Кандесартан Валсартан Ирбесартан Телмисартан 0 Кандесартан Олмесартан Телмисартан Benson et al. Hypertension. 2004;43: 993-1002; Burnier, Brunner. Lancet. 2000;355: 637-645; Brunner. J Hum Hypertens. 2002;16(Suppl 2): S13-6; Kakuta et al. Int J Clin Pharmacol Res. 2005;25: 41-6; Wienen et al. Br J Pharmacol. 1993;110: 245-252; Song, White. Formulary. 2001;36: 487-499; Asmar. Int J Clin Pract. 2006;60: 315-320; Israili. J Hum Hypertens. 2000;14(Suppl 1): S73-S86 Однако у каждой такой комбинации препаратов есть свой «портрет». В настоящее время мы активно осваи- ваем новую фиксированную комбинацию блокатора рецептора ангиотензина II (АТ II) телмисартана и анта- гониста кальция амлодипина (препарат Твинста®). Опыт использования этих препаратов как в монотера- пии, так и в сочетании в качестве свободной комбина- ции - достаточен. Комбинация телмисартана и амлодипина Характеризуя телмисартан и амлодипин, следует на- помнить, что в сочетании они снижают АД взаимодо- полняющими, синергичными механизмами. Телмисартан имеет дифенил-тетразольные и ими- дазольные группы, как и все другие сартаны, однако очень избирателен в отношении рецепторов АТ 1-го типа (АТ1-рецепторов), блокируя патологические эф- фекты АТ II (вазоконстрикцию, активацию протеинки- назы С, NADPH-оксидаз, передачу и активацию транс- крипционного каскада, выделение катехоламинов из надпочечников, секрецию альдостерона и пролифера- цию клеток) [20]. Кроме того, важным свойством пре- парата в больших дозах является его способность вы- ступать в качестве частичного агониста пероксисо- мальных γ-рецепторов (PPAR-γ-рецепторов), играю- щих важную роль в регуляции метаболизма углеводов и процессах атерогенеза [21]. Эффекты этого выраже- ны в увеличении чувствительности тканей к инсулину, уменьшении триглицеридов и снижении риска разви- тия атеросклероза. Помимо этого, активация PPAR-γ- рецептора оказывает дополнительный антигипертен- зивный эффект, связанный с периферической вазоди- латацией. Дигидропиридиновый антагонист кальция амлодипин реализует свой гипотензивный эффект за счет соединения с трансмембранными участками каль- циевых каналов в кардиомиоцитах и гладкомышечных клетках, угнетая вход кальция, взаимодействие актина и миозина, снижая сократимость мышц [19]. Это дает эффект вазодилатации, снижения периферического сопротивления и АД. Таким образом, телмисартан и амлодипин имеют разные дополняющие друг друга ме- ханизмы снижения АД. Упомянутые механизмы обеспечивают и ряд плейо- тропных свойств препаратов, реализующихся в орга- нопротективных эффектах. Результаты проведенных рандомизированных клинических исследований дока- зали позитивное влияние сартанов на эндотелиальную дисфункцию, систему антиоксидантной защиты, функ- цию тромбоцитов, ремоделирование левого желудоч- ка, концентрацию мочевой кислоты [31]. Наибольший интерес и внимание привлекает возможность телми- сартана уменьшать уровень инсулина в сыворотке и снижать проявления инсулинорезистентности, не свя- занная с адипонектиновым механизмом. Ряд исследо- ваний продемонстрировал способность телмисартана усиливать эндотелийзависимую вазодилатацию. Этот Рис. 2. Фиксированная комбинация телмисартана и амлодипина обеспечивала стойкий дозозависимый ответ по результатам суточного амбулаторного мониторинга АД [34]. Среднесуточное снижение САД, мм рт. ст. ***††† ***††† зой у инсулинорезистентных пациентов с АГ, он ней- трален в отношении обмена мочевой кислоты и мета- болизма липидов. Указанные эффекты реализуются и в антиатеросклеротическом действии препарата [29]. Приведенные данные демонстрируют уникальный взаимодополняющий комплекс органопротективных эффектов, наиболее важных для пациентов с проявле- ниями углеводного и липидного обмена. 25 ***††† 20 15 10 5 0 ***††† 10 Амлодипин, мг 5 0 Итогом эффективного управления сердечно-сосуди- стым риском, доказанным в ряде крупных рандомизи- рованных исследований телмисаратана, стал уникаль- ный для сартанов спектр показаний: использование у пациентов с сердечно-сосудистой патологией атерот- ромботического генеза (имеющих в анамнезе ИБС, ин- сульт или заболевания периферических сосудов), а также при наличии СД с документированным пораже- нием органов-мишеней [10, 25]. Широка ниша исполь- зования и амлодипина, современного эффективного 80 40 0 Телмисартан, мг Среднесуточное снижение ДАД, мм рт. ст. ***††† ***††† 16 **††† 14 ***††† 12 10 8 6 4 10 Амлодипин, мг 2 5 0 0 80 40 0 Телмисартан, мг **p<0,001, ***p<0,0001 по сравнению с телмисартаном в монотерапии, †††p<0,0001 по сравнению с амлодипином в монотерапии (n=562). препарата проявлялся в большей степени, чем у вал- сартана, при отсутствии различий в степени снижения АД [27]. В отличие от валсартана телмисартан дозоза- висимо повышает проницаемость эндотелия за счет подавляющего действия на ZO-1 (белковый комплекс запирающей зоны), отвечающего за формирование и стабилизацию прочных соединений эндотелиоцитов. Такой эффект, по-видимому, обусловлен независящи- ми от АТ II механизмами. Результаты исследования TRANSEND доказали наличие у телмисартана истин- ных антидиабетических свойств. В эксперименте дока- зано также наличие у препарата эффекта снижения агрегации тромбоцитов [24]. Для амлодипина продемонстрировано также из- обилие вазопротекторных свойств: стимуляция актив- ности эндотелиальной синтазы и продукции оксида азота (NO) - главного вазодилататора, препятствую- щего тоническому сокращению сосудов. Известна спо- собность амлодипина тормозить процессы ремодели- рования и оказывать выраженный вазопротективный эффект, что проявляется в снижении жесткости сосу- дистой стенки. Увеличение продолжительности полу- распада NO на фоне амлодипина тормозит процесс пролиферации в сосудистой стенке, что предотвраща- ет цитокинопосредованный апоптоз. Доказанный ан- тиагрегационный механизм действия амлодипина свя- зан с его способностью замедлять агрегацию тромбо- цитов в крови, угнетать синтез тромбоксана А2, стиму- лировать высвобождение простациклина и NO. Не- обходимо напомнить и о способности амлодипина нормализовать инсулиновый ответ на нагрузку глюкоантигипертензивного и антиангинального препарата с многофункциональными свойствами, главное из ко- торых - предупреждение развития и прогресса атеро- склероза и риска серьезных ССО [2]. Телмисартан и амлодипин имеют разные фармако- кинетический профиль, скорость всасывания, объем распределения и метаболизм. Среди всех сартанов тел- мисартан наиболее липофилен, у него наибольший пе- риод полувыведения и афинность к АТ1-рецепторам, наибольшая область распределения (рис. 1) [32]. Био- доступность телмисартана - 45-50%, амлодипина - 64-90%, что указывает на предсказуемую эффектив- ность препаратов. Как амлодипин, так и телмисартан сильно связываются с белками плазмы (93 и 99% соот- ветственно). Стабильный уровень в крови телмисарта- на достигается к 5-7-му [26], амлодипина - к 7-8-му дню их приема [18]. Препараты характеризуются сверхдлительным, превышающим 24 ч, периодом дей- ствия: у амлодипина период полувыведения равен 35-50 ч вследствие медленной скорости его биотранс- формации в печени, у телмисартана - более 20 ч. Тел- мисартан не подвергается значительному первичному метаболизму, 98% его удаляется с желчью калом, а остальные глюкуронидируются. Амлодипин превращается в печени в неактивный ме- таболит - в этом виде удаляется около 60% препарата, 10% удаляется с мочой. Учитывая высокую частоту по- чечной дисфункции у пациентов с АГ, эти свойства препаратов важны с позиции малого изменения фар- макокинетики при поражении почек. Эти препараты отличаются высокой липофильностью, что способ- ствует проникновению их в ткани и реализации орга- нопротекторных, в том числе антиатеросклеротиче- ского, эффектов [10]. Клиническая практика показывает, что ни один из вариантов антигипертензивной терапии не является идеальным с точки зрения возможности избежать по- бочных эффектов. С этой позиции сартаны - наиболее безопасные препараты среди антигипертензивных средств. Фиксированная комбинация сартана и амло- дипина обеспечивает и нейтрализацию известного по- бочного эффекта антагонистов кальция - отеков. Этиология обусловленных применением амлодипина отеков связана со снижением резистентности арте- риол, что не компенсируется эффектами со стороны венозного русла. В итоге происходит повышение гид- ростатического давления в прекапиллярном русле и пропотевание жидкости в интерстиций. Телмисартан, обладающий эффектом венодилатации, способствует снижению венозной гипертензии и тем самым препят- ствует развитию отеков. В 8-недельном исследовании T.W. Littlejohn оценива- лась эффективность комбинированной терапии тел- мисартана (дозы: 0; 20; 40 или 80 мг) с амлодипином (дозы: 0; 2,5; 5 или 10 мг) по сравнению с монотерапи- Артериальная гипертензия Рис. 3. Фиксированная комбинация телмисартана и амлодипина переносится лучше, чем амлодипин в дозе 10 мг, у пациентов, не достигших целевого АД на фоне терапии амлодипином в дозе 5 мг [35]. мисартан и амлодипин не ухудшают метаболический профиль. Неблагоприятные эффекты при лечении раз- вивались с такой же частотой, что и в группах плацебо. Частота периферических отеков, % 30 27,2 25 20 15 10 5 0 p<0,0001 -87% 3,6 Чаще всего в качестве побочного эффекта регистрировали отеки: у 18% пациентов в группе амлодипина 10 мг и у 11% - в группе T80/A10. Однако при дозе амлодипи- на 5 мг частота развития отеков в комбинации с телми- сартаном составляла для 40 и 80 мг телмисартана 2,4 и 2,8% соответственно. Во всех исследованиях частота отмены препарата, связанной с развитием побочных эффектов, не превышала 2% [35] (рис. 3). Таким образом, использование фиксированной ком- бинации телмисартана и амлодипина имеет больше преимуществ в лечении пациентов с АГ, чем монотера- А 10 мг (n=276) Т 80 мг/А 5 мг (n=277) ей этими препаратами у пациентов с артериальной ги- пертензией 1-2 степени (исходное значение ДАД > 100 мм рт. ст.). В результате было продемонстрировано достоверно большее снижение АД (ср. САД/ДАД -26,5/-21мм рт. ст.) на комбинации телмисартана 80 мг и амлодипина 10 мг по сравнению с монотерапией данными препарата- ми. Контроль ДАД (< 90 мм рт. ст.) к концу исследова- ния составил 85 % в исследуемой группе [33]. Аналогичные результаты были получены в исследо- вании White у пациентов с АГ 1-2 степени, где среднее снижение суточного АД составило -22,4/ -14,6 мм рт ст на комбинированной терапии телмисартаном 80 мг и амлодипином 10 мг по сравнению с монотерапией ам- лодипином 10 мг (-11,9/ -6,9 мм рт. ст.) и телмисарта- ном 80 мг (-11,0/ -6,9) (p < 0.0001 для каждого сравне- ния) (рис. 2) [34]. На сегодняшний день отсутствуют исследования, сравнивающие комбинацию телмисар- тан + амлодипин с другими препаратами в фиксиро- ванных комбинациях. Однако известно, что у пациен- тов, не достигающих целевого АД после 2 мес лечения 5 мг амлодипина в сочетании с 80 мг валсартана или 8 мг кандесартана, замена сартана на телмисартан в дозе 40 мг позволила добиться дополнительного снижения АД к 4, 8 и 12-й неделе лечения [8]. Подобные данные были продемонстрированы и у категории пожилых па- циентов с АГ: замена валсартана 80 мг или кандесарта- на 8 мг, принимаемых в сочетании с 5 мг амлодипина, на 40 мг телмисартана дала значительное снижение ут- реннего и вечернего САД и ДАД к 12-й неделе лечения и значительно увеличила концентрацию адипонекти- на, демонстрируя положительный кардиометаболиче- ский эффект [9]. Использование комбинации телмисартана и амлоди- пина имеет особые преимущества у пациентов с СД и метаболическим синдромом. У пациентов с АГ и диабе- тической микроальбуминурией комбинация телми- сартана и амлодипина помимо АД снижала экскрецию альбумина с мочой [12]. В многоцентровом исследова- нии, проведенном в Китае и включившем 13 542 паци- ента высокого сердечно-сосудистого риска, длитель- ное лечение телмисартаном и амлодипином проде- монстрировало эффективность и безопасность [16]. В другом исследовании, включившем пациентов с АГ и СД при отсутствии адекватного контроля АД на фоне монотерапии амлодимином, применение фиксиро- ванной комбинации телмисартана и амлодипина со- провождалось дополнительным снижением АД и по- высило число пациентов с достигнутыми целевыми значениями [14]. Фиксированная комбинация сарта- нов и амлодипина предпочтительна и в отношении снижения риска развития СД у пациентов с АГ [25]. Фиксированная комбинация телмисартана и амло- дипина продемонстрировала и безупречный профиль безопасности. Этот факт особенно актуален для паци- ентов с СД и метаболическим синдромом, так как телпия на всех стадиях заболевания (в том числе при наличии сопутствующих СД, ожирения), и может быть использована уже в качестве стартовой терапии. Эти преимущества проявляются не только в большей эф- фективности снижения АД, но и в метаболической нейтральности, а также в меньшей частоте развития других побочных явлений.

About the authors

O. L Barbarash

T. N Zvereva

References

Supplementary files