Kombinirovannyy preparat perindoprila i amlodipina v lechenii arterial'noy gipertenzii: effektivno, bezopasno, optimal'no

Full Text

С сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ) связано 57% смертности в Российской Федера- ции [1] и 30% - в мире [2]. В свою очередь, артериальная гипертензия (АГ) ответственна за 12,8% еже- годной смертности в мире [2], и в 4,5% случаев это преждевременная смерть [3]. АГ - основной фактор риска развития ишемической болезни сердца (ИБС), церебрально-сосудистых заболеваний и сердечной не- достаточности [1, 2, 4, 5]. Артериальное давление (АД) было выше 140/90 мм рт. ст. у 69% лиц с первой карди- альной ишемической атакой, у 77% пациентов с пер- вым инсультом и у 74% больных с сердечной недоста- точностью [4]. Сочетание АГ с другими ССЗ существен- но ухудшает прогноз для качества и продолжительно- сти жизни. В 45% случаев АГ ответственна за смерт- ность при ИБС и в 51% случаев - за смертность при ин- сульте [6]. Глобальный преваленс АГ составляет 40% [2, 6]. Рас- пространенность этого заболевания в РФ составляет 39,5% [1, 7]. АГ выявлена у 29-35% американцев (АД≥140/90 мм рт. ст.), что составляет 77,9 млн человек [4, 6]. Из них 8,9% имеют резистентную АГ. Прегипер- тензия (АД 120-139/80-89 мм рт.ст.) - у 29,7% амери- канцев. Только 44,26% граждан США имеют нормаль- ное АД. Ожидается, что к 2030 г. распространенность АГ увеличится на 7,2% от уровня 2013 г. [4]. Около 40% населения в России имеют повышенный уровень АД [8]. Риск развития АГ имеют от 80 до 90% взрослого на- селения [9, 10]. Основной стратегической линией Американского кардиологического общества является концепция иде- ального кардиоваскулярного здоровья (Ideal cardiovas- cular health). Контроль нормального уровня АД - одна из семи мер по реализации этой концепции [4, 5]. Уста- новлено, что контроль АД позволит уменьшить риск инсульта на 35-40%, риск развития инфаркта миокар- да - на 16% [3]. Достаточный выбор и разные мнения по выбору пре- паратов 1-й линии в терапии АГ позволяют использо- вать широкую гамму лекарственных «антигипертен- зивных корзин». Вместе с тем поддержание выбранной схемы лечения является достаточно сложным в повсе- дневной жизни, в том числе с точки зрения дисципли- нированности больного, а также его финансовой со- стоятельности, меняющейся со временем. В основе внедрения комбинированных препаратов (polypill) в повседневную практику лежит реализация превентив- ной стратегии, в основном для стран с низким и сред- ним уровнем развития, к которой относится РФ [3]. Предотвращение поражения органов-мишеней (ПОМ) комплексно, последовательно и системно обеспечива- ется именно при комбинированной терапии [11, 14]. Установлено, что использование комбинации препа- ратов значительно снижает сердечно-сосудистый 10 | CONSILIUM MEDICUM | 2014 | ТОМ 16 | № 5 | www.con-med.ru | риск, а в сочетании с мероприятиями по влиянию на факторы риска позволяет снизить риск развития ИБС на 88% и инсульта - на 80% [3]. Комбинированная тера- пия предпочтительна уже на I этапе лечения АГ, если АГ сочетается с сахарным диабетом (СД), почечной недо- статочностью, протеинурией, т.е. при ПОМ [11]. В боль- шинстве комбинаций основой комбинированных пре- паратов, как правило, является препарат, влияющий на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему. В од- ном случае это ингибитор ангиотензинпревращающе- го фермента (ИАПФ) в сочетании диуретиком, в другом место диуретика занимает антагонист кальция (АК) [7]. Точки приложения этих препаратов различны. У больных АГ без существенной объемной перегрузки, в отсутствие сопряженной патологии в виде сердечной недостаточности, хронического заболевания почек, СД допустимо назначать комбинации без диуретика. При наличии начинающейся или явной объемной пере- грузки маятник предпочтений склоняется к комбина- ции с диуретиком. Кроме того, при потребности в уси- лении диуретической составляющей гипотензивной терапии (как 3-й препарат) допустимо и достаточно применять диуретик как дополнение к ранее подо- бранной терапии. Это особенно важно, так как диуре- тик является базой терапевтического подхода в целом ряде клинических ситуаций при лечении АГ. Это и ре- зистентные случаи АГ, и лечение больных с изолиро- ванной АГ [13]. Дополнение терапии диуретиком в ре- жиме «2-й таблетки» при исходном приеме фиксиро- ванной комбинации двух препаратов - достаточно удобный подход. Практикой определен ряд неформальных требова- ний к фиксированным комбинациям препаратов. Это наличие линейки разных доз стабильной комбинации действующих субстанций, позволяющих легко коррек- тировать терапию в дозовом режиме без смены состава препаратов [14], что существенно увеличивает привер- женность больных такому режиму терапии (IIb, В) [13]. К требованиям также относится желательность синер- гизма (взаимоусиление) действия препаратов [13, 14] с большим потенциалом гарантированного и контроли- руемого сохранения гипотензивного режима, что осо- бенно важно для лиц с плохо контролируемой АГ [14]. Это и потенциально меньшее число осложнений и по- бочных действий со стороны активных субстанций. Одним из выборов для повседневного клинического применения является комбинация, включенная в пре- парат Престанс (Prestance, Servier, Франция), содержа- щая ИАПФ периндоприл и АК амлодипин. Максималь- но возможный двухкомпонентный спектр периндо- прила/амлодипина - 5/5, 5/10, 10/5 или 10/10 мг - удо- бен в подборе индивидуальной терапии. Исследования, проведенные на территории РФ, поз- воляют объективизировать ранее полученные зарубеж- ные данные в отношении российской популяции. Это особенно важно в свете последних рекомендаций по лечению АГ [12, 13], определяющих препараты не по группам 1, 2-й и других линий, а ориентированных на подбор терапии на индивидуальной основе в зависи- мости от факторов риска, конкретных клинических, демографических и иных особенностей [14]. Начало терапии комбинацией препаратов предпочтительно у лиц с высоким начальным АД или высоким сердечно- сосудистым риском (IIb, С), а использование фиксиро- ванных комбинаций препаратов полезно ввиду исход- но малой приверженности лечению среди пациентов с АГ (IIb, В) [13, 14]. В российском исследовании ПРОРЫВ («ПРестанс в лечении некОнтролируемой аРтериальной гиперто- нии - реальнЫй шанс в улучшении контроля артери- ального даВления») установлено, что антигипертен- зивная эффективность этой комбинации достаточ- ная [15, 20]. Акцент в российских исследованиях сде- | www.con-med.ru | CONSILIUM MEDICUM | 2014 | ТОМ 16 | № 3 Артериальная гипертензия лан на подбор оптимальной терапии при неконтро- лируемой АГ. Так, исследование ПРОРЫВ-2 показало позитивные результаты при лечении Престансом на основании данных суточного мониторирования АД. Использовал- ся весь спектр комбинаций, выпускаемых на рынок. Целью исследования было достижение целевого уров- ня АД<140/90 мм рт. ст. У 90 больных среднего возрас- та (52,7±12,2 года) - практически в равной пропорции мужчин и женщин (59/41%) - через 3 мес терапии уда- лось в 80% обеспечить достижение целевых цифр АД [15]. Для сравнения, эффективность гемодинамическо- го контроля при АГ в РФ составляет 22% [16], в США (2007-2010 гг.) - 52,5% [4] и в Канаде - 66% [17]. При этом основное улучшение контроля АГ в США про- изошло относительно недавно, после 1999-2000 гг. До этого периода в 1988-1994 гг. контроль составлял 27,3% [18], что было сопоставимо с текущими цифрами контроля АГ в РФ [16]. По результатом исследования ПРОРЫВ-2, эффективность лечения начинала про- являться уже со 2-й недели (27%) и возрастала до 86% к концу 3-го месяца, что объяснялось необходимостью подбора дозы препарата в начале исследования. При этом в 71% случаев исходно назначенная доза Пре- станса была сохранена в связи с достижением целево- го уровня АД, и назначение дополнительного препара- та не требовалось. Сбалансированность суточного диапазона сниже- ния АД проявилась в том, что систолическое/диастоли- ческое АД (САД/ДАД) снизилось на 36/17 мм рт. ст. - дневное снизилось на 25,8/12,1 мм рт. ст., ночное - на 16,1/9,3 мм рт. ст. (p<0,0001). Рядом авторов подтвер- ждается важность сбалансированного снижения днев- ного и ночного АД для профилактики поражения орга- нов-мишеней [19]. Обращает на себя внимание, что пульсовое давление у пациентов, включенное в данное исследование, снизилось днем с 62,2 до 48,5 мм рт. ст., а ночью - с 56,3 до 49,0 мм рт. ст., практически уравняв эти показатели через 3 мес лечения. Пульсовой стресс, характерный для АГ, значительно корректируется, что особенно важно в дневное время, когда доминирует время физических и вегетативных нагрузок. Частота сердечных сокращений (ЧСС) уменьшилась с 76 до 70 уд/мин (р<0,001), что имеет существенное значение у лиц со сниженным коронарным резервом [15]. В составе этого исследования была изучена более широкая группа больных (4 115 человек из 50 регио- нов РФ) с широким спектром сопутствующих заболе- ваний и коморбидных состояний (стенокардия - 41,9%, ИБС - 27,5%, ИМ - 11,7%, инсульт - 7,1%, атеросклероз - 5,9% и СД - 12,8% пациентов) [20]. Большин- ство больных имели высокий и очень высокий риск развития ССЗ, поэтому выбор в пользу комбинирован- ной терапии полностью соответствовал современным представлениям [13, 14]. В течение 3 мес снижение САД/ДАД составило 37,1/17,5 мм рт. ст. [14]. АД снизи- лось одинаково у мужчин и женщин, у больных старше и моложе 60 лет, у лиц с наличием и отсутствием ИБС, страдающих СД или без такового. Целевого уровня АД<140 мм рт. ст. удалось достичь у 79% больных. При этом наибольший эффект был достигнут при исходно более высоких цифрах. У лиц с исходным АД>180 мм рт. ст. снижение АД составило 52/21 мм рт. ст., однако целевой уровень АД достигнут лишь у 56% больных. ЧСС снизилась с 74,7 до 68,9 уд/мин (р<0,001). Инте- ресно, что в течение исследования 78% пациентов не потребовалось корректировать изначально назначен- ную дозу препарата. Нежелательные побочные эффек- ты наблюдались у 11-13% больных в виде отеков ног. Результаты этого фрагмента исследования показы- вают, что в повседневной практике безопасно и надеж- но можно контролировать АД, особенно у лиц с исход- но высокими цифрами АД [14, 20]. Детализация влияния гемодинамического фактора, имеющего много граней в своем воздействии на систе- му кровообращения, крайне важна. Установлено, что те- рапия Престансом позволяет скорректировать ряд важ- ных моментов, невидимых при обычном объеме обсле- дования больного, но имеющих определенное значение для минимизации влияния повышенного АД на органы- мишени. Так, выявлено, что у пациентов с АГ 2-3-й сте- пени среднего и высокого риска развития сердечно-со- судистых осложнений после 4 нед терапии Престансом помимо снижения офисного САД на 24,8 мм рт. ст. (р<0,05) отмечено снижение индекса дневного времени САД на 43% - с 38,33±37,11 до 21,8±25,36 (р=0,05) [21]. Этот показатель означает, что только 21,8% дневного времени уровень АД превышал рекомендованные уров- ни (140/90 мм рт. ст.). Это значит, что время гемодина- мически неблагоприятного состояния для органов-ми- шеней уменьшалось на 43% и составило не более 1/5 дневного периода. Нужно сказать, что индексы дневного и ночного времени ДАД так же, как и индекс ночного времени САД, имели четкую тенденцию к снижению, но значения были недостоверны [21]. Кроме того, важна оценка адаптационных возмож- ностей организма при пробуждении. Считается, что в утренние часы происходит подъем АД, неблагопри- ятно влияющий на появление сосудистых катастроф в органах-мишенях, и в первую очередь со стороны го- ловного мозга. Наибольшее число инсультов происхо- дит в первые утренние часы. В небольшом обсерва- ционном исследовании [21] установлено, что после 4- недельной терапии Престансом наблюдалось досто- верное снижение скорости утреннего подъема ДАД на 30,8 мм рт. ст. (р=0,02), а также снизилась величина ут- реннего подъема САД на 9,94 мм рт. ст. (р<0,05) [22]. В клинической практике деликатным является во- прос смены терапии АГ при ее неэффективности, по- явлении и/или усугублении побочных реакций, при присоединении патологических процессов. Анализ данных исследования ПРОРЫВ показал дополнитель- ные возможности препарата Престанс [23]. Монотера- пию АГ до перевода на Престанс получали 965 боль- ных. В конце исследования при терапии Престансом целевого уровня АД<140/90 мм рт. ст. удалось достичь у 91,4% больных, переведенных с терапии b-адренобло- каторами, у 90,1% - с терапии АК, у 89,5% - с терапии ИАПФ, у 85,5% - с терапии диуретиками, у 83,7% - с те- рапии блокаторами рецепторов к ангиотензину II и у 79,2% - с терапии препаратами центрального действия [14, 23]. Более успешно целевой уровень АД достигнут при переходе с монотерапии - 89%. При переводе с комбинации двух препаратов целевой уровень АД до- стигнут у 80,8% больных, а с трех - у 70,2% пациентов [14, 23]. Эти данные показывают, что в руках практи- кующих врачей появился безопасный, эффективный и простой способ смены антигипертензивной терапии, обеспечивающей очень высокий процент достижения целевых цифр АД. Патогенетическая мозаика АГ многогранна, и акцен- ты только на уровень АД не в полной мере отражают все многообразие патогенетических компонентов, влияющих как на качество, так и на продолжитель- ность жизни этих пациентов. Важной является оценка вариабельности АД (колебаний уровня АД) в разные временные промежутки. Этот процесс незаметен в по- вседневной клинической практике, но исключительно важен с точки зрения прогнозов, так как вариабель- ность АД - важный независимый предиктор ПОМ, осо- бенно головного мозга и сердца. Значимой с точки зрения прогноза является оценка межвизитной вариа- бельности САД и в меньшей мере - ДАД [25]. Ранее в течение 14-летних наблюдений было установлено, что высокая межвизитная вариабельность АД сопряжена с увеличением риска смерти [24, 25]. 12 | CONSILIUM MEDICUM | 2014 | ТОМ 16 | № 5 | www.con-med.ru | Артериальная гипертензия Исследование КОНСТАНТА было посвящено изуче- нию именно этих аспектов терапии Престансом у больных АГ [24, 25]. Анализу подверглись 1 520 лиц с АГ среднего возраста (60,1±9,96 года) с преобладанием женщин (66,5%). Все больные получали только фикси- рованную комбинацию в составе препарата Престанс. Эффективность достижения целевого уровня АД (ме- нее 140/90 мм рт. ст. у всех больных, САД<150 мм рт. ст. у лиц старше 80 лет) составила 85% к окончанию на- блюдения в конце 3-го месяца (19,3% - через 2 нед и 39,5% - через 1 мес) [24]. В другой когорте этого исследования у 2 441 больно- го АГ среднего возраста (59,1±10,6 года) к окончанию наблюдения (3 мес) достижение целевых цифр АД при АГ 1-й степени составило 95%, 2-й степени - 87% и 3-й степени - 69%. У лиц с САД>180 мм рт. ст. эффектив- ность по контролю за АД составила 69%. Важно отме- тить: частота достижения целевого АД при терапии Престансом у лиц с СД составила 76% и у больных с ИБС - 79% [25]. Это принципиальный момент, так как АГ присутствует у 51% лиц с ССЗ [4]. Результаты, полученные в исследовании КОНСТАН- ТА, сопоставимы с данными исследования ПРОРЫВ [14, 15, 20, 23], хотя и выполнены в совершенно другой популяционной выборке среди населения РФ. В иссле- довании КОНСТАНТА очень низким был процент вы- бытия больных вследствие неблагоприятных осложне- ний - 0,9 и 2% [24, 25]. По данным исследования КОНСТАНТА было показа- но, что исходная внутривизитная вариабельность для САД составила 3,42±2,88, а для ДАД - 2,37±2,15 мм рт. ст. и снизилась на фоне терапии Престансом до САД/ДАД 2,4/1,8 мм рт. ст. (р<0,0001). При этом основное сни- жение внутривизитной вариабельности произошло в течение 1-го месяца (САД/ДАД - 2,9/2,1 мм рт. ст.) и да- лее снижалось незначительно. Эти данные не зависели от пола, возраста, курения, наличия ИБС и метаболиче- ского синдрома, но были зависимы от наличия боль- шей массы тела и сопутствующего СД типа 2 [24]. Межвизитная вариабельность САД/ДАД исходно бы- ла высокой - 13,2/6,7 мм рт. ст. - и снизилась к концу наблюдения до 3,4/2,4 мм рт. ст. (р<0,0001). При этом она была ассоциирована с более высоким значением АД, а также наличием у больных большей массы тела и сопутствующего СД типа 2. Так же как и с внутривизит- ной вариабельностью, основное снижение межвизит- ной вариабельности САД/ДАД произошло в течение 1- го месяца (7,2/3,9 мм рт. ст.) и далее снижалось не- значительно. Стоит отметить, что снижение межвизит- ной вариабельности на фоне терапии Престансом на- блюдалось параллельно коррекции АД. Пациенты, до- стигшие целевого уровня АД, имели меньший уровень межвизитной вариабельности в сравнении с лицами, не достигшими целевого уровня АД [24]. Как оценить, велико или нет значение вариабельно- сти с точки зрения прогноза? В исследовании NHANES III определено, что благоприятным является показа- тель межвидовой вариабельности менее 4,8 мм рт. ст., при достижении которого риск развития инсульта снизился на 23%, а риск коронарных осложнений - на 13% [26]. В исследовании КОНСТАНТА при достижении устойчивого состояния (steady-state) межвизитной ва- риабельности абсолютные значения ее составляли 4,1±2,3 мм рт. ст., что очень важно с точки зрения про- гноза. Исследователи связывают это с влиянием АК ам- лодипина, входящего в состав Престанса [24, 26]. Зачастую гипотензивные препараты не всегда яв- ляются метаболически инертными. В отношении Пре- станса можно говорить о метаболической нейтрально- сти этой комбинации [21, 22]. После терапии в течение 4 нед не получено достоверных данных об изменениях уровня липидов крови и гликемии крови (включая больных АГ с сопутствующим СД - 41,7%), а также отсутствовали изменения показателей креатинина и ско- рости клубочковой фильтрации [21, 22]. Эти данные особенно важны при выборе терапии АГ с сопутствую- щим СД и метаболическим синдромом. Большое значение имеет оценка стоимости лечения на амбулаторном и госпитальном этапах оказания ме- дицинской помощи. В РФ выполнено исследование по оценке стоимости лечения пациентов (12 нед), вклю- ченных в программу ПРОРЫВ [27]. Выборка составила 4 115 больных с АГ 1-й (23,7%), 2-й (54,9%), 3-й степени (21,4%), с высоким (41,8%) и очень высоким (46,8%) риском сердечно-сосудистых осложнений. Стоимость фармакологической компоненты лечения Престансом составила в среднем 955,15±849,96 руб. на человека в месяц, что было дороже на 69%, чем предшествующее 12-недельное лечение другими препаратами (566,78±432,70 руб. на человека в месяц). Однако при терапии Престансом в связи с эффективностью анти- гипертензивной терапии затраты системы здраво- охранения на дополнительные визиты к врачу, вызовы скорой медицинской помощи, затраты на госпитали- зацию оказались существенно ниже. Так, стоимость ра- нее назначенной терапии АГ составила 33 929 521, 7 руб. при эффективности контроля АД 22% [14, 16]. При терапии Престансом стоимость лечения АГ составила 13 020 160,8 руб. (т.е. в 2,6 раза меньше) при эффективности контроля АД 79-91,4% [23, 24]. От общих затрат на лечение собственно фармакоте- рапия Престансом составляла 90,6% (11 791 377,0 руб. из 13 020 160,8 руб.). При других терапевтических ре- жимах доля собственно фармакологических затрат на препарат составляла 20,6% (6 996 927,0 руб. из 33 929 521,7 руб.) [27]. Затраты на все мероприятия, не связан- ные с фармакотерапией, в этом случае выше в 4,4 раза [27]. Это подтверждает оптимальность использования концепции polypill для стран с низким и средним уров- нем развития [3]. Пациент, принимающий Престанс, существенно меньше обращался за дополнительной медицинской помощью, возросла комфортность его жизни, снизи- лась зависимость от системы медицинской помощи. Это говорит о том, что ресурсы системы здравоохране- ния могут использоваться более рационально при при- менении фиксированной комбинации в составе пре- парата Престанс. Применение данной терапии позво- ляет пролечить в 3,1 раза больше пациентов, чем при традиционных подходах [27]. Кроме того, без дополни- тельных инвестиций возможно оптимизировать лече- ние пациента так, что нефармакологические затраты будут снижены до 9,4%, а доля затрат собственно на фармакотерапию будет увеличена. Расчеты международных исследователей показы- вают, что рост стоимости лечения ССЗ в период 2006-2015 гг. должен привести к увеличению доли це- ны фармакотерапии до 68% [28]. Это мировой процесс, и РФ невозможно будет стоять в стороне от его тенден- ций. Таким образом, препарат Престанс (Prestance, Servier, Франция), содержащий ИАПФ периндоприл и АК ам- лодипин, при применении в лечении больных изоли- рованной АГ и АГ в сочетании с ИБС и СД, а также лиц старше 80 лет и пациентов с исходно высоким АД (САД>180 мм рт. ст.) позволяет эффективно (до 91,4%), безопасно (4% нежелательных реакций), оптимально (2 нед - 3 мес) и экономически выгодно обеспечивать достижение целей антигипертензивной терапии.

About the authors

N. G Poteshkina

References

Supplementary files