Novye vozmozhnosti povysheniya effektivnosti lecheniya arterial'noy gipertenzii

Full Text

А ртериальная гипертензия (АГ) вносит наиболь- ший вклад в сердечно-сосудистую заболевае- мость и смертность, поскольку является весьма распространенным заболеванием (в России около 40% взрослого населения страдают АГ). АГ является одним из основных факторов риска развития сердечно-сосу- дистых осложнений (ССО) наряду с дислипидемией, курением, метаболическим синдромом, сахарным диабетом (СД), злоупотреблением алкоголем и пр. Существуют убедительные доказательства того, что эффективная антигипертензивная терапия (АГТ) у больных АГ способна в значительной степени снизить частоту инсульта, инфаркта миокарда, сердечно-сосу- дистую смертность. Российские рекомендации по диагностике и лече- нию АГ [1] выделяют 5 основных классов антигипер- тензивных препаратов (АГП): диуретики, β-адренобло- каторы (β-АБ), антагонисты кальция (АК), ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) и бло- каторы рецепторов ангиотензина (БРА). Несмотря на то, что имеется большой арсенал АГП, эффективность лечения АГ остается низкой. В России целевой уровень артериального давления (АД) дости- гается всего у 21,5% больных АГ, в то время как в США - у 56% женщин и у 40% мужчин. Основными причинами недостаточной эффективности терапии АГ являются частое использование монотерапии и низкая привер- женность больных лечению. Установлено, что комби- 14 | CONSILIUM MEDICUM | 2014 | ТОМ 16 | № 5 | www.con-med.ru | Артериальная гипертензия нированная гипотензивная терапия в 5 раз эффектив- нее, чем удвоение дозы первоначально выбранного препарата. Cогласно рекомендациям Российского медицинско- го общества по артериальной гипертонии/Всероссий- ского научного общества кардиологов (РМОАГ/ВНОК) [1] комбинированную терапию уже на старте лечения следует назначать больным с высоким и очень высо- ким риском ССО (рис. 1). Около 70% больных АГ нуж- даются в комбинированной АГТ [2]. Важно помнить, что уровень АД не является опреде- ляющим при выборе моно- или комбинированной те- рапии, поскольку даже у больных с 1-й степенью повы- шения АД риск ССО может быть высоким или очень высоким. Но при АГ 1-2-й степени дозы препаратов, образующих комбинацию, будут ниже доз, применяе- мых при АГ 3-й степени. Части больных, у которых в случае применения полнодозовой комбинации целе- вой уровень АД достигнут не будет, придется назначать 3-й, а иногда и 4-5-й препараты, в том числе из допол- нительных классов. Например, в исследовании MDRD среднее число препаратов, потребовавшихся для нор- мализации уровня АД у больных АГ с сопутствующим СД, составило 3,8 [3]. Варианты комбинированной терапии Возможны 2 варианта АГТ: фиксированными комби- нациями (2 компонента в 1 таблетке) и свободными до- зами. Комбинации АГП, рациональность применения которых подтверждена многолетним опытом, выпус- каются в виде официнальных форм («2 препарата в 1 таблетке»). Пожалуй, единственным недостатком этих форм была невозможность подбора доз компонентов, гда как ИАПФ уменьшают образование мощного вазо- констриктора ангиотензина II (смешанные вазодила- таторы, расширяющие и артериолы, и венулы). Имен- но из-за способности ИАПФ расширять венулы при их добавлении к дигидропиридиновым АК частота разви- тия и выраженность отеков, возможных при примене- нии АК, значительно снижается, так как уменьшается гидростатическое давление в капиллярах. В свою оче- редь, АК, снижая гиперреактивность бронхов, умень- шают риск развития сухого кашля в ответ на примене- ние ИАПФ. Дигидропиридиновые АК Эта группа препаратов привлекательна доказанным органопротективным действием, включая кардио- и ангиопротективные эффекты, метаболической ней- тральностью, минимумом противопоказаний, что де- лает их препаратами 1-го ряда, особенно у пациентов с изолированной систолической гипертензией, сопут- ствующей ишемической болезнью сердца, атероскле- розом сонных и коронарных артерий. К их несомнен- ным достоинствам относится также сохранение эф- фективности при одновременном приеме нестероид- ных противовоспалительных препаратов. Для лечения АГ рекомендуется применять исключительно АК II-III поколения (пролонгированного действия); рис. 3, ко- торые достоверно снижают риск развития ССО. При проведении метаанализа 13 крупных исследований (около 104 тыс. пациентов, страдающих АГ) также бы- Рис. 1. Выбор стартовой терапии для достижения целевого уровня АД [1]. Высокий/очень входящих в состав препарата. Этот недостаток был успешно преодолен, когда стали выпускать препараты с разным соотношением входящих в их состав действую- Низкий/средний риск высокий риск щих веществ. За рубежом начат выпуск комбинаций фиксированных доз трех препаратов (как правило, это комбинация блокатора ренин-ангиотензиновой систепрепаратов в низкой дозе Низкодозовая монотерапия Комбинация из двух мы, АК и диуретика). В России недавно появилась един- ственная такая фиксированная комбинация: амлоди- пин/валсартан/гидрохлоротиазид (ГХТ). Согласно Российским национальным рекоменда- Этот же препарат в полной дозе Переход к другому препарату в низкой дозе Эта же комбинация препаратов в полной дозе Комбинация из трех препаратов в низкой дозе циям РМОАГ/ВНОК [1] при необходимости проведе- Комбинация Полнодозовая Комбинация из 2-3 препаратов ния комбинированной терапии предпочтение также следует отдавать фиксированным комбинациям АГП, содержащим 2 препарата в 1 таблетке. К предпочтииз 2-3 препаратов в полной дозе монотерапия в полной дозе тельным комбинациям относятся: тиазидный диуретик + ИАПФ; тиазидный диуретик + БРА; АК+ИАПФ; АК+БРА; АК + тиазидный диуретик; β-АБ+АК (дигидропиридиновый); β-АБ + диуретик. Европейское общество кардиологов в последних рекомендациях по лечению АГ в 2013 г. [4] в качестве пер- вого шага в лечении АГ рекомендует комбинации пре- паратов, ингибирующих активность ренин-ангиотен- зиновой системы (ИАПФ/БРА), с диуретиками или АК (рис. 2). Причем комбинации ИАПФ с АК отдают пред- почтение, поскольку в исследовании ACCOMPLISH (Avoiding Cardiovascular events through Combination therapy in Patients Living with Systolic Hypertension) [5] было показано, что комбинация ИАПФ с амлодипином обеспечивает большее (на 20%) снижение риска небла- гоприятных сердечно-сосудистых событий, чем ком- бинация ИАПФ с диуретиком (при сопоставимом сни- жении АД). Эти классы препаратов - АК и ИАПФ - яв- ляются вазодилататорами, однако механизмы вазоди- латации разные: АК вызывают вазодилатацию, препят- ствуя входу ионов Са2+ в гладкомышечные клетки со- судистой стенки (артериолярные вазодилататоры), то- Рис. 2. Препараты, содержащие фиксированные комбинации лекарственных АГП и АК. Логимакс Метопролол Фелодипин Тарка Трандолаприл Верапамил SR Престанс Периндоприл Амлодипин Экватор Лизиноприл Амлодипин Корипрен® Эналаприл Лерканидипин β-АБ+АК ИАПФ+АК ИАПФ+диуретик Капозид Каптоприл ГХТ Ко-ренитек, Энап-Н, Берли- прил плюс Эналаприл ГХТ Ко-Диротон Лизиноприл ГХТ Нолипрел, Нолипрел форте Периндоприл Индапамид Аккузид Хинаприл ГХТ БРА+диуретик Гизаар, Лориста Н Лозартан ГХТ Ко-Диован, Валз Н Валсартан ГХТ Коапровель Ирбесартан ГХТ Эксфорж Валсартан Амлодипин БРА+АК | www.con-med.ru | CONSILIUM MEDICUM | 2014 | ТОМ 16 | № 5 | 15 Артериальная гипертензия Рис. 3. Классификация АК. Химическая структура I поколение II поколение III поколение IIа IIв Дигидропиридины Нифедипин Нифедипин SR/GIT S Фелодипин ER Исрадипин SR Фелодипин Исрадипин Нимодипин Нисолдипин Амлодипин Лацидипин Лерканидипин Фенилалкиламины Верапамил Верапамил SR Бензодиазепины Дилтиазем Дилтиазем SR Только АК II-III поколения рекомендованы ВНОК и ESH/ESC* для постоянного лечения АГ, в том числе при сопутствующей патологии *ESH/ESC - Европейское общество гипертензии/Европейское общество кардиологов ло продемонстрировано достоверное снижение риска развития инсульта при терапии дигидропиридиновы- ми АК, причем это снижение не было напрямую связа- но с влиянием на уровень АД [6]. Комбинация лерканидипина и эналаприла Совсем недавно в России появился препарат Кори- прен®, представляющий собой комбинацию сравни- тельно нового дигидропиридинового АК лерканиди- пина и, наоборот, давно и хорошо известного ИАПФ эналаприла. Чего мы вправе ожидать от этой комбина- ции? Toyo-Oka T, Nayler W, 1996 Рис. 4. Фиксированная комбинация эффективнее монотерапии. Двойное слепое плацебо-контролируемое рандомизированное исследование состояния пожилых пациентов 60-85 лет. Продолжительность лечения - 12 нед. Лерканидипин Эналаприл Корипрен® 10 мг 20 мг 10+20 мг Эналаприл 20 мг (n=62), лерканидипин 10 мг (n=62), Корипрен® 20+10 мг (n=62) мм рт. ст. 0 -2 Лерканидипин относится к АК III поколения наряду с амлодипином и лацидипином, однако обладает перед ними рядом преимуществ. Прежде всего необходимо подчеркнуть наиболее высокую сосудистую селектив- ность [7] и более высокую липофильность лерканиди- пина по сравнению с амлодипином, фелодипином, ла- цидипином. Благодаря высокой липофильности лерка- нидипин депонируется внутри двойного липидного слоя мембран гладкомышечных клеток сосудов (мем- бранная фармакокинетика). Способность лерканиди- пина накапливаться в мембране обеспечивает продол- жительную блокаду кальциевых каналов при относи- -4 -6 -8 -10 -12 -14 -16 -18 -3,2 -5 САД ДАД -5,9 -2,3 -8 * -16,9 * тельно недолгом периоде циркуляции препарата в крови (2-5 ч). В результате сосудорасширяющее и, со- ответственно, антигипертензивное действие препара- та зависит именно от концентрации его в клеточной мембране (мембранная фармакокинетика), а не в плаз- ме, как у других АК (с плазменной фармакокинетикой). Антигипертензивный эффект лерканидипина развива- ется постепенно и сохраняется длительно (коэффици- ент Т/Р - tough/peak ratio, отношение остаточного ги- потензивного эффекта к максимальному - превышает 83%), что позволяет применять препарат 1 раз в сутки. Антигипертензивная эффективность лерканидипина изучалась при АГ разной степени тяжести [8, 9], в том числе у пациентов с СД, гипертрофией левого желу- дочка, изолированной систолической АГ [10]. Была продемонстрирована его способность уменьшать ги- пертрофию левого желудочка, превышающая таковую у лозартана. В многоцентровом рандомизированном исследова- нии COHORT сравнили эффективность и переноси- мость лерканидипина (в дозе 10-20 мг/сут), амлодипи- на и лацидипина у 828 лиц старше 60 лет. Во всех трех группах достигнуто сопоставимое снижение АД - на 20/10 мм рт. ст. через 4 нед и на 30/14 мм рт. ст. через 6 мес терапии [11], при этом периферические отеки значительно чаще развивались в группе амлодипина (19%) и чаще приводили к отмене препарата (8,5%) по сравнению с лерканидипином (соответственно 9,0 и 2,1%). В целом в отличие от классических АК леркани- дипин значительно реже вызывает не только перифе- рические отеки, но и рефлекторную тахикардию, при- ливы, гиперемию лица и другие побочные эффекты, присущие дигидропиридиновым АК [12]. Что касается комбинированной терапии, то наи- большая доказательная база существует для сочетания лерканидипина с ИАПФ эналаприлом, и неслучайно вторым компонентом в препарате КорипренR стал *p≤0,001 в сравнении с эналаприлом и в сравнении с лерканидипином в отношении динамики САД и ДАД [16] именно эналаприл, применяемый для лечения сердеч- но-сосудистых заболеваний и ставший одним из наи- более часто назначаемых ИАПФ. В многочисленных исследованиях были продемонстрированы эффектив- ность и безопасность эналаприла как при лечении АГ, в том числе у больных СД, так и при лечении хрониче- ской сердечной недостаточности, дисфункции левого желудочка. У эналаприла имеется большая доказатель- ная база, причем эффективность препарата доказана в исследованиях не только с суррогатными, но и с жест- кими конечными точками. Например, в исследовании ANBP2, продолжавшемся в среднем 4,1 года, сравнива- ли у больных АГ (6083 человека в возрасте 65-84 лет) эффективность эналаприла и ГХТ. По гипотензивному действию препараты оказались сопоставимы, однако риск сердечно-сосудистых событий или смерти у больных, получавших ИАПФ, оказался на 11% меньше, чем у принимавших диуретик (р=0,05), преимуще- ственно за счет снижения риска развития инфаркта миокарда у мужчин [13]. Неслучайно эналаприл назы- вают «золотым стандартом» среди ИАПФ. Доказатель- ство способности ИАПФ снижать риск развития СД было получено при ретроспективном анализе резуль- татов исследований SOLVD: СД развился у 5,9% боль- ных в группе эналаприла и у 22,4% в группе плацебо (р<0,0001). Очень важны также данные о частоте раз- вития СД в подгруппе больных с исходно повышенным уровнем глюкозы в диапазоне от 6,1 до 7,0 ммоль/л: ча- стота развития СД в группе эналаприла составила 3,3% против 48% в группе плацебо (р<0,0001) [14]. В этом же исследовании SOLVD при ретроспективном анализе в группе больных, получавших эналаприл, было обнаружено снижение частоты развития мерца- 16 | CONSILIUM MEDICUM | 2014 | ТОМ 16 | № 5 | www.con-med.ru | тельной аритмии. Так, в группе больных, получавших эналаприл, частота развития мерцательной аритмии составила 5,4% против 24% в группе плацебо (р<0,0001) [15]. Таким образом, при назначении больным с дис- функцией левого желудочка ИАПФ эналаприла не только уменьшается выраженность клинических про- явлений и улучшается выживаемость, но и снижается риск развития СД и мерцательной аритмии, способных в значительной степени ухудшить прогноз при сердеч- но-сосудистых заболеваниях. По данным ряда авторов, комбинация лерканидипи- на и эналаприла гораздо эффективнее по сравнению с монотерапией каждым из препаратов [16, 17]. В частно- сти, в рандомизированном двойном слепом плацебо- контролируемом исследовании показано, что сниже- ние АД у пациентов, получавших комбинацию лерка- нидипина/эналаприла, было более выраженным, неже- ли у больных, получавших монотерапию каждым из препаратов (рис. 4). Доля пациентов, достигших целе- вого уровня АД в группе комбинированной терапии, составила 45%, в группах монотерапии лерканидипи- ном и эналаприлом - 18 и 19% соответственно. Кроме того, лерканидипин был не менее эффективен, чем ГХТ, в качестве дополнительной терапии у больных СД, не отвечавших на монотерапию эналаприлом (рис. 5) [18]. В крупном проспективном исследовании, включив- шем 8440 пациентов с АГ, оценивали антигипертензив- ную эффективность фиксированных комбинаций эна- лаприла 10 и 20 мг и лерканидипина 10 мг в повседнев- ной практике. Динамика систолического/диастоличе- ского АД (САД/ДАД) составила -28,4/-13,5 мм рт. ст., при этом у 80% пациентов было достигнуто целевое АД. По- бочные эффекты были отмечены лишь у 2% больных [19]. Сопоставимые эффективность и переносимость (ча- стота побочных эффектов не превышала 3,4%) были отмечены в проспективном открытом многоцентро- вом исследовании J.Scholze и соавт. [20], в котором при- менение 20 мг эналаприла и 10 мг лерканидипина в течение 3 мес обеспечило достижение целевого АД у большинства из 622 больных АГ. АД снизилось в сред- нем на 29,2/14,2 мм рт. ст. по сравнению с исходным (164,4/95,2 мм рт. ст.), пульсовое АД снизилось на 15,0±16,4 мм рт. ст. Частота выявления микроальбуми- нурии (МАУ) уменьшилась с 14,6 до 6,5% (р<0,001). При прямом сравнении антигипертензивной эффективности комбинации эналаприла/фелодипина и эна- лаприла/лерканидипина было отмечено более выра- женное снижение АД в группе пациентов, получавших комбинацию эналаприла/лерканидипина, снижение среднего АД - на 11,3±0,9 мм рт. ст. (р<0,06) соответ- ственно [21]. Нефропротекция в рамках АГТ Несомненно, важным аспектом АГТ является нефро- протекция. ИАПФ и БРА преимущественно расширяют эфферентные артериолы, уменьшают клубочковую ги- пертензию и за счет этого обеспечивают нефропро- тективное действие. Важно отметить, что применение ИАПФ приводит к уменьшению синтеза в интерстиции факторов роста, эндотелина, что замедляет развитие нефросклероза; регулярный прием ИАПФ приводит к достоверному уменьшению диаметра пор почечного фильтра у больных с нефропатией любого генеза. Классические дигидропиридиновые АК преимуще- ственно расширяют приносящие (афферентные) арте- риолы, увеличивая клубочковую гипертензию, подчас способствуя прогрессированию нефропатии [22]. В клинических исследованиях показано, что амлоди- пин практически не влияет на альбуминурию [23] либо оказывается гораздо менее эффективным по сравне- нию с блокаторами ренин-ангиотензиновой системы: Рис. 5. Эффективность Корипрена у пожилых пациентов с СД. Пожилые пациенты с СД и АГ Продолжительность исследования - 8 нед Эналаприл 20 мг + ГХТ 12,5 мг (n=66) Корипрен® 20+10 мг (n=69) 0 САД ДАД -2 -4 можно рассчитывать на очень хорошую переноси- мость, а, значит, на повышение приверженности боль- ных лечению.Эналаприл 20 мг + ГХТ Корипрен® 20+10 мг в исследовании MARVAL (MicroAlbuminuria Reduction with VALsartan) у 332 больных СД типа 2 при одинако- вом снижении АД экскреция альбумина в группе вал- сартана снизилась на 44%, в группе амлодипина - всего на 8% [24]. Нифедипин и фелодипин могут даже увеличивать степень протеинурии [25, 26]. В исследовании NE- PHROS у 158 больных АГ и недиабетическим пораже- нием почек при назначении комбинации рамиприла с АК фелодипином была отмечена меньшая скорость прогрессирования почечной недостаточности по сравнению с группой фелодипина, но сопоставимая с таковой в группе рамиприла. Интересно, что терапия рамиприлом или его комбинацией с фелодипином не привела к достоверному уменьшению альбуминурии через 2 года наблюдения, в то время как в группе фело- дипина было отмечено ее увеличение. Лерканидипин - единственный из дигидропириди- новых АК, который, расширяя как афферентные, так и эфферентные артериолы клубочков, обладает доказан- ным нефропротективным действием. Так, в исследова- нии DIAL было показано, что лерканидипин (10-20 мг/сут) обладает схожим с рамиприлом (5-10 мг/сут) эффектом в отношении снижения ско- рости экскреции альбумина у больных мягкой и уме- ренной АГ, СД типа 2 и МАУ [27]. В исследовании ZAFRA было показано, что у больных с хронической почечной недостаточностью на фоне заболеваний почек разного генеза с протеинурией бо- лее 500 мг/сут добавление лерканидипина к продол- жающейся терапии ИАПФ (эналаприл) или сартанами позволяет через 6 мес дополнительно уменьшить про- теинурию на 33% и достоверно (с 41,8 до 45,8 мл/мин/1,73 м2; р<0,05) увеличить скорость клу- бочковой фильтрации [28] - это позволяет надеяться на то, что нефропротекторные эффекты комбинации лерканидипин/эналаприл будут суммироваться и вы- ражаться в большей степени, чем если бы к эналаприлу был добавлен другой дигидропиридиновый АК [29]. Таким образом, комбинация АК и ИАПФ (Корипрен®, Recordati) обеспечивает не только выраженное сниже- ние АД, но и максимальную органопротекцию. Именно фиксированной комбинации лерканидипина/энала- прила следует отдавать предпочтение при лечении АГ у больных с хронической болезнью почек, СД и МАУ/протеинурией как комбинации, каждый из ком- понентов которой обладает нефропротективным дей- ствием. При использовании препарата Корипрен®

About the authors

G. A Baryshnikova

S. A Chorbinskaya

I. I Stepanova

References

Supplementary files