Применение фиксированной комбинации антигипертензивных препаратов у женщин с артериальной гипертонией

Обложка
  • Авторы: Стрюк Р.И1
  • Учреждения:
    1. ГБОУ ВПО Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И.Евдокимова Минздрава России
  • Выпуск: Том 16, № 5 (2014)
  • Страницы: 19-22
  • Раздел: Статьи
  • Статья опубликована: 15.05.2014
  • URL: https://consilium.orscience.ru/2075-1753/article/view/94015
  • ID: 94015

Цитировать

Полный текст

Аннотация

В настоящее время артериальная гипертония (АГ) остается самым распространенным сердечно-сосудистым заболеванием (ССЗ), являясь основным фактором риска (ФР) развития инсульта, ишемической болезни сердца и сердечной недостаточности Уже давно продемонстрировано, что у женщин с наступлением менопаузы частота АГ возрастает и значительно превышает аналогичный показатель у мужчин - ровесников. Дебют АГ часто совпадает с началом перименопаузального периода, в котором отмечаются прогрессирующее снижение уровня эстрадиола в крови и скачкообразное повышение уровня фолликулостимулирующего гормона. Кроме того, в постменопаузе происходит значительная активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, и АГ приобретает так называемое «женское лицо»: натрий-объемзависимый характер, достаточно часто нарушенный циркадный ритм с преобладанием неблагоприятного профиля -«нон-диппер» и «найт-пикер», раннее поражение органов-мишеней (гипертрофия левого желудочка, хроническая болезнь почек), сочетание с метаболическими нарушениями в рамках метаболического синдрома, более выраженное и частое снижение качества жизни по сравнению с мужчинами с АГ. Медикаментозная АГТ должна соответствовать современным рекомендациям, основанным на доказательной медицине: при высоком и/или очень высоком риске развития ССО и наличии АГ 2-3-й степени показано назначение комбинированной АГТ. Пример, представленный и комментируемый далее, является достаточно частой клинической ситуацией врача общей практики.

Полный текст

В настоящее время артериальная гипертония (АГ) остается самым распространенным сердечно- сосудистым заболеванием (ССЗ), являясь основным фактором риска (ФР) развития инсульта, ишеми- ческой болезни сердца и сердечной недостаточности [1, 2]. По прогнозам исследователей, к 2025 г. доля боль- ных АГ возрастет до 29,2%, и если в 2000 г. АГ диагно- стировали у 972 млн человек (639 млн в развитых и 333 млн в развивающихся странах), то к 2025 г. эта цифра возрастет на 60% - до 1,56 млрд человек, при этом рост распространенности АГ составит 24% в развитых и 80% в развивающихся странах. Гендерный рост АГ за 20 лет предположительно составит 9% у мужчин и 13% у жен- щин, что связано с общим старением населения [3]. Уже давно продемонстрировано, что у женщин с на- ступлением менопаузы частота АГ возрастает и значи- тельно превышает аналогичный показатель у мужчин- ровесников [4, 5]. Дебют АГ часто совпадает с началом перименопаузального периода, в котором отмечаются прогрессирующее снижение уровня эстрадиола в кро- ви и скачкообразное повышение уровня фолликуло- стимулирующего гормона. Женские половые гормоны оказывают множественное защитное действие на сер- дечно-сосудистую систему, положительно влияя на ли- пидный спектр крови, систему гемостаза и сосудистый эндотелий [6]. Развивающийся гормональный дисба- ланс, особенно выраженный в менопаузе, наряду с дру- гими ФР (неблагоприятный семейный анамнез, повы- шенное потребление соли, низкое потребление калия, магния и кальция, курение, дислипидемия, повышен- ная масса тела, низкая физическая активность, наруше- ние толерантности к глюкозе или сахарный диабет и др.) обусловливает манифестацию ССЗ, и в первую оче- редь АГ. Эстрогендефицитное состояние способствует развитию вегетативного дисбаланса в сторону гипер- симпатикотонии, как было ранее отмечено нашими исследованиями [7, 8]. Кроме того, в постменопаузе происходит значительная активация ренин-ангиотен- зин-альдостероновой системы, и АГ приобретает так называемое «женское лицо»: натрий-объемзависимый характер, достаточно часто нарушенный циркадный ритм с преобладанием неблагоприятного профиля - «нон-диппер» и «найт-пикер», раннее поражение орга- нов-мишеней (гипертрофия левого желудочка, хрони- ческая болезнь почек), сочетание с метаболическими нарушениями в рамках метаболического синдрома, более выраженное и частое снижение качества жизни по сравнению с мужчинами с АГ. Пример, представленный и комментируемый далее, является достаточно частой клинической ситуацией врача общей практики. Женщина 54 лет, офисный работник, жалуется на головные боли преимущественно в затылочной обла- сти, ощущение тяжести в голове, плохой сон - с тру- дом засыпает, повышенную утомляемость, слабость. В анамнезе - менопауза с 48 лет, за последние 6 лет масса тела увеличилась на 12 кг, артериальное давле- ние (АД) стало повышаться с 46 лет до 150/95 мм рт. ст. Периодически принимала эналаприл 10-15 мг/сут. В последние 2-3 года АД фиксировали на уров- не 170-180/105-110 мм рт. ст., но постоянную ан- тигипертензивную терапию (АГТ) не получала, эпизо- дически самостоятельно принимала моксонидин 200 мг/сут. Пациентка не курит, алкоголем не злоупо- требляет, имеет низкую физическую активность (положение сидя - более 5 ч в день, ходьба пешком ежедневно - менее 30 мин и/или занятия физкульту- рой - менее 2 ч в неделю). Мать пациентки страдала АГ и умерла в возрасте 72 лет от острого нарушения мозгового кровообра- щения. У младшей сестры 49 лет отмечаются АГ и са- харный диабет типа 2. Объективно: масса тела - 84 кг, рост - 162 см, ин- декс массы тела - 32,3 кг/м2. Кожные покровы и слизи- стые обычной окраски, сыпи, следов расчесов нет. Ор- ганы без существенных изменений. Тоны сердца при- глушены, ритм сердечной деятельности правильный, частота сердечных сокращений (ЧСС) - 86-88 уд/мин, АД 180/105 мм рт. ст. на левой руке и 185/105 мм рт. ст. на правой руке. Суточное мониторирование АД (СМАД): среднее си- столическое АД днем (срСАДд) - 158 мм рт. ст., сред- нее диастолическое АД днем (срДАДд) - 105 мм рт. ст., срСАД ночью (срСАДн) - 142 мм рт. ст., срДАДн - 95 мм рт. ст., степень ночного снижения АД<0, что соот- ветствует устойчивому повышению ночного АД. Электрокардиография: электрическая ось откло- нена влево, ЧСС - 84уд/мин, иных существенных изме- нений не выявлено. Эхокардиография: фракция выброса в норме, тол- щина задней стенки левого желудочка - 13 мм, меж- желудочковой перегородки - 12 мм, индекс массы мио- карда левого желудочка - 102 г/м2. Клинический анализ крови и общий анализ мочи без существенных изменений. Общий холестерин (ХС) 6,3 ммоль/л, ХС липопро- теидов низкой плотности (ХС ЛПНП) 4,8 ммоль/л, ХС липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП) 1,1 ммоль/л, триглицериды 2,1 ммоль/л, аспартатамино- трансфераза 32 Ед/л, аланинаминотрансфераза 28 Ед/л, глюкоза 5,2 ммоль/л. На основании клинико-лабораторных, инструмен- тальных параметров, данных анамнеза пациентки был поставлен диагноз: гипертоническая болезнь II стадии, АГ 3-й степени, высокий риск сердечно- сосудистых осложнений (ССО). Ожирение 2-й степени. Гиперхолестеринемия, дислипидемия, гипертриглицеридемия. Стратегия медикаментозного воздействия в данном случае определяется несколькими факторами: стойким повышением АД, неблагоприятным прогностическим профилем СМАД, нарушением жирового и липидного обмена. Эти клинико-лабораторные параметры дик- туют необходимость комплексного подхода к коррек- ции выявленных нарушений с учетом основной цели, изложенной в отечественных и Европейских рекомен- дациях, - достижения максимальной степени сниже- ния общего риска ССЗ и смертности: | www.con-med.ru | CONSILIUM MEDICUM | 2014 | ТОМ 16 | № 5 | 19 Артериальная гипертензия модификация образа жизни (ограничение потреб- ления соли, умеренные физические нагрузки, сни- жение массы тела); рациональная фармакотерапия с учетом возраста, пола, ФР и степени поражения органов-мишеней [9, 10]. Учитывая известный факт повышенной соль-чув- ствительности у женщин в постменопаузе [11], паци- ентке следует ограничить потребление поваренной соли до 1,5-2,0 г/сут, в том числе за счет уменьшения в рационе колбасных изделий и иных продуктов с не- учтенным количеством соли, и увеличить продукты, содержащие калий, магний и кальций, что соответству- ет диете DASH (Dietary Approaches to Stop Hyperten- sion). Безусловно, необходим комплекс мероприятий, направленных на коррекцию других модифицируе- мых ФР ССЗ: снижение массы тела, а также нормализа- ция уровня ХС, липидного профиля и триглицеридов с помощью статинов. Медикаментозная АГТ должна соответствовать со- временным рекомендациям, основанным на доказа- тельной медицине: при высоком и/или очень высоком риске развития ССО и наличии АГ 2-3-й степени пока- зано назначение комбинированной АГТ. Так, в мета- анализе более 40 исследований было показано, что комбинация двух препаратов любых двух классов чаще приводит к нормализации АД, нежели увеличение дозы одного препарата до максимальной [12]. Прогрессивным шагом в направлении использова- ния комбинированной терапии является создание пре- паратов, содержащих в одной таблетке рациональную композицию лекарственных средств, направленных на единую цель - снижение АД через воздействие на раз- ные патогенетические механизмы нарушения сосуди- стого тонуса. При этом механизм действия применяе- мых комбинаций должен быть взаимодополняющим, а используемые препараты должны иметь гипотензив- ный синергизм в сравнении с каждым медикаментом в отдельности. Кроме того, препараты, составляющие комбинацию, должны быть максимально метаболиче- ски нейтральными. С этих позиций рациональными комбинациями антигипертензивных препаратов (АГП), как считают исследователи и доказала клиническая практика, яв- ляются: ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) + антагонист кальция (АК); ИАПФ + тиазидный диуретик (ТД); блокатор рецепторов ангиотензина II (БРА) + ТД; БРА+АК; ТД+БАБ; ТД+АК; β-адреноблокатор (β-АБ) + АК. Назначение фиксированной комбинации имеет целый ряд преимуществ, прежде всего в отношении при- верженности пациента лечению, повышая ее вдвое. Ра- циональная комбинация лекарственных средств по- тенцирует антигипертензивный эффект препаратов, входящих в данную комбинированную таблетку, уве- личивая процент «ответчиков» на назначение лекарст- венной формы за счет разнонаправленности антиги- пертензивного эффекта входящих в нее компонентов, и уменьшает частоту побочных эффектов как за счет того, что дозы входящих в состав таблетки препаратов невелики, так и за счет их взаимной нейтрализации, и, что не менее важно, уменьшает стоимость лечения. В анализируемой нами клинической ситуации паци- ентке в качестве АГП можно рассмотреть фиксирован- ную комбинацию амлодипина с бисопрололом - пре- парат Конкор АМ, который выпускается в следующих дозировках бисопролола/амлодипина: 5/5, 10/5, 5/10 и 10/10 мг и назначается по 1 таблетке в день, в случае необходимости таблетка может быть разделена. Основной механизм действия АК заключается в том, что они тормозят проникновение ионов кальция из экстрацеллюлярного пространства в мышечные клетки сердца и сосудов через медленные кальциевые каналы L-типа. Снижая концентрацию ионов Ca2+ в кардиомиоцитах и клетках гладкой мускулатуры сосу- дов, они расширяют коронарные, периферические ар- терии и артериолы, оказывают выраженное сосудорас- ширяющее действие. Эти препараты обладают способ- ностью тормозить агрегацию тромбоцитов и модули- ровать выделение нейромедиаторов из пресинаптиче- ских окончаний. Будучи липофильными соединения- ми, при приеме внутрь большинство АК быстро абсор- бируются, но в связи с эффектом «первого прохожде- ния» через печень биодоступность их очень вариа- бельна. Исключение составляет, в частности, амлоди- пин, который медленно всасывается и обеспечивает длительный (24 ч и более) эффект. Гипотензивный эф- фект амлодипина, входящего в состав Конкора АМ, об- условлен периферической вазодилатацией и снижени- ем вследствие этого периферического сосудистого со- противления. Снижение же АД и уменьшение постна- грузки в свою очередь сопровождается уменьшением потребности миокарда в кислороде. Гипотензивный эффект препарата сочетается с умеренным диуретиче- ским и натрийуретическим действием, что приводит к дополнительному снижению периферического сосу- дистого сопротивления и объема циркулирующей крови. Важным является то, что амлодипин, как один из представителей АК, снижает АД пропорционально до- зе; в терапевтических дозах дигидропиридиновые АК незначительно влияют на нормальное АД и не вызы- вают ортостатической гипотензии. Имеются данные в отношении антиатерогенного действия АК, которое, как считают исследователи, связано с антиоксидант- ными свойствами препаратов этой группы. Амлодипин является метаболически нейтральным АГП, что дает ему несомненное преимущество при лечении АГ у больных сахарным диабетом и другими метаболиче- скими нарушениями [13-15]. Важнейшей особен- ностью амлодипина является церебропротективное действие - способность предотвращать инсульт. Со- гласно данным метаанализа F.Angeli и соавт., включив- шего 13 крупных исследований и 103 793 пациента с АГ, риск инсульта в группе дигидропиридина был до- стоверно ниже, чем при приеме других препаратов, не- зависимо от степени снижения АД [16]. В трехлетнем исследовании PREVENT с включением 825 больных с ангиографическими признаками коро- наросклероза, принимавших амлодипин, показано до- стоверное уменьшение скорости прогрессирования атеросклероза сонных артерий (по показателю толщи- ны интима-медиа при ультразвуковом исследовании) и снижение на 33% риска нестабильной стенокардии. Последующий анализ коронароангиограмм показал, что амлодипин способствует обратному развитию ате- росклероза в коронарных артериях в тех случаях, ко- гда исходно имелся стеноз более 70% [17]. Замедление развития коронарного атеросклероза при лечении амлодипином показано также с помощью внутрикоронарной сонографии в исследовании CA- MELOT [18]. Одновременно амлодипин снизил на 31% частоту неблагоприятных ССО (сердечно-сосудистая смерть, нефатальный инфаркт миокарда, коронарная реваскуляризация, инсульт, необходимость госпитали- зации в связи со стенокардией, сердечной недостаточ- ностью). Побочные эффекты дигидропиридинов, в частности амлодипина, обусловлены чрезмерной вазодилатаци- ей и активацией в ответ на это симпатоадреналовой системы, проявлением чего могут быть головная боль, головокружение, покраснение кожи лица, ощущение жара, рефлекторная тахикардия, возможно появление 20 | CONSILIUM MEDICUM | 2014 | ТОМ 16 | № 5 | www.con-med.ru | Артериальная гипертензия отеков голеней, но эти побочные эффекты менее выражены при приеме амлодипина. В состав фиксированной комби- нации Конкор АМ входит β-АБ би- сопролол. История применения β- АБ в кардиологии насчитывает уже более 40 лет. Препараты этой груп- пы используют для лечения АГ, в том числе при беременности, кро- ме того, они входят в рекоменда- ции для лечения пациентов со сте- нокардией, безболевой ишемией миокарда, тахиаритмией, после пе- ренесенного инфаркта миокарда, с сердечной недостаточностью, си- столической дисфункцией левого желудочка. Механизм антиишемическо- го действия β-АБ связан со сниже- нием потребности миокарда в кис- лороде и улучшением его перфузии в фазу диастолы. Препараты этой группы, воздействуя на β1-рецепто- ры сердца, вызывают урежение ЧСС и снижение силы сокращений мио- карда (отрицательный хронотроп- ный и инотропный эффекты), что приводит к существенному умень- шению потребности миокарда в кислороде. Хорошо известно, что высокая ЧСС в покое является значимым ФР развития ССЗ и смер- ти от любой причины у пациентов, перенесших инфаркт миокарда, и у пациентов с АГ, причем у пациен- тов с АГ в целом ЧСС в покое выше, чем у похожих по характеристикам нормотензивных пациентов. И на- оборот, низкая ЧСС в покое ассо- циируется с меньшим риском раз- вития ишемической болезни серд- ца и внезапной смерти [19]. Нали- чие в фиксированной комбинации Конкор АМ бисопролола оказывает благоприятное воздействие на ЧСС, нивелируя потенциальный риск та- хикардии вследствие воздействия амлодипина и брадикардии, - соот- ветственно, из-за влияния амлоди- пина. β-АБ уменьшают автоматизм предсердий и желудочков, замед- ляют атриовентрикулярную прово- димость, благодаря чему оказывают антиаритмическое действие. В по- следние годы появились обнадежи- вающие данные о благоприятном воздействии высокоселективных β- АБ, которым является бисопролол, у пациентов с бронхообстуктив- ным синдромом разной этиологии [20, 21]. Однако остается ограниче- ние их использования при заболе- ваниях периферических сосудов, брадикардии и атриовентрикуляр- ных блокадах, так как они могут усугублять имеющиеся негативные проявления этих состояний. Как было уже отмечено, важнейшей характеристикой β-АБ является сте- пень их кардиоселективности. Селек- тивные β-АБ преимущественно воздействуют на β1-адренорецепторы сердца и в меньшей степени связы- ваются с β2-адренорецепторами со- судов. Так, степень кардиоселектив- ности (влияние на β2/β1-адреноре- цепторы) у одного из старейших β- АБ атенолола равна 1:35, у метопро- лола - 1:20, у бисопролола - 1:75. Степень влияния β-АБ на рецепторы сосудов имеет важное клиническое значение. Известно, что катехола- мины могут оказывать как сосудосу- живающее (через α-адренорецепто- ры), так и сосудорасширяющее (че- рез β2-адренорецепторы) воздей- ствие на периферические артерии. В условиях, когда β2-адренорецеп- торы заблокированы, облегчается вазоконстрикторный эффект кате- холаминов, опосредуемый через α- адренорецепторы. Таким образом, чем меньше кардиоселективность β-АБ, тем в большей степени забло- кированы β2-адренорецепторы и тем более выражен вазоконстрик- торный эффект, что проявляется повышением периферического со- судистого сопротивления, с кото- рым связывают неблагоприятные метаболические эффекты β-АБ. В частности, вследствие уменьше- ния интенсивности кровотока в скелетных мышцах происходит снижение утилизации глюкозы, и развивается инсулинорезистент- ность. Синдром инсулинорези- стентности проявляется рядом дру- гих неблагоприятных метаболиче- ских эффектов: снижением уровня ХС ЛПНП, гипертриглицеридемией, снижением толерантности к глюко- зе, в ряде случаев гиперурикемией. Выраженность неблагоприятного влияния β-АБ на метаболические ФР тем меньше, чем больше кардиосе- лективность назначаемого препа- рата. В крупном метаанализе (Blood Pressure Lowering Treatment Trialist’s Collaboration), опубликованном в 2008 г. и продемонстрировавшем результаты 31 исследования с об- Артериальная гипертензия щим числом пациентов более 190 тыс., не было вы- явлено различий по влиянию β-АБ и ИАПФ или АК на вероятность осложнений АГ как у пожилых пациентов (старше 65 лет), так и у больных более молодого воз- раста [22]. Таким образом, в данной клинической ситуации у па- циентки с АГ 3-й степени и высоким риском ССО с на- личием метаболических нарушений в виде ожирения, гиперхолестеринемии с атерогенной дислипидемией, гипертриглицеридемии назначение фиксированной комбинации бисопролола с амлодипином (Конкор АМ) приведет к нормализации АД и улучшит метаболи- ческие показатели, что в целом будет способствовать снижению ССО.
×

Об авторах

Р. И Стрюк

ГБОУ ВПО Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И.Евдокимова Минздрава России

Список литературы

  1. Шальнова С.А., Оганов Р.Г., Стэйг Ф.Г., Форд Й. от имени участников регистра CLARIFY. Ишемическая болезнь сердца. Современная реальность по данным всемирного регистра СLARIFY. Кардиология. 2013; 8: 4-12.
  2. Шальнова С.А., Баланова Ю.А., Константинов В.В. и др. Артериальная гипертензия: распространенность, осведомленность, прием антигипертензивных препаратов и эффективность лечения среди населения Российской Федерации. Рос. кардиол. журн. 2006; 4: 45-50.
  3. Kearney P.M, Whelton M, Reynolds K et al. Global burden of hypertension: analysis of worldwide data. Lancet 2005; 365: 217-23.
  4. Global health risks: mortality and burden of disease attributable to selected major risks. World Health Organisation 2009; ISBN 978 92 4 156387 1.
  5. Mosca L, Appel L.J, Benjamin E.J et al. American Heart Association. AHA Scientific Statement. Evidence - based guidelines for cardiovascular disease prevention in women. Circulation 2004; 109: 672-93.
  6. Чазова И.Е., Сметник В.П., Балан В.Е. и др. Ведение женщин с сердечно - сосудистым риском в пери - и постменопаузе: консенсус российских кардиологов и гинекологов. Cons. Med. 2008; 6 (10):5-16.
  7. Стрюк Р.И., Длусская И.Г. Адренореактивность и сердечно - сосудистая система. М.: Медицина, 2003; 158.
  8. Стрюк Р.И., Голикова А.А., Брыткова Я.В., Абдуразакова А.М. Вегетативный статус у женщин с гипертонической болезнью в перименопаузе. Кардиология. 2012; 7 (52): 36-41.
  9. Диагностика и лечение артериальной гипертензии. (Рекомендации Российского общества по артериальной гипертонии и Всероссийского научного общества кардиологов). Системные гипертензии. 2010; 3: 3-26.
  10. Mancia G, Fagard R, Narkiewicz K et al. ESH-ESC Task Force on the Management of Arterial Hypertension. 2013 ESH-ESC Practice Guidelines for the Management of Arterial Hypertension: ESH-ESC Task Force on the Management of Arterial Hypertension. Eur Heart J; doi: 10.1093/eurheartj/eht151 (in press).
  11. Schulman I.H, Raij L. Salt sensitivity and hypertension after menopause: role of nitric oxide and angiotensin II. Am J Nephrol 2006; 26: 170-80.
  12. Wald D.S, Law M, Morris J.K et al. Combination therapy versus monotherapy in reducing blood pressure: meta - analysis on 11 000 participants from 42 trials. Am J Med 2009; 122 (3): 290-300.
  13. Mancia G, Grassi. Combination treatment of hypertension. High Blood Pressure 1994; 5: 5-7.
  14. Elliott W, Meyer P. Incident diabetes in clinical trial of antihypertensive drugs: a network meta - analysis. Lancet 2007; 369: 201-7.
  15. Fleckenstein A, Tritthard H, Fleckenstein B et al. Pflugers Arch Physiol 1969; 307: 25.
  16. Angeli F, Verdecchia P, Reboldi G.P et al. Am J Hypertens 2004; 17 ( 9): 817-22.
  17. Pitt B, Byington R.P, Furberg C.D et al. Effect of amlodipine on the progression of atherosclerosis and the occurrence of clinical events. PREVENT Investigators. Circulation 2000; 102: 1503-10.
  18. Nissen S.E, Tuzcu E.M, Libby P et al. Effect of antihypertensive agents on cardiovascular events in patients with coronary disease and normal blood pressure: the CAMELOT study: a randomized controlled trial. JAMA 2004; 292: 2217-26.
  19. Деев А.Д., Оганов Р.Г., Константинов В.В. и др. Частота пульса и смертность от сердечно - сосудистых заболеваний у российских мужчин и женщин. Результаты эпидемиологического исследования. Кардиология. 2005; 10: 45-50.
  20. Преображенский Д.В., Вышинская И.Д., Некрасова Н.И. Бисопролол - высокоселективный b - адреноблокатор: клиническая фармакология и опыт при лечении сердечно - сосудистых заболеваний. Cons. Med. 2009; 10 (11): 138-43.
  21. Jabbour A, Macdonald P.S, Keogh A.M et al. Differences between beta - blockers in patients with chronic heart failure and chronic obstructive pulmonary disease: a randomized cross - over trial. J Am Coll Cardiol 2010; 55 (17): 1780-7.
  22. Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration. Effects of different regimens to lower blood pressure on major cardiovascular events in older and ounger adults: meta - analysis of randomised trials. BMJ 2008; 336: 1121-3.

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML

© ООО "Консилиум Медикум", 2014

Creative Commons License
Эта статья доступна по лицензии Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.

СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ПИ № ФС77-63969 от 18.12.2015. 
СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия
ЭЛ № ФС 77 - 69134 от  24.03.2017.