Primenenie fiksirovannoy kombinatsii antigipertenzivnykh preparatov u zhenshchin s arterial'noy gipertoniey

Full Text

В настоящее время артериальная гипертония (АГ) остается самым распространенным сердечно- сосудистым заболеванием (ССЗ), являясь основным фактором риска (ФР) развития инсульта, ишеми- ческой болезни сердца и сердечной недостаточности [1, 2]. По прогнозам исследователей, к 2025 г. доля боль- ных АГ возрастет до 29,2%, и если в 2000 г. АГ диагно- стировали у 972 млн человек (639 млн в развитых и 333 млн в развивающихся странах), то к 2025 г. эта цифра возрастет на 60% - до 1,56 млрд человек, при этом рост распространенности АГ составит 24% в развитых и 80% в развивающихся странах. Гендерный рост АГ за 20 лет предположительно составит 9% у мужчин и 13% у жен- щин, что связано с общим старением населения [3]. Уже давно продемонстрировано, что у женщин с на- ступлением менопаузы частота АГ возрастает и значи- тельно превышает аналогичный показатель у мужчин- ровесников [4, 5]. Дебют АГ часто совпадает с началом перименопаузального периода, в котором отмечаются прогрессирующее снижение уровня эстрадиола в кро- ви и скачкообразное повышение уровня фолликуло- стимулирующего гормона. Женские половые гормоны оказывают множественное защитное действие на сер- дечно-сосудистую систему, положительно влияя на ли- пидный спектр крови, систему гемостаза и сосудистый эндотелий [6]. Развивающийся гормональный дисба- ланс, особенно выраженный в менопаузе, наряду с дру- гими ФР (неблагоприятный семейный анамнез, повы- шенное потребление соли, низкое потребление калия, магния и кальция, курение, дислипидемия, повышен- ная масса тела, низкая физическая активность, наруше- ние толерантности к глюкозе или сахарный диабет и др.) обусловливает манифестацию ССЗ, и в первую оче- редь АГ. Эстрогендефицитное состояние способствует развитию вегетативного дисбаланса в сторону гипер- симпатикотонии, как было ранее отмечено нашими исследованиями [7, 8]. Кроме того, в постменопаузе происходит значительная активация ренин-ангиотен- зин-альдостероновой системы, и АГ приобретает так называемое «женское лицо»: натрий-объемзависимый характер, достаточно часто нарушенный циркадный ритм с преобладанием неблагоприятного профиля - «нон-диппер» и «найт-пикер», раннее поражение орга- нов-мишеней (гипертрофия левого желудочка, хрони- ческая болезнь почек), сочетание с метаболическими нарушениями в рамках метаболического синдрома, более выраженное и частое снижение качества жизни по сравнению с мужчинами с АГ. Пример, представленный и комментируемый далее, является достаточно частой клинической ситуацией врача общей практики. Женщина 54 лет, офисный работник, жалуется на головные боли преимущественно в затылочной обла- сти, ощущение тяжести в голове, плохой сон - с тру- дом засыпает, повышенную утомляемость, слабость. В анамнезе - менопауза с 48 лет, за последние 6 лет масса тела увеличилась на 12 кг, артериальное давле- ние (АД) стало повышаться с 46 лет до 150/95 мм рт. ст. Периодически принимала эналаприл 10-15 мг/сут. В последние 2-3 года АД фиксировали на уров- не 170-180/105-110 мм рт. ст., но постоянную ан- тигипертензивную терапию (АГТ) не получала, эпизо- дически самостоятельно принимала моксонидин 200 мг/сут. Пациентка не курит, алкоголем не злоупо- требляет, имеет низкую физическую активность (положение сидя - более 5 ч в день, ходьба пешком ежедневно - менее 30 мин и/или занятия физкульту- рой - менее 2 ч в неделю). Мать пациентки страдала АГ и умерла в возрасте 72 лет от острого нарушения мозгового кровообра- щения. У младшей сестры 49 лет отмечаются АГ и са- харный диабет типа 2. Объективно: масса тела - 84 кг, рост - 162 см, ин- декс массы тела - 32,3 кг/м2. Кожные покровы и слизи- стые обычной окраски, сыпи, следов расчесов нет. Ор- ганы без существенных изменений. Тоны сердца при- глушены, ритм сердечной деятельности правильный, частота сердечных сокращений (ЧСС) - 86-88 уд/мин, АД 180/105 мм рт. ст. на левой руке и 185/105 мм рт. ст. на правой руке. Суточное мониторирование АД (СМАД): среднее си- столическое АД днем (срСАДд) - 158 мм рт. ст., сред- нее диастолическое АД днем (срДАДд) - 105 мм рт. ст., срСАД ночью (срСАДн) - 142 мм рт. ст., срДАДн - 95 мм рт. ст., степень ночного снижения АД<0, что соот- ветствует устойчивому повышению ночного АД. Электрокардиография: электрическая ось откло- нена влево, ЧСС - 84уд/мин, иных существенных изме- нений не выявлено. Эхокардиография: фракция выброса в норме, тол- щина задней стенки левого желудочка - 13 мм, меж- желудочковой перегородки - 12 мм, индекс массы мио- карда левого желудочка - 102 г/м2. Клинический анализ крови и общий анализ мочи без существенных изменений. Общий холестерин (ХС) 6,3 ммоль/л, ХС липопро- теидов низкой плотности (ХС ЛПНП) 4,8 ммоль/л, ХС липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП) 1,1 ммоль/л, триглицериды 2,1 ммоль/л, аспартатамино- трансфераза 32 Ед/л, аланинаминотрансфераза 28 Ед/л, глюкоза 5,2 ммоль/л. На основании клинико-лабораторных, инструмен- тальных параметров, данных анамнеза пациентки был поставлен диагноз: гипертоническая болезнь II стадии, АГ 3-й степени, высокий риск сердечно- сосудистых осложнений (ССО). Ожирение 2-й степени. Гиперхолестеринемия, дислипидемия, гипертриглицеридемия. Стратегия медикаментозного воздействия в данном случае определяется несколькими факторами: стойким повышением АД, неблагоприятным прогностическим профилем СМАД, нарушением жирового и липидного обмена. Эти клинико-лабораторные параметры дик- туют необходимость комплексного подхода к коррек- ции выявленных нарушений с учетом основной цели, изложенной в отечественных и Европейских рекомен- дациях, - достижения максимальной степени сниже- ния общего риска ССЗ и смертности: | www.con-med.ru | CONSILIUM MEDICUM | 2014 | ТОМ 16 | № 5 | 19 Артериальная гипертензия модификация образа жизни (ограничение потреб- ления соли, умеренные физические нагрузки, сни- жение массы тела); рациональная фармакотерапия с учетом возраста, пола, ФР и степени поражения органов-мишеней [9, 10]. Учитывая известный факт повышенной соль-чув- ствительности у женщин в постменопаузе [11], паци- ентке следует ограничить потребление поваренной соли до 1,5-2,0 г/сут, в том числе за счет уменьшения в рационе колбасных изделий и иных продуктов с не- учтенным количеством соли, и увеличить продукты, содержащие калий, магний и кальций, что соответству- ет диете DASH (Dietary Approaches to Stop Hyperten- sion). Безусловно, необходим комплекс мероприятий, направленных на коррекцию других модифицируе- мых ФР ССЗ: снижение массы тела, а также нормализа- ция уровня ХС, липидного профиля и триглицеридов с помощью статинов. Медикаментозная АГТ должна соответствовать со- временным рекомендациям, основанным на доказа- тельной медицине: при высоком и/или очень высоком риске развития ССО и наличии АГ 2-3-й степени пока- зано назначение комбинированной АГТ. Так, в мета- анализе более 40 исследований было показано, что комбинация двух препаратов любых двух классов чаще приводит к нормализации АД, нежели увеличение дозы одного препарата до максимальной [12]. Прогрессивным шагом в направлении использова- ния комбинированной терапии является создание пре- паратов, содержащих в одной таблетке рациональную композицию лекарственных средств, направленных на единую цель - снижение АД через воздействие на раз- ные патогенетические механизмы нарушения сосуди- стого тонуса. При этом механизм действия применяе- мых комбинаций должен быть взаимодополняющим, а используемые препараты должны иметь гипотензив- ный синергизм в сравнении с каждым медикаментом в отдельности. Кроме того, препараты, составляющие комбинацию, должны быть максимально метаболиче- ски нейтральными. С этих позиций рациональными комбинациями антигипертензивных препаратов (АГП), как считают исследователи и доказала клиническая практика, яв- ляются: ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) + антагонист кальция (АК); ИАПФ + тиазидный диуретик (ТД); блокатор рецепторов ангиотензина II (БРА) + ТД; БРА+АК; ТД+БАБ; ТД+АК; β-адреноблокатор (β-АБ) + АК. Назначение фиксированной комбинации имеет целый ряд преимуществ, прежде всего в отношении при- верженности пациента лечению, повышая ее вдвое. Ра- циональная комбинация лекарственных средств по- тенцирует антигипертензивный эффект препаратов, входящих в данную комбинированную таблетку, уве- личивая процент «ответчиков» на назначение лекарст- венной формы за счет разнонаправленности антиги- пертензивного эффекта входящих в нее компонентов, и уменьшает частоту побочных эффектов как за счет того, что дозы входящих в состав таблетки препаратов невелики, так и за счет их взаимной нейтрализации, и, что не менее важно, уменьшает стоимость лечения. В анализируемой нами клинической ситуации паци- ентке в качестве АГП можно рассмотреть фиксирован- ную комбинацию амлодипина с бисопрололом - пре- парат Конкор АМ, который выпускается в следующих дозировках бисопролола/амлодипина: 5/5, 10/5, 5/10 и 10/10 мг и назначается по 1 таблетке в день, в случае необходимости таблетка может быть разделена. Основной механизм действия АК заключается в том, что они тормозят проникновение ионов кальция из экстрацеллюлярного пространства в мышечные клетки сердца и сосудов через медленные кальциевые каналы L-типа. Снижая концентрацию ионов Ca2+ в кардиомиоцитах и клетках гладкой мускулатуры сосу- дов, они расширяют коронарные, периферические ар- терии и артериолы, оказывают выраженное сосудорас- ширяющее действие. Эти препараты обладают способ- ностью тормозить агрегацию тромбоцитов и модули- ровать выделение нейромедиаторов из пресинаптиче- ских окончаний. Будучи липофильными соединения- ми, при приеме внутрь большинство АК быстро абсор- бируются, но в связи с эффектом «первого прохожде- ния» через печень биодоступность их очень вариа- бельна. Исключение составляет, в частности, амлоди- пин, который медленно всасывается и обеспечивает длительный (24 ч и более) эффект. Гипотензивный эф- фект амлодипина, входящего в состав Конкора АМ, об- условлен периферической вазодилатацией и снижени- ем вследствие этого периферического сосудистого со- противления. Снижение же АД и уменьшение постна- грузки в свою очередь сопровождается уменьшением потребности миокарда в кислороде. Гипотензивный эффект препарата сочетается с умеренным диуретиче- ским и натрийуретическим действием, что приводит к дополнительному снижению периферического сосу- дистого сопротивления и объема циркулирующей крови. Важным является то, что амлодипин, как один из представителей АК, снижает АД пропорционально до- зе; в терапевтических дозах дигидропиридиновые АК незначительно влияют на нормальное АД и не вызы- вают ортостатической гипотензии. Имеются данные в отношении антиатерогенного действия АК, которое, как считают исследователи, связано с антиоксидант- ными свойствами препаратов этой группы. Амлодипин является метаболически нейтральным АГП, что дает ему несомненное преимущество при лечении АГ у больных сахарным диабетом и другими метаболиче- скими нарушениями [13-15]. Важнейшей особен- ностью амлодипина является церебропротективное действие - способность предотвращать инсульт. Со- гласно данным метаанализа F.Angeli и соавт., включив- шего 13 крупных исследований и 103 793 пациента с АГ, риск инсульта в группе дигидропиридина был до- стоверно ниже, чем при приеме других препаратов, не- зависимо от степени снижения АД [16]. В трехлетнем исследовании PREVENT с включением 825 больных с ангиографическими признаками коро- наросклероза, принимавших амлодипин, показано до- стоверное уменьшение скорости прогрессирования атеросклероза сонных артерий (по показателю толщи- ны интима-медиа при ультразвуковом исследовании) и снижение на 33% риска нестабильной стенокардии. Последующий анализ коронароангиограмм показал, что амлодипин способствует обратному развитию ате- росклероза в коронарных артериях в тех случаях, ко- гда исходно имелся стеноз более 70% [17]. Замедление развития коронарного атеросклероза при лечении амлодипином показано также с помощью внутрикоронарной сонографии в исследовании CA- MELOT [18]. Одновременно амлодипин снизил на 31% частоту неблагоприятных ССО (сердечно-сосудистая смерть, нефатальный инфаркт миокарда, коронарная реваскуляризация, инсульт, необходимость госпитали- зации в связи со стенокардией, сердечной недостаточ- ностью). Побочные эффекты дигидропиридинов, в частности амлодипина, обусловлены чрезмерной вазодилатаци- ей и активацией в ответ на это симпатоадреналовой системы, проявлением чего могут быть головная боль, головокружение, покраснение кожи лица, ощущение жара, рефлекторная тахикардия, возможно появление 20 | CONSILIUM MEDICUM | 2014 | ТОМ 16 | № 5 | www.con-med.ru | Артериальная гипертензия отеков голеней, но эти побочные эффекты менее выражены при приеме амлодипина. В состав фиксированной комби- нации Конкор АМ входит β-АБ би- сопролол. История применения β- АБ в кардиологии насчитывает уже более 40 лет. Препараты этой груп- пы используют для лечения АГ, в том числе при беременности, кро- ме того, они входят в рекоменда- ции для лечения пациентов со сте- нокардией, безболевой ишемией миокарда, тахиаритмией, после пе- ренесенного инфаркта миокарда, с сердечной недостаточностью, си- столической дисфункцией левого желудочка. Механизм антиишемическо- го действия β-АБ связан со сниже- нием потребности миокарда в кис- лороде и улучшением его перфузии в фазу диастолы. Препараты этой группы, воздействуя на β1-рецепто- ры сердца, вызывают урежение ЧСС и снижение силы сокращений мио- карда (отрицательный хронотроп- ный и инотропный эффекты), что приводит к существенному умень- шению потребности миокарда в кислороде. Хорошо известно, что высокая ЧСС в покое является значимым ФР развития ССЗ и смер- ти от любой причины у пациентов, перенесших инфаркт миокарда, и у пациентов с АГ, причем у пациен- тов с АГ в целом ЧСС в покое выше, чем у похожих по характеристикам нормотензивных пациентов. И на- оборот, низкая ЧСС в покое ассо- циируется с меньшим риском раз- вития ишемической болезни серд- ца и внезапной смерти [19]. Нали- чие в фиксированной комбинации Конкор АМ бисопролола оказывает благоприятное воздействие на ЧСС, нивелируя потенциальный риск та- хикардии вследствие воздействия амлодипина и брадикардии, - соот- ветственно, из-за влияния амлоди- пина. β-АБ уменьшают автоматизм предсердий и желудочков, замед- ляют атриовентрикулярную прово- димость, благодаря чему оказывают антиаритмическое действие. В по- следние годы появились обнадежи- вающие данные о благоприятном воздействии высокоселективных β- АБ, которым является бисопролол, у пациентов с бронхообстуктив- ным синдромом разной этиологии [20, 21]. Однако остается ограниче- ние их использования при заболе- ваниях периферических сосудов, брадикардии и атриовентрикуляр- ных блокадах, так как они могут усугублять имеющиеся негативные проявления этих состояний. Как было уже отмечено, важнейшей характеристикой β-АБ является сте- пень их кардиоселективности. Селек- тивные β-АБ преимущественно воздействуют на β1-адренорецепторы сердца и в меньшей степени связы- ваются с β2-адренорецепторами со- судов. Так, степень кардиоселектив- ности (влияние на β2/β1-адреноре- цепторы) у одного из старейших β- АБ атенолола равна 1:35, у метопро- лола - 1:20, у бисопролола - 1:75. Степень влияния β-АБ на рецепторы сосудов имеет важное клиническое значение. Известно, что катехола- мины могут оказывать как сосудосу- живающее (через α-адренорецепто- ры), так и сосудорасширяющее (че- рез β2-адренорецепторы) воздей- ствие на периферические артерии. В условиях, когда β2-адренорецеп- торы заблокированы, облегчается вазоконстрикторный эффект кате- холаминов, опосредуемый через α- адренорецепторы. Таким образом, чем меньше кардиоселективность β-АБ, тем в большей степени забло- кированы β2-адренорецепторы и тем более выражен вазоконстрик- торный эффект, что проявляется повышением периферического со- судистого сопротивления, с кото- рым связывают неблагоприятные метаболические эффекты β-АБ. В частности, вследствие уменьше- ния интенсивности кровотока в скелетных мышцах происходит снижение утилизации глюкозы, и развивается инсулинорезистент- ность. Синдром инсулинорези- стентности проявляется рядом дру- гих неблагоприятных метаболиче- ских эффектов: снижением уровня ХС ЛПНП, гипертриглицеридемией, снижением толерантности к глюко- зе, в ряде случаев гиперурикемией. Выраженность неблагоприятного влияния β-АБ на метаболические ФР тем меньше, чем больше кардиосе- лективность назначаемого препа- рата. В крупном метаанализе (Blood Pressure Lowering Treatment Trialist’s Collaboration), опубликованном в 2008 г. и продемонстрировавшем результаты 31 исследования с об- Артериальная гипертензия щим числом пациентов более 190 тыс., не было вы- явлено различий по влиянию β-АБ и ИАПФ или АК на вероятность осложнений АГ как у пожилых пациентов (старше 65 лет), так и у больных более молодого воз- раста [22]. Таким образом, в данной клинической ситуации у па- циентки с АГ 3-й степени и высоким риском ССО с на- личием метаболических нарушений в виде ожирения, гиперхолестеринемии с атерогенной дислипидемией, гипертриглицеридемии назначение фиксированной комбинации бисопролола с амлодипином (Конкор АМ) приведет к нормализации АД и улучшит метаболи- ческие показатели, что в целом будет способствовать снижению ССО.

About the authors

R. I Stryuk

References

Supplementary files