Terapiya arterial'noy gipertenzii u bol'nykhs narusheniem uglevodnogo i lipidnogo obmena, s androgennym defitsitom

Full Text

Н есмотря на достижения современной медицины, артериальная гипертензия (АГ) в Российской Фе- дерации, как и во всем мире, остается одним из самых распространенных сердечно-сосудистых заболева- ний, с которым приходится сталкиваться практикующим врачам. Согласно данным Государственного научно-ис- следовательского центра профилактической медицины Минздрава России, распространенность АГ среди взрос- лого населения в нашей стране достигает 40%. По данным Global Burden of Disease study (исследование глобальной тяжести болезней), проводимого Всемирной организа- цией здравоохранения, неадекватный контроль артери- ального давления (АД) признан основной причиной смертности как в развитых, так и в развивающихся стра- нах. Этот факт обусловливает чрезвычайную важность оптимизации фармакотерапии АГ с целью снижения сер- дечно-сосудистого риска у пациентов, а поиск индивиду- ального подхода к ведению больных АГ и дифференци- рованный выбор лекарственных средств остаются акту- альными проблемами для практикующего врача. Сегодня в арсенале врача имеется широкий выбор эффективных фармакологических средств для лече- ния АГ. Однако, несмотря на это, контроль над уров- нем АД часто остается неадекватным, и число людей с неконтролируемым АД постоянно увеличивается. В России антигипертензивные препараты (АГП) принимают 59,4% больных АГ, однако эффективно лечатся лишь 21,5% пациентов. Неадекватное сниже- ние АД является проблемой всех пациентов с АГ, но особую значимость приобретает оно у людей с вы- соким риском развития осложнений. На прогноз для больных АГ часто влияет множе- ство дополнительных факторов и сопутствующих метаболических нарушений, включая сахарный диа- бет (СД), дислипидемию, метаболический синдром (МС) и др. Наличие разных вариантов нарушений уг- леводного обмена, сопутствующие МС и СД суще- ственно повышают риск развития повреждений ор- ганов-мишеней, приводя к увеличению сердечно-со- судистой заболеваемости и смертности пациентов. 22 | CONSILIUM MEDICUM | 2014 | ТОМ 16 | № 5 | www.con-med.ru | Артериальная гипертензия МС как фактор риска сердечно-сосудистых событий По системе стратификации риска наряду с тради- ционными факторами риска и признаками субклини- ческого поражения органов-мишеней в отдельную ка- тегорию выделяют МС, поскольку доказано, что сер- дечно-сосудистая заболеваемость и смертность у лю- дей с МС существенно выше по сравнению с лицами, не имеющими такового. У пациентов с АГ и МС сердеч- но-сосудистый риск всегда оценивается как высокий или очень высокий. В настоящее время практически каждый четвертый житель планеты имеет избыточную массу тела или ожирение. Прогноз неутешителен. Ученые ожидают, что уже к 2025 г. от ожирения будут страдать 40% муж- чин и 50% женщин. Ожирение тесно связано с повы- шенным риском развития СД 2-го типа (СД 2), сердеч- но-сосудистых заболеваний, на что ученые обратили свое внимание еще во второй половине ХХ в. Комплекс метаболических и гормональных нарушений, в основе которых лежат инсулинорезистентность (ИР) и ком- пенсаторная гиперинсулинемия, известен в литерату- ре как МС. В индустриально развитых странах среди населения старше 30 лет распространенность МС со- ставляет, по данным разных авторов, 10-20%. Это забо- левание чаще встречается у мужчин, у женщин частота его возрастает в периоде постменопаузы. Клиническая значимость МС заключается в том, что наличие его в значительной степени ускоряет развитие и прогресси- рование атеросклероза. При МС также очень высок риск развития СД 2 (инсулинонезависимого). Рецепто- ры периферических тканей теряют чувствительность к инсулину. В результате клетки организма «голодают», а общее содержание глюкозы в крови повышается. В от- вет клетки поджелудочной железы начинают синтези- ровать все новые и новые порции инсулина, который, накапливаясь в крови, стимулирует симпатическое зве- но центральной нервной системы и способствует фор- мированию АГ. Также он увеличивает синтез катехола- минов, которые в избыточном количестве приводят к износу сердечной мышцы. Основными компонентами МС являются АГ, ожирение, нарушение углеводного и липидного обмена. Прогностическое значение МС определяется мощным влиянием многочисленных факторов кардиоваскулярного риска, коррекция кото- рых является важным направлением лечебно-профи- лактических мероприятий. Коррекция уровня АД при МС должна проводиться параллельно с тщательным контролем уровня глюкозы плазмы, общего холесте- рина, массы тела и других факторов риска. Основными симптомами, сопровождающими развитие МС, яв- ляются абдоминально-висцеральное ожирение, ИР и гиперинсулинемия, дислипидемия, АГ, СД 2, раннее развитие атеросклероза, нарушение гемостаза, гипер- урикемия и подагра, микроальбуминурия, гиперандро- гения. Основной целью лечения больных с МС является максимальное снижение общего риска развития кардиоваскулярных осложнений и смертности. Этого можно достичь, решив следующие задачи: коррекция массы тела; влияние на ИР; нормализация уровня АД; восстановление углеводного и жирового обменов. Диетотерапия занимает одно из ведущих мест в терапии МС. Ее основные принципы основаны на ограничении суточного количества потребляемых ка- лорий. Важное место в лекарственной терапии МС за- нимают препараты, повышающие чувствительность тканей к инсулину, гиполипидемические и антигипер- тензивные средства. Особое внимание должно уде- ляться рациональной антигипертензивной терапии. С целью коррекции АГ при МС используются ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА), b-адре- ноблокаторы (b-АБ), антагонисты кальция (дигидро- пиридиновые, недигидропиридиновые), агонисты имидазолиновых рецепторов. Роль в патогенезе АГ при МС повышенной ак- тивности симпатической нервной системы (СНС) диктует необходимость применения β-АБ у данной категории пациентов. Неселективные β-АБ неблагоприятно влияют на углеводный и липидный обмен. Кроме того, многие селективные β-АБ утрачи- вают свою селективность в больших дозах, и их антаго- низм проявляется и в отношении β2-адренорецепто- ров. Такие β-АБ способны удлинять гипогликемиче- ские состояния и маскировать симптомы гипоглике- мии. В ряде случаев они приводят к гипергликемии и даже к гипергликемической коме, блокируя β-адрено- рецепторы поджелудочной железы и таким образом тормозя высвобождение инсулина. Неблаготворно влияя на липидный обмен, неселективные β-АБ приво- дят к развитию дислипидемии. В последние годы были созданы высокоселективные β-АБ, которые практически лишены тех неблагопри- ятных побочных эффектов, которые ограничивали широкое применение данного класса препаратов у па- циентов с нарушением углеводного и липидного обме- нов. Такими препаратами в настоящее время являются небиволол, бисопролол, метопролола сукцинат в фор- ме замедленного действия и некоторые другие препа- раты. Особое место среди β-АБ занимают препараты с вазодилатирующим эффектом. Важной особен- ностью небиволола (препарата Небилет®) является не только исключительно высокая β-селективность, но и влияние на продукцию оксида азота (NO), одного из основных эндогенных вазодилататоров, выработка ко- торого снижена у данной категории пациентов. Выра- женный вазодилатирующий эффект небиволола вследствие повышения NO-зависимой вазодилатации приводит к улучшению чувствительности рецепторов периферических тканей к инсулину. Этим обусловлено улучшение показателей углеводного и липидного об- менов в виде достоверного снижения уровня глюкозы, общего холестерина и триглицеридов, что было про- демонстрировано в многочисленных зарубежных и российских исследованиях с участием более 9 тыс. па- циентов. В плацебо-контролируемом исследовании SENIORS число новых случаев СД 2 в группе пациентов, прини- мавших небиволол, было меньше по сравнению с груп- пой плацебо. Его назначение не требует длительного периода титрации дозы, так как 5 мг небиволола в сут- ки, по данным ряда клинических исследований в боль- шинстве случаев являются наиболее оптимальными. Исключение составляют пациенты в возрасте старше 65 лет с поражением почек. У этой категории пациен- тов стартовая доза препарата должна составлять 2,5 мг/сут. В серии контролируемых исследований бы- ло показано, что частота побочных эффектов при на- значении небиволола сопоставима с таковой в группе плацебо. Эректильная дисфункция, АГ и МС Вопрос эректильной дисфункции (ЭД) также доста- точно важен при выборе АГП. Факторы, вызывающие АГ, МС и ЭД, связаны между собой. Так, снижение уров- ня тестостерона является фактором риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. Многочисленные корреляционные исследования не смогли прояснить, что является первичным - андрогенный дефицит или увеличение массы висцеральной жировой ткани. Про- спективные исследования подтверждают, что андро- генный дефицит у мужчин является предиктором раз- | www.con-med.ru | CONSILIUM MEDICUM | 2014 | ТОМ 16 | № 5 | 23 Артериальная гипертензия Таблица 1. Эффективность небиволола в сравнении с другими β-АБ Исследование Тип исследования Режим (продолжительность, нед) Число пациентов Среднее АД сидя исходно, мм рт. ст. Среднее АД сидя в конце исследования, мм рт. ст. Уровень ответа L.Van Nueten и соавт. Двойное слепое Небиволол 5 мг 1 раз в сут- ки (4) 119 167/89 151/89 59 рандомизирован-ное в параллель- ных группах Атенолол 50 мг 1 раз в сут- ки 121 169/101 152/90,5 59 Плацебо 124 169/102 163/97,5 29 I.Czuriga и со- Двойное слепое рандомизирован- Небиволол 5 мг 1 раз в сут- ки (12) 138 153/99 132/83,3 90,6 авт. ное в параллель-ных группах Бисопролол 5 мг 1 разв сутки (12) 135 153/100 133/84 87,4 O.Uhlir и соавт. Двойное слепое рандомизирован- ное в параллель- ных группах Небиволол 5 мг 1 раз в сут- ки (12)Метопролол 100 мг 2 разав сутки (12) 73 67 160/106 157/107 140/89 142/91 79,5 65,6 вития висцерального ожирения [1], а низкий уровень тестостерона имеет достоверную обратную связь с уровнем АД, тощаковой глюкозы, триглицеридов и ин- Распространенность ЭД разной степени тяжести в зависимости от принимаемого β1-АБ. 100 декса массы тела, а также положительно коррелирует с уровнем липопротеидов высокой плотности [2]. Пяти- летнее исследование, проведенное в Швеции, выявило, что низкий уровень тестостерона у мужчин ассоции- рован с увеличением риска сердечно-сосудистых со- бытий и риска развития СД 2 [1]. Одновременно с этим доказано, что тестостерон опосредованно стимулиру- ет выработку NO [3]. Выяснение биологических механизмов является не- обходимым компонентом понимания связи между ЭД и МС. Предполагается, что поражение сосудов кавер- нозных тел и половых желез у мужчин является основ- ным патофизиологическим механизмом развития ЭД при МС. Так как эрекция критически зависит от функ- ции эндотелия сосудов кавернозных тел, то в результа- те эндотелиальной дисфункции может возникать ЭД. 13,2% 15,3% 90 80 16,7% 16,9% 70 60 50 43,4% 39,8% 40 30 20 26,7% 28,0% 10 0 28,6% 24,0% 27,9% 19,5% 10,1% 10,9% 36,1% 42,9% 23,3% 26,7% 20,0% 20,0% Таким образом, коррекция компонентов МС, в особенности АГ, должна проводиться с учетом влияния препа- рата на эндотелий и показатели углеводного и липид- ного обменов. Кроме того, терапия АГ у мужчин может быть не- эффективной из-за низкой комплаентности пациен- тов в результате нарушений сексуальной функции на фоне терапии. Практикующие врачи часто не уделяют должного внимания данной проблеме [4]. Необходимо учитывать тот факт, что до 40% нелече- ных пациентов и до 60% пациентов с АГ на фоне лече- ния имеют нарушения сексуальной функции разной степени выраженности [5]. Препараты, применяемые в лечении мужчин с АГ и МС, должны дополнительно корректировать ЭД и уровень тестостерона. Позитивное влияние на сексуальную функцию ИАПФ и БРА было продемонстрировано в российских и зарубежных исследованиях. Согласно рекоменда- циям Всероссийского научного общества кардиологов препаратами 1-й линии коррекции АГ у лиц с МС, СД и ЭД обоснованно являются вышеуказанные группы пре- паратов, а также антагонисты кальция в сочетании с тиазидными диуретиками. Однако наличие при МС по- вышенной активности СНС ставит вопрос о необходи- мости применения b-АБ у данной категории пациен- тов [6]. АГ как компонент МС имеет специфические особенности. Они обусловлены влиянием гиперинсу- линемии: нарушением транспорта ионов, активацией СНС, ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, усиленным синтезом свободных жирных кислот и дис- функцией эндотелия. ЭД и применение β-АБ В ряде исследований показано, что применение β-АБ I-II поколения, равно как и диуретиков, и препаратов Атенолол Бисопролол Карведилол Небиволол Метопролол Нет ЭД Легкая ЭД Умеренная ЭД Тяжелая ЭД центрального действия (таких как метилдопа, клони- дин), сочетается с большей частотой развития половой дисфункции, в особенности у мужчин [7]. Известно, что неселективные β-АБ I поколения не- благоприятно влияют на углеводный и липидный об- мен. Другим нежелательным побочным эффектом те- рапии b-АБ I-II поколения является их способность вызывать прибавку массы тела. Данная особенность этой группы препаратов хорошо изучена. Кроме того, многие селективные β1-АБ утрачивают свою селектив- ность в больших дозах, и их антагонизм проявляется и в отношении β2-адренорецепторов. При блокаде β2-ад- ренорецепторов поджелудочной железы может про- исходить уменьшение высвобождения инсулина. Однако появление высокоселективного β-АБ III по- коления небиволола значительно расширило границы применения β-АБ за счет его благоприятных метаболи- ческих и сосудистых эффектов. Небиволол (Небилет®) отличается от других β-АБ способностью оказывать самостоятельное сосудорас- ширяющее действие, которое не связано с β-блокирую- щей активностью препарата, а является результатом высвобождения эндотелийзависимого релаксирующе- го фактора. Механизм данного эффекта связан с тем, что небиволол, соединяясь с L-аргинином, способству- ет высвобождению NO эндотелием сосудов с после- дующей физиологической вазодилатацией. Эта же осо- бенность небиволола позволяет говорить о нем как об одном из приоритетных препаратов для лечения паци- ентов с АГ, имеющих СД и МС. Кроме того, его выра- женный вазодилатирующий эффект, обусловленный 24 | CONSILIUM MEDICUM | 2014 | ТОМ 16 | № 5 | www.con-med.ru | Таблица 2. Эффективность небиволола в сравнении с блокаторами кальциевых каналов Артериальная гипертензия Исследование Режим Число пациентов Среднее АД сидя исходно, мм рт. ст. Среднее АД сидя в конце исследования, мм рт. ст. Уровень ответа L.Van Nueten и соавт. Небиволол 5 мг 1 раз в сутки 211 159/104 146/92 70 Нифедипин 20 мг 2 раза в сутки 209 160/105 145/94 67 A.Mazza и соавт. Небиволол 2,5-5 мг 1 раз в сутки 81 163/100 140/84 88 Бисопролол 5 мг 1 раз в сутки 87 164/101 139/85 86 Таблица 3. Эффективность небиволола по сравнению с ИАПФ и БРА Исследование Режим Число пациентов Среднее АД сидя исходно, мм рт. ст. Среднее АД сидя в конце исследования, мм рт. ст. Уровень ответа L.Van Nueten и соавт. Небиволол 5 мг 1 раз в сутки 208 162/104,6 147/92,3 70 Эналаприл 10 мг 1 раз в сутки 211 163/105,5 151/95,6 55 E.Rosei и соавт. Небиволол 5 мг 1 раз в сутки 35 159,3/101 132/82,1 94 Лизиноприл 20 мг 1 раз в сутки 30 156,4/98,6 134/81,8 90 L.Van Bortel и соавт. Небиволол 5 мг 1 раз в сутки 147 166/103 151/94,5 65,3 Лозартан 50 мг 1 раз в сутки 151 165/102 147/94,5 58,3 стимуляцией NО-зависимой вазодилатации, приводит к снижению общего периферического сопротивления сосудов и улучшению чувствительности перифериче- ских рецепторов к инсулину, что вызывает улучшение обменных процессов. В настоящее время известны следующие механизмы влияния небиволола на функцию эндотелия [8-14]: увеличение экспрессии эндотелиальной NO-син- тазы (еNOS); замедление снижения NO супероксидными радика- лами; активация β3-адренорецепторов микроциркуля- торного русла опосредованно повышает уровень ионов кальция, необходимых для активации eNOS; взаимодействие с рецепторами к эстрадиолу, рас- положенными на эндотелиальных клетках, актива- ция простагландинового пути за счет индукции PGI2; стимуляция пуриновых рецепторов, ведущая к вы- свобождению NO из эпителия микрососудов по- чечных клубочков; устранение оксидативного стресса, повышение со- держания адипонектина и снижение Р-селектина. Применение небиволола приводит к нормализации функции эндотелия и устранению окислительного стресса, при этом улучшается чувствительность пери- ферических тканей к инсулину, снижается уровень глюкозы на 16%, инсулина - на 10-20%, ИР - на 18-20%. Кроме того, в нескольких исследованиях отмечено положительное влияние на уровень андрогенов и эректильную функцию у пациентов, получающих не- биволол. Небиволол, модулируя выработку NO эндоте- лием, приводит к мягкой вазодилатации перифериче- ских сосудов, в том числе сосудов кавернозных тел и половых желез у мужчин, что усиливает выработку анд- рогенов железами как напрямую, так и за счет актива- ции гипоталамо-гипофизарной оси вследствие улуч- шения эректильной функции [15]. Небиволол не содержит в инструкции указаний на снижение эректильной функции и либидо, что умень- шает риск отказа мужчин от ежедневного приема дан- ного препарата. Наличие гиперсимпатикотонии при МС и АГ требует оценить возможность применения в этой клинической ситуации нового высокоселектив- ного β1-АБ III поколения, обладающего, помимо анти- гипертензивного, дополнительными независимыми плейотропными эффектами и способностью улучшать выработку NO. В исследовании Nitric Oxide, Erectile Dysfunction and β-blocker Treatment (MR NOED) был использован пере- крестный дизайн для сравнения нежелательных влияний на сексуальную функцию при назначении небиво- лола и метопролола мужчинам с АГ с отсутствием в прошлом данных об ЭД [16]. Не было выявлено стати- стически значимых различий между группами по уров- ню снижения АД. Однако влияние на сексуальную функцию различалось при ее оценке с помощью меж- дународного индекса ЭД - достоверной, валидной и широко используемой шкалы самооценки. Подшкала ЭД не выявила достоверных отличий от исходного уровня у пациентов, получавших лечение небивололом в 1-й период терапии. Аналогичные показатели были и для назначения небиволола во 2-й период. Напротив, было выявлено ухудшение эректильной функции по подшкале у пациентов, получавших метопролол в ходе 1 и 2-го периодов после перекрестной фазы [16]. Небиволол и другие β-АБ в терапии АГ Антигипертензивная эффективность небиволола из- учалась в ходе нескольких европейских исследований. L.Van Bortel и соавт. провели 8-недельное многоцент- ровое исследование, в ходе которого изучали эффек- тивность 4- и 8-недельной терапии небивололом в до- зе 5 мг/сут в отношении АД, частоты сердечных сокра- щений (ЧСС), качества жизни и профиля нежелатель- ных явлений [17]. Пациенты были рандомизированы в 3 группы. Группу 1 составили 40 пациентов, получав- ших небиволол 5 мг/сут в ходе первого двойного сле- пого 4-недельного периода лечения, после чего на сле- дующие 4 нед им назначалось плацебо. Группу 2 соста- вили 40 пациентов, получавших в первые 4 нед двойно- го слепого исследования плацебо, а затем - небиволол 5 мг/сут. И наконец, группа 3 состояла из 32 пациентов, кото- рым в ходе всех 8 нед назначался небиволол в дозе 5 мг/сут. Пациенты считались ответившими на терапию, если уровень их диастолического АД (ДАД) в двойном слепом периоде лечения составлял менее 90 мм рт. ст. или снижался не менее чем на 10%. На фоне лечения небивололом по сравнению с плацебо были выявлены достоверные различия в уровнях систолического АД и ДАД, а также ЧСС. Среднее АД лежа в ходе периода пла- цебо составило 161/98 мм рт. ст., в то время как среднее АД лежа на фоне лечения небивололом было 150/90 мм рт. ст. ЧСС также снижалась с 80 до 68 уд/мин в пе- риод активного лечения. Качество жизни, определяе- мое по опроснику Inventory of Subjective Health que- stionnaire, не различалось в период двойной слепой фазы плацебо и небиволола. Кроме того, не было ста- тистически значимых различий по числу нежелатель- ных явлений между плацебо и небивололом. В исследованиях, проводившихся в Европе, небиво- лол сравнивали с другими АГП, включая другие β-АБ, | www.con-med.ru | CONSILIUM MEDICUM | 2014 | ТОМ 16 | № 5 | 25 Артериальная гипертензия блокаторы кальциевых каналов, ИАПФ, БРА и гидро- хлоротиазид (ГХТ). В трех исследованиях, в которых небиволол сравни- вали с β-АБ - атенололом, бисопрололом и метопроло- лом соответственно, было выявлено достоверное сни- жение (p<0,05) уровня АД по сравнению с исходным во всех группах активной терапии [18-20]. В табл. 1 сум- мированы ключевые позиции и уровни снижения АД по каждому из данных исследований. Пациенты в группе небиволола в каждом из исследо- ваний имели меньшее число нежелательных явлений. Так, при сравнении небиволола с метопрололом их ча- стота составила 23% против 36% соответственно [19]. Было проведено также исследование влияния раз- ных β-АБ на ЭД (см. рисунок). Оказалось, что при раз- витии ЭД у пациентов, получавших атенолол, бисопро- лол и небиволол, примерно в 50% случаев она имела легкое течение. В то же время пациенты, лечившиеся карведилолом и метопрололом, получили наибольший процент умеренных и тяжелых ЭД. В исследованиях, сравнивавших небиволол с блока- торами кальциевых каналов нифедипином и амлоди- пином, пациенты, получавшие небиволол, в двух кли- нических исследованиях имели достоверно более низ- кую ЧСС. Тем не менее общее число нежелательных яв- лений было достоверно выше в группах нифедипина и амлодипина по сравнению с небивололом [21, 22]. До- ля пациентов, у которых были зафиксированы нежела- тельные явления в группе небиволола, по сравнению с таковой в группе нифедипина составила 39% против 56,5% соответственно (табл. 2) [22]. Небиволол сопоставлялся с двумя разными ИАПФ, а также с БРА лозартаном. Результаты данных исследова- ний суммированы в табл. 3. При сопоставлении с эна- лаприлом в течение 12 нед лечения небиволол проде- монстрировал более выраженный антигипертензив- ный эффект [23]. Напротив, через 12 нед терапии анти- гипертензивное действие небиволола было сопостави- мо с таковым у лизиноприла и лозартана [24, 25]. Однако следует отметить, что в исследовании, сравнивавшем небиволол и лозартан, через 6 нед лече- ния при отсутствии достижения цифр ДАД<90 мм рт. ст. к терапии добавлялся ГХТ в дозе 12,5 мг/сут. Досто- верно большее число пациентов в группе лозартана не смогли достичь целевого уровня ДАД к 6-й неделе, и поэтому им к терапии был добавлен ГХТ. Дополнитель- ная терапия ГХТ у большого числа пациентов в группе лозартана могла повлиять на итоговые сравнения ло- зартана и небиволола. Наконец, в исследовании неби- волола и лозартана оценивалось самочувствие по шка- ле самооценки. Динамика общего самочувствия не раз- личалась между двумя группами лечения [25]. Таким образом, небиволол является высокоэффек- тивным и обладающим хороший профиль безопасно- сти представителем класса β-АБ для лечения АГ у боль- ных с нарушением углеводного и липидного обмена с андрогенным дефицитом и, следовательно, является препаратом выбора у данной категории пациентов.

About the authors

A. I Martynov

E. V Akatova

I. V Urlaeva

O. P Nikolin

References

Supplementary files