Antitrombotsitarnaya terapiya u bol'nykh s khronicheskimi obliteriruyushchimi zabolevaniyami arteriy nizhnikh konechnostey

Full Text

З аболевания сердечно-сосудистой системы зани- мают лидирующее положение в мире в отноше- нии смертности и инвалидизации населения [6]. При этом обычно в первую очередь упоминают ише- мическую болезнь сердца (ИБС), поражение сосудов головного мозга, гипертоническую болезнь [27]. Со- вершенно недостаточное внимание уделяется заболе- ваниям периферических артерий, несмотря на частоту их развития: у взрослых людей они обнаруживаются почти в 10% случаев, при этом наиболее часто - в раз- витых странах [6]. Так, в Северной Америке и Европе периферическим атеросклерозом страдают почти 27 млн человек, из них около 10% - пациенты старше 55 лет и более 20% - старше 80 лет [16, 20, 26]. Это при- водит к 750 тыс. амбулаторных визитов и 63 тыс. гос- питализаций пациентов ежегодно [31]. По мнению многих авторов, частота субклинических форм дан- ной патологии гораздо выше, не менее чем в 3-4 раза [6, 20, 24]. Склонность к постоянному прогрессирова- нию заболевания, высокий процент инвалидизации и летальности (через 5 лет после появления клиниче- ской симптоматики примерно 1/3 больных умирают) делают проблему социально значимой [6]. Наиболее опасна так называемая критическая ише- мия нижних конечностей, под которой понимают возникновение постоянных болей в покое, требую- щих применения обезболивающих средств, а также наличие трофической язвы или гангрены пальцев или стопы, возникших на фоне хронической артери- альной недостаточности нижних конечностей. Обычно хроническая критическая ишемия соответ- ствует 3 и 4-й степени ишемии по Фонтейну-Покров- скому [11]. Немаловажным моментом является то, что атеросклероз периферических артерий нельзя рас- сматривать лишь с позиций хронической артериаль- ной недостаточности нижних конечностей, посколь- ку он является одним из клинических проявлений си- стемного атеросклероза. В частности, имеется досто- верная прямая связь между величиной лодыжечно- плечевого индекса (даже при субклинических фор- мах) и манифестацией развития кардио- и церебро- васкулярных заболеваний: низкий индекс может предвещать развитие в ближайшем будущем инфарк- та миокарда или острого нарушения мозгового кро- вообращения [24]. Роль тромбоцитов в развитии патологического процесса Большое значение в формировании атеросклеро- тических поражений любой локализации, в том чис- ле и в периферических артериях, в настоящее время отводится процессу активации тромбоцитов, возни- кающему в результате поражения артериальной стен- ки и эндотелиальной дисфункции [6]. Если при трав- матическом повреждении сосуда тромбоциты иг- рают ведущую роль в остановке кровотечения, то у ангиологических больных тромбоциты принимают участие в развитии патологического процесса. Следует сказать, что патологическая роль тромбоци- тов у ангиологических больных сводится к двум основ- ным составляющим. С одной стороны, высвобождае- мые из тромбоцитов факторы роста стимулируют про- лиферацию субэндотелиальных фибробластов и глад- комышечных клеток артерий, что способствует росту атеросклеротических бляшек и прогрессированию атеросклероза. С другой стороны, при разрыве сформированной атеросклеротической бляшки возникает активация тромбоцитов, которая не может рассматриваться в ка- честве физиологического ответа, направленного на восстановление целостности интимы, поскольку часто запускается неконтролируемое формирование тромба внутри сосуда с его окклюзией и развитием острой ишемии органа [14]. Ацетилсалициловая кислота как один из антитромбоцитарных препаратов Доступные в настоящее время антитромбоцитар- ные препараты (АТП), взаимодействуя с рецепторами тромбоцитов, оказывают влияние на некоторые эта- пы в процессе активации, адгезии, высвобождения ак- тивных веществ и агрегации. Самым распространен- ным препаратом этой группы является ацетилсалици- ловая кислота (АСК) [14]. Основой антиагрегантного действия АСК, принимаемой в малых дозах (40-325 мг), является ее способность необратимо ин- гибировать фермент циклооксигеназу-1, блокируя та- ким образом каскад превращения арахидоновой кис- лоты в простагландины и тромбоксан А2, оказываю- щий выраженный вазоконстрикторный и агрега- ционный эффект [3]. Частота осложнений при длительном приеме разных вариантов АСК АСК Кардиомагнил Тромбо АСС Боли в эпигастрии ++++ - - Тошнота +++ - + Изжога ++++ + ++ Эрозии и язвы ++++ + ++ Следует сказать, что циклооксигеназы являются до- статочно распространенными ферментами, и их по- всеместное ингибирование может служить причиной развития нежелательных реакций. В частности, на фо- не применения АСК нередко встречаются эрозивные повреждения желудка, поскольку защитный потенциал его слизистой оболочки (СО) во многом обусловлен простациклином. Высокие локальные концентрации АСК на поверхности СО желудка могут быть причиной ее повреждения, вплоть до развития язвенных дефек- тов, которые длительное время могут оставаться безбо- левыми в связи с наличием у АСК аналгезирующего эф- фекта. Стоит, однако, отметить, что не только местное воздействие АСК может привести к эрозивно-язвенно- му поражению желудка. Парентеральное применение нестероидных противовоспалительных препаратов и использование их в свечах также могут оказаться при- чиной этого нежелательного эффекта, что лишний раз подтверждает системное нарушение выработки про- стациклина. Для уменьшения неблагоприятного воздействия АСК на СО желудка осуществляются разные попытки созда- ния препарата с его минимальным негативным воздей- ствием. В настоящее время наиболее популярны два направления. Первый связан с созданием препарата, имеющего за- щитную оболочку, подвергающуюся растворению только в кишечнике. Представителями этой группы яв- ляются препараты Тромбо АСС и Аспирин Кардио. Второе направление включает создание препарата, содержащего как АСК, так и кислотный буфер (гидро- ксид магния). Представителем этой группы является препарат Кардиомагнил. На протяжении последних лет неоднократно прово- дились исследования, выявляющие частоту возникно- вения поражений СО желудка при использовании раз- ных форм АСК. При этом большинство авторов одно- значно сходятся во мнении, что степень агрессивности АСК на СО желудка можно представить следующим об- разом [2, 3, 10, 14] (см. таблицу). Максимально частое развитие желудочных осложне- ний наблюдалось при использовании обычной формы АСК, несколько меньшее - при применении препарата с кишечнорастворимой оболочкой (Тромбо АСС, Аспи- рин Кардио) и минимальное - при назначении препа- рата, содержащего помимо АСК гидроксид магния (Кардиомагнил). При этом наилучший антиагрега- ционный эффект наблюдался при назначении малых доз АСК, независимо от коммерческого названия пре- парата. Роль АТП в лечении хронической артериальной недостаточности нижних конечностей Роль антитромбоцитарной терапии (АТТ) у пациен- тов с периферическим атеросклерозом трудно пере- оценить. Препараты, тем или иным путем блокирую- щие агрегацию тромбоцитов, необходимо назначать пожизненно в виде базисной терапии [30]. Это отно- сится как к больным, получающим только консерва- тивную терапию, так и к пациентам, перенесшим раз- ные реконструктивные эндоваскулярные или откры- тые сосудистые вмешательства. У первой группы больных пожизненное применение АТП способствует торможению атерогенеза, стабилизирует атеросклеротические бляшки, предотвращает раз- витие необратимого тромбообразования, ведущего к развитию острой ишемии и потере конечности, снижает вероятность развития инфаркта или инсульта [22, 28, 29]. У пациентов, перенесших сосудистые реконструк- тивные вмешательства, АТТ имеет еще большее значе- ние. Во-первых, она снижает периферическое сосуди- стое сопротивление за счет уменьшения образования тромбоцитарных агрегатов на уровне микроциркуля- торного русла, что снижает вероятность развития тромбоза имплантата. Во-вторых, подавление активно- сти тромбоцитов тормозит чрезмерное разрастание неоинтимы в зоне сосудистых анастомозов или стента, что препятствует развитию рестеноза и реокклюзии, уменьшает вероятность развития острого тромбоза имплантата, а соответственно, улучшает не только бли- жайшие, но и отдаленные результаты хирургического лечения [18, 25]. В связи с этим в многочисленных рекомендациях по лечению пациентов с периферическим атеросклеро- зом, страдающих хронической артериальной недоста- точностью конечностей, приводятся аргументы в пользу не только длительного, но и пожизненного применения АТТ [6, 12, 29]. При этом, как правило, не рекомендуется назначение непрямых антикоагулянтов в связи с тем, что их эффективность в профилактике тромботических осложнений уступает АСК, а риск ге- моррагических осложнений значительно выше [19]. Какие препараты необходимо применять для этих целей, зависит от их эффективности, количества по- бочных эффектов и возможных осложнений, а также от стоимости лечения. Наиболее часто применяемые АТП В настоящее время помимо АСК для АТТ широко применяются тиенопиридины, являющиеся селектив- ными антагонистами тромбоцитарных рецепторов к аденозиндифосфату. К ним относятся препараты тик- лопидин (Тиклид, Тикло) и клопидогрел (Плавикс) [1]. Препараты необратимо ингибируют аденозиндифос- фатиндуцированную тромбоцитарную агрегацию и агрегацию, вызванную коллагеном, снижают адгезию тромбоцитов к сосудистой стенке (особенно в зоне атеросклеротической бляшки), нормализуют эритро- цитарную деформируемость, тормозят рост эндотели- альных клеток и уменьшают вязкость крови [5, 7, 8, 13]. Считается, что по своим антиагрегантным свойствам данная группа препаратов превосходит АСК и обладает значительно меньшим раздражающим влиянием на СО желудка. Эти препараты активно используются у ангиологических больных с поражением коронарных, церебральных, а также периферических артерий [9, 15, 17, 19, 23]. Необходимо отметить, что существенным недостатком этих препаратов следует считать их высо- кую стоимость, часто ограничивающую длительное (пожизненное) применение. Кроме того, по данным некоторых авторов, длительное применение тиклопи- дина может вызвать у ряда пациентов такие осложне- ния, как тромбоцитопения и лейкопения [19]. Мы решили провести свое отдельное исследование, результаты которого могли бы сказать, какие именно АТП наиболее эффективны у больных, страдающих пе- риферическим атеросклерозом. Для этих целей в работе приняли участие 36 пациен- тов, страдающих разной степени тяжести хрониче- ской артериальной недостаточностью нижних конеч- ностей на фоне облитерирующего атеросклероза. Всем больным осуществлялся забор венозной крови с последующим исследованием ее на специальном аппа- рате (ТЭГ® 5000 фирмы Haemoscope corp.), позволяю- щем у каждого пациента определять чувствительность к блокированию агрегации тромбоцитов АСК и клопи- догрелом. Пропускная способность периферического сосудистого русла при разных вариантах лечения. 70 60 50 40 30 20 10 0 7 сут 3 6 9 12 Месяцы Группа I Группа II Наше исследование показало, что приблизительно у 50% пациентов более эффективными антиагрегантны- ми свойствами обладал клопидогрел, в то время как остальные 50% больных оказались более чувствитель- ными к АСК. Иными словами, полученный нами ре- зультат опроверг часто бытующее мнение о большей эффективности клопидогрела по сравнению с АСК в плане блокады агрегации тромбоцитов у ангиологиче- ских больных. Как оказалось, наши данные в целом не противо- речили некоторым рандомизированным исследова- ниям, также направленным на сравнение эффективно- сти антитромбоцитарной активности клопидогрела и АСК. В частности, в рандомизированном исследовании CHАRISMA, проведенном в течение 28 мес у 15 603 па- циентов, было доказано, что сочетанное применение клопидогрела и АСК не имеет преимуществ по сравне- нию с изолированным использованием только АСК в профилактике инфаркта миокарда, острого наруше- ния мозгового кровообращения и смерти от сердечно- сосудистых заболеваний, в то время как риск крово- течений при сочетанной терапии достоверно увеличи- вается [21]. Роль АТП в послеоперационном периоде Важнейшей проблемой современной сосудистой хи- рургии является развитие тромбоза имплантата после выполненных реконструктивных вмешательств. Если причиной данного осложнения в раннем послеопера- ционном периоде принято считать тактические (недо- оценка путей притока и оттока артериальной крови, нарушения системы гемостаза) и технические ошибки [11], то в основе развития реокклюзий в более позднем периоде лежат совсем другие механизмы. Один из них связан с гиперплазией неоинтимы в области сосуди- стых анастомозов, развивающейся, как правило, в тече- ние первого года после хирургической операции. Дру- гой обусловлен прогрессированием патологического процесса (атеросклероза) в магистральных артериях притока или оттока от зоны реконструкции [4]. Существует и третий механизм развития тромботи- ческих осложнений в позднем послеоперационном периоде, связанный с патологическими изменениями на уровне микроциркуляторного русла в первую оче- редь за счет активной агрегации форменных элемен- тов. АТП в комплексном лечении после реконструктивных сосудистых операций Подобные теоретические предпосылки были под- тверждены нами при анализе гемодинамических пара- метров в нижних конечностях после восстановления магистрального артериального кровотока. В специ- альном исследовании приняли участие 107 пациентов (все мужчины), перенесших бедренно-подколенное шунтирование выше щели коленного сустава синтети- ческим протезом фирмы Gore по поводу хронической артериальной недостаточности нижних конечностей IIБ и III степени по классификации Фонтейна-Покров- ского. Все пациенты были разделены на 2 группы, од- нородные по возрасту, длительности заболевания, сте- пени ишемии конечности, локализации и протяжен- ности поражения, сопутствующей патологии, табако- курению. Группу I (контрольную) составили 54 человека, по- стоянно получавшие в послеоперационном периоде на амбулаторном этапе пентоксифиллин (трентал 400 по 1 таблетке 3 раза в сутки) и ксантинола никотинат по 150 мг (1 таблетка) 3 раза в сутки. Группа II (основная) была представлена 53 пациента- ми, получавшими после реконструктивной сосудистой операции на амбулаторном этапе, помимо пентокси- филлина и ксантинола никотината, АСК (Кардиомаг- нил 75 мг по 1 таблетке 1 раз в сутки). Пациенты, соста- вившие контрольную группу, не принимали АСК в послеоперационном периоде либо в связи с наличием у них язвенной болезни желудка и двенадцатиперст- ной кишки, либо в связи с их отказом от приема АСК. Все больные наблюдались в течение 1 года после хи- рургического лечения с осмотром каждые 3 мес, кото- рый включал клиническое обследование, анализ пара- метров вязкости крови и плазмы, агрегации тромбоци- тов, деформируемости эритроцитов. Функциональное состояние («пропускную способ- ность») сосудов микроциркуляторного русла оценива- ли посредством ультразвуковой функциональной де- битометрии (патент РФ №2215479). Ее суть заключа- лась в определении процента изменения линейных скоростей в подколенных артериях и вене после стан- дартной физической нагрузки. После выписки пациентов из стационара и наблюде- ния за ними на амбулаторном этапе мы обнаружили у больных группы I (не получавших АСК) значительное прогрессивное ухудшение на протяжении первых 6 мес функциональных возможностей микроциркуля- торного русла. Подобное снижение «пропускной спо- собности» периферического сосудистого русла напря- мую коррелировало с динамикой вискозиметрических показателей крови и активностью агрегации тромбо- цитов (см. рисунок), что позволяет сделать вывод о значительной роли форменных элементов крови, и в первую очередь тромбоцитов, в формировании адекватных путей оттока от сосудистого имплантата после реконструктивных сосудистых вмешательств. Учитывая данные функциональной дебитометрии, от- ражающие низкие функциональные возможности со- судов микроциркуляторного русла у больных группы I через 6 мес после операции, 44 (81,5%) пациента были госпитализированы в хирургический стационар для проведения интенсивной сосудистой терапии, направ- ленной на улучшение периферического кровообраще- ния и снижение периферического сосудистого сопро- тивления. Несмотря на это, у 4 (7,4%) пациентов в ин- тервале от 6 до 9 мес после операции возник острый тромбоз сосудистого имплантата, что потребовало вы- полнения у них повторного хирургического вмеша- тельства. У пациентов группы II на фоне амбулаторной АТТ степень нарушений функциональных возможностей микроциркуляторного русла в послеоперационном периоде была менее значительной и достигала макси- мальных нарушений только через 10-12 мес наблюде- ния, что также коррелировало с показателями текуче- сти крови и агрегации тромбоцитов. Учитывая данные функциональной дебитометрии, через 12 мес после начала исследования 18 (34,0%) пациентов группы II были госпитализированы в хирургическое отделение для дополнительной сосудистой терапии. При наблю- дении за ними ни у одного больного на протяжении всего периода исследования мы не выявили случаев тромбоза сосудистого имплантата. Таким образом, наше исследование показало, что включение в послеоперационном периоде в консер- вативную терапию АТП (АСК) позволяет значительно улучшить результаты хирургического лечения боль- ных с хронической ишемией нижних конечностей. Заключение АТТ показана всем ангиологическим больным, в том числе пациентам с периферическим атероскле- розом, для профилактики прогрессирования заболе- вания, предотвращения острой ишемии конечности, инфаркта миокарда, ишемического инсульта и смер- ти от сердечно-сосудистых осложнений. Данная те- рапия должна проводиться длительное время, а ча- ще - пожизненно, независимо от того, выполнялось хирургическое лечение пациенту или нет. Использо- вание АСК в качестве единственного АТП может быть оправдано во многих клинических случаях. Для уменьшения осложнений со стороны желудочно-ки- шечного тракта предпочтительно применение пре- паратов АСК с кислотным буфером (гидроксидом магния).

About the authors

M. R Kuznetsov

References

Supplementary files