Metformin: dostizheniya i perspektivy

Full Text

В семирная организация здравоохранения опреде- лила сахарный диабет (СД) как хроническое эпи- демическое заболевание неинфекционной этио- логии. Заболеваемость СД носит характер пандемии. В настоящее время наблюдается беспрецедентное ста- рение населения. Рост числа лиц старше 60 лет сопро- вождается снижением числа лиц моложе 15 лет. К 2050 г. предполагается увеличение пропорции лиц пожилого и старческого возраста с 15% (в настоящее время) до 25%. СД типа 2 (СД 2) превалирует в старших возрастных категориях. Ожидается рост заболеваемо- сти СД 2 с 382 млн человек в 2013 г. до 592 млн - в 2035 г. Эта статистика накладывает все новые и новые обяза- тельства на национальные системы здравоохранения, в том числе по оказанию эффективной помощи больным СД 2. На первый план, как и прежде, выходит индивидуали- зация терапии СД 2 с учетом возраста пациента, дли- тельности диабета, наличия сопутствующих заболева- ний, побочных действий препарата, его влияния на сердечно-сосудистую систему, риска развития гипо- гликемических состояний. В большинстве существующих алгоритмов по лече- нию СД 2, в том числе в алгоритме 2013 г., предложен- ном Международной диабетической федерацией для лечения пожилых людей с СД 2, препаратом 1-й линии низм активации фибринолиза обусловлен снижением концентрации и активности ингибитора активатора тканевого плазминогена-1 (PAI-1); рис. 1 [7]. Метформин обладает и антиоксидантной актив- ностью, обусловленной торможением клеточных окислительных реакций, в том числе и окислительного гликозилирования белков, улучшает функцию эндоте- лия [8]. Усиливая процессы фибринолиза, метформин уменьшает риск тромбообразования и сосудистых осложнений диабета (рис. 2). СД 2 часто сопутствует хроническая сердечная недо- статочность (ХСН), в этом случае основную опасность при применении метформина представляет риск раз- вития лактат-ацидоза. В последние годы накоплен до- статочно большой опыт, свидетельствующий о безопасности использования метформина при СД 2 и ХСН I и II стадии по NYHA и даже его благоприятном действии. Это обусловлено рядом факторов: Активация аденозинмонофосфатзависимой про- теинкиназы приводит к образованию монооксида азо- та и физиологической вазодилатации коронарных ар- терий, увеличению микро- и макрокровотока, умень- Рис. 1. Динамика изменения фибринолиза на фоне терапии метформином. является метформин [1]. 30 Он применяется как антигипергликемический препарат для лечения СД 2 уже более 50 лет. Оригиналь- 28 PAI-1-активность, нг/мл ным препаратом метформина является Глюкофаж. В противоположность производным сульфонилмоче- 26 вины, стимулирующим секрецию инсулина, Глюкофаж усиливает его действие на периферические ткани, 24 уменьшая инсулинорезистентность (ИР), в основном ** *** ** ** *** ** ** ** 1.5 tPA-активность, МЕ/мл 1.0 0.5 печеночной и мышечной периферических тканей. Ме- ханизм действия Глюкофажа - антигипергликемиче- ский, а не гипогликемический, так как уровень глюко- зы в крови уменьшается только в тех случаях, если он был повышен прежде. Метформин повышает захват глюкозы мышцами и жировой тканью путем усиления связывания инсулина с рецепторами и повышения активности транспорте- ров глюкозы ГЛЮТ-1 и ГЛЮТ-4. Он снижает продук- цию глюкозы печенью, гликогенолиз, всасывание глю- козы в кишечнике, усиливает ее утилизацию, снижает аппетит. Метформин повышает уровень глюкагоноподобного пептида-1, предположительно путем повышения син- теза глюкагоноподобного пептида-1, не оказывая дей- ствия на дипептидилпептидазу-4 [2-4]. Кроме того, метформин (Глюкофаж) улучшает кли- нические показатели как у пациентов с предиабетиче- ским состоянием (в Diabetes Prevention Program) [5], так и при установленном СД 2 (в UK Prospective Diabe- tes Study) [6]. Глюкофаж является первым антидиабетическим пре- паратом, показания к назначению которого включают в себя снижение диабетических осложнений. Метформин обладает прямыми ангиопротекторны- ми эффектами вне зависимости от его сахароснижаю- щего действия. Вазопротективные эффекты метформина обуслов- лены нормализацией цикла сокращения-расслабле- ния артериол, уменьшением проницаемости сосуди- стой стенки и торможением неоангиогенеза. Меха- 22 PAI-1-активность tPA-активность 20 0 0 3 6 9 12 15 18 Продолжительность лечения, мес **p<0,01; ***p<0,001 vs терапии без метформина; tPA - тканевой активатор плазминогена. Рис. 2. Влияние метформина на нити фибрина. Контроль Метформин 10 μm 10 μm Результаты: эффект связан с влиянием на процесс полимеризации (разрежения) волокон фибрина и уменьшения пор, в связи с чем волокна легче растворяются, тем самым уменьшая риск тромбоза. Standeven. Diabetes 2002; 51: 189-97. шению дисфункции левого желудочка, предотвраще- нию ремоделирования камер сердца (улучшению гео- метрии камер сердца) и улучшению функции сердца в качестве насоса. Увеличение числа переносчиков ГЛЮТ-1 и ГЛЮТ-4 приводит к улучшению поглощения глюкозы. Восстановление окисления глюкозы улучшает энерго- обеспечение миокарда и подавляет перекисное окис- ление свободных жирных кислот [9]. Американская диабетическая ассоциация поддержи- вает применение метформина у пациентов со стабиль- ной сердечной недостаточностью при условии нор- мальной функции почек [10]. В последние годы некоторые авторы отметили ухудшение тканевой чувствительности к инсулину и у больных СД 1. В ряде исследований указывается на на- личие ИР у пациентов с медленно прогрессирующим вариантом течения СД 1 (латентный аутоиммунный диабет у взрослых - latent autoimmune diabetes in adults, LADA) [11]. При этом отмечается, что при LADA она выше, чем при впервые выявленном СД 1, но меньше, чем при СД 2. В настоящее время не суще- ствует специальных алгоритмов по лечению LADA. Однако многими исследователями не рекомендуются препараты сульфонилмочевины, так как, стимулируя секрецию инсулина в условиях аутоиммунного про- цесса, эти препараты способствуют ее быстрому ис- тощению. Учитывая наличие ИР у пациентов с LADA, целесообразным считается использование препара- тов, направленных на ее преодоление, в первую оче- редь метформина, что может существенно расширить его возможности [12, 13]. Вопросы переносимости терапии метформином Существенным ограничением применения метфор- мина являются побочные явления со стороны желу- дочно-кишечного тракта (ЖКТ), которые могут наблю- даться, по данным разных авторов, примерно у 20% больных, в основном при инициации терапии [14]. Эти нежелательные явления (НЯ) часто исчезают при про- должении приема препарата, а также при уменьшении его дозы. Считается, что только 5% больных полностью прекращают прием препарата из-за возникновения НЯ со стороны ЖКТ. Фармакокинетические параметры метформина делают необходимым прием препарата 2-3 раза в сутки. При этом ряд пациентов считают та- кой прием препарата трудновыполнимым, так как при- нимают еще несколько препаратов по поводу сопут- ствующих заболеваний. Низкая комплаентность при полипрагмазии сопровождается увеличением смерт- ности [15]. Применение инновационной формы метформина с пролонгированным высвобождением - Глюкофажа Лонг - может способствовать оптимизации лечения у многих пациентов, получающих традиционную ле- карственную форму. Всасывание традиционного метформина происхо- дит на ограниченном участке верхних отделов ЖКТ и практически отсутствует в нижних отделах. Уровень всасывания метформина из ЖКТ зависит от скорости эвакуации метформина из желудка. Новая лекарственная форма метформина пролонги- рованного действия Глюкофаж Лонг создана с исполь- зованием технологии диффузионной системы GelShi- eld, особенностью которой является наличие двойного гелевого гидрофильного матрикса (рис. 3). Внешний плотный аморфный полимер, не содержащий метфор- мин, окружает расположенные в нем гранулы внутрен- него полимера, содержащие метформин [16]. Уникальная система диффузии через гелевый барь- ер GelShield обеспечивает контролируемое замед- ленное высвобождение метформина из таблетки и замедленный пассаж самой таблетки по ЖКТ. При Рис. 3. Система GelShield - диффузия через гелевый барьер [16]. Внутренний полимерный матрикс Молекулы метформина Наружный полимерный матрикс (не содержит метформин) проглатывании таблетка Глюкофажа Лонг набухает и превращается в гелеобразную массу. Высвобождаясь из внутреннего слоя, метформин диффундирует через внешний полимерный матрикс и высвобождается для абсорбции. Если в обычной лекарственной форме 90% препарата высвобождается в течение 30 мин, то у мет- формина пролонгированного действия 90% препарата высвобождается в течение 10 ч. Скорость поступления метформина не зависит от выраженности перисталь- тики или от изменения pH, что помогает свести к ми- нимуму вариабельность поступления метформина как у одного пациента, так и между пациентами. Целью двойного слепого исследования, проведенно- го S.Schwartz и соавт. [17], явилось изучение эффектив- ности, переносимости и безопасности применения на протяжении 24 нед новой пероральной формы мет- формина с пролонгированным высвобождением по сравнению с метформином быстрого высвобождения у пациентов с СД 2. Взрослые пациенты с СД 2 (впервые выявленным, на диетотерапии и режиме физических нагрузок или на терапии пероральными сахароснижающими препара- тами) были рандомизированы в группу одного из трех режимов терапии метформином с пролонгированным высвобождением (1500 мг 1 раз в день, 1500 мг 2 раза в день или 2000 мг 1 раз в день) или метформином с быстрым высвобождением (1500 мг 2 раза в день). Во всех группах через 12 нед отмечалось статистиче- ски значимое (p<0,001) снижение среднего уровня гликированного гемоглобина (HbA1c). В обеих группах терапии метформином с пролонгированным высво- бождением в дозе 1500 мг в день среднее снижение уровня HbA1c (-0,73 и -0,74%) статистически значимо не отличалось от такового в группе терапии метфор- мином с быстрым высвобождением (-0,70%), в то время как на фоне терапии метформином с пролонгирован- ным высвобождением в дозе 2000 мг произошло более выраженное снижение уровня HbA1c (-1,06%). Быстрое снижение уровня глюкозы плазмы натощак наблюда- лось на 1-й неделе терапии, продолжалось до 8-й неде- ли и затем поддерживалось в течение всего периода исследования. В целом частота НЯ была сходной для всех групп, но в группе терапии метформином с про- лонгированным высвобождением меньшее число па- циентов досрочно прекратили лечение из-за возник- новения тошноты во время начального периода, чем в группе метформина с быстрым высвобождением. Терапия метформином с пролонгированным высво- бождением 1 или 2 раза в день была так же безопасна и эффективна, как и применение метформина с быст- рым высвобождением 2 раза в день, и обеспечивала снижение гликемии на протяжении 24 нед лечения. K.Fujioka и соавт. было проведено два двойных сле- пых рандомизированных клинических исследования по изучению метформина с пролонгированным вы- свобождением в сравнении с плацебо [18]. В одном ис- следовании 240 пациентов с СД 2, не компенсирован- ным на фоне диеты и физических нагрузок, были рандомизированы в соотношении 2:1 в группу терапии метформином с пролонгированным высвобождением в дозе 1000 мг или плацебо 1 раз в день. Пациентам с уровнем HbA1c≥7% и HbA1c<8% после 12 нед терапии был добавлен метформин с пролонгированным высво- бождением (суммарная суточная доза составила 1500 мг) еще на 12 нед. Второе исследование проводи- лось с целью определения оптимальной дозы метфор- мина с пролонгированным высвобождением, в него во- шли 742 пациента, не компенсированных на диете, рандомизированных в дальнейшем в группы плацебо или метформина с пролонгированным высвобождени- ем в дозе 500, 1000, 1500 или 2000 мг 1 раз в день или 1000 мг 2 раза в день в течение 16 нед. Частота возникновения диареи или тошноты/рвоты по данным этих двух исследований, была примерно на 50% ниже, чем по результатам другого 14-недельного плацебо-контролируемого исследования с параллель- ным дизайном, также проведенного с целью определе- ния оптимальной дозы метформина с быстрым высво- бождением у группы из 451 пациента с СД, не компен- сированного на диете (A.Garber, 1997) [19]. Кроме того, в этом исследовании процент пациентов, досрочно прекративших участие в исследовании из-за НЯ со сто- роны ЖКТ, был ниже на фоне терапии метформином с пролонгированным высвобождением (1,8%) по сравне- нию с обычным метформином (5,9%). В проведенном исследовании с определением дозы метформина с пролонгированным высвобождением была показана дозозависимая эффективность этой формы препарата при приеме 1 раз день, максимальное действие достиг- нуто на дозе 1500-2000 мг в день. Среднее отличие те- рапии метформином 1 раз в день по сравнению с пла- цебо составило -0,6% (500 мг), -0,7% (1000 мг), -1,0% (1500 мг) и -1,0% (2000 мг). В проведенном исследова- нии также изучалась эффективность терапии метфор- мином с пролонгированным высвобождением 1000 мг, назначаемым 2 раза в день. В этой группе динамика уровня HbA1c (снижение в среднем на 1,2%) была сход- ной с таковой для группы пациентов, получавших пре- парат 2000 мг 1 раз в день (снижение в среднем на 1,0%). Не было отмечено снижения эффективности при переводе пациента с обычного метформина на препарат с пролонгированным высвобождением. Полученные результаты подтверждают имеющиеся данные, что сахароснижающий эффект метформина с пролонгированным высвобождением при приеме 1 раз в день сравним с эффектом обычного метформина, на- значаемого в несколько приемов в течение дня. В исследовании по определению оптимальной дозы не было показано четкого дозозависимого влияния на частоту возникновения НЯ со стороны ЖКТ при на- значении метформина с пролонгированным высво- бождением в дозе от 1000 до 2000 мг [20]. В дальнейшем этими же авторами было проведено двойное слепое рандомизированное исследование, изучавшее эффективность перевода пациентов с обыч- ного метформина на терапию метформином с пролон- гированным высвобождением [21]. Пациенты получали обычный метформин 500 мг 2 раза в день на протяже- нии 2 нед вводного периода, затем 217 пациентов были рандомизированы на дальнейшую терапию обычным метформином или переведены на прием метформина с пролонгированным высвобождением в дозе 1000-1500 мг 1 раз в день. В задачи данного исследова- ния не входило сравнение переносимости препаратов, тем не менее было показано, что на фоне применения метформина с пролонгированным высвобождением частота возникновения НЯ со стороны ЖКТ была на 10% ниже по сравнению с той же дозой обычного мет- формина. Таким образом, лучшая переносимость метформина с пролонгированным высвобождением обеспечивает- | www.con-med.ru | CONSILIUM MEDICUM | 2014 | ТОМ 16 | № 4 ся оригинальной структурой таблетки. Всасывание метформина из таблетки с пролонгированным высво- бождением более медленное и длительное по сравне- нию с обычной формой, что позволяет избежать по- явления НЯ со стороны ЖКТ и может приводить к луч- шей переносимости препарата и способствовать улуч- шению приверженности пациентов терапии метфор- мином. Заключение Метформин является старейшим, испытанным и наиболее востребованным препаратом при лечении СД 2 на всех этапах терапии. Ежегодно его получают более 100 млн пациентов. Вместе с тем его молекуляр- ные механизмы действия все еще изучаются. Метфор- мин, как и ранее применявшийся фенформин, отно- сится к числу активаторов аденозинмонофосфаткина- зы. Этот фермент входит в число ключевых регулято- ров клеточного метаболизма и энергетики. Эффекты метформина: антионкогенный [22-24], кардиопротек- тивный, улучшение липидного метаболизма и мито- хондриальной функции в печени - во многом опреде- ляются активацией аденозинмонофосфатзависимой протеинкиназы [25]. Таким образом, метформин дол- жен потенциально улучшать кардиоваскулярные исхо- ды у пациентов с риском развития ишемической бо- лезни сердца, даже если пациент не страдает СД 2. Не- которые авторы свидетельствуют, что длительный прием метформина лицами старше 55 лет снижает риск нарушения когнитивных функций [26]. На повестке дня - таргетное применение метформи- на. В ряде исследований показана зависимость ответа на терапию метформином от ассоциации с генами, определяющими его фармакодинамику [27-29].

About the authors

T. V Nikonova

References

Supplementary files