Rol' i mesto sovremennykh makrolidov pri lechenii bakterial'nykh infektsiy - Rezolyutsiya ekspertnogo soveta

Full Text

В настоящее время антимикробная терапия ин- фекционных заболеваний существенно ослож- няется резистентностью возбудителей к анти- бактериальным препаратам. Сложившаяся ситуация имеет большое социально-экономическое значение и рассматривается как угроза национальной безопасно- сти. При неэффективности стартовой антибиотикоте- рапии клиницисты вынуждены использовать антибак- териальные препараты 2 и 3-го ряда, которые часто ха- рактеризуются более высокой стоимостью, нередко худшим профилем безопасности и не всегда доступны. В связи с этим с каждым годом все более и более акту- альным становится рациональное использование имеющихся антибактериальных препаратов с учетом спектра их активности и профиля антибиотикорези- стентности основных патогенов. Любые мифы о сни- жении эффективности и безопасности классических антибактериальных препаратов могут нанести непо- правимый вред практическому здравоохранению, по- скольку политика рациональной антибактериальной терапии затрагивает практически все области совре- менной медицины, включая терапию, пульмонологию, фтизиатрию, педиатрию, оториноларингологию, га- строэнтерологию, гинекологию, микробиологию, клиническую фармакологию и пр. 12 февраля 2014 г. под эгидой Межрегиональной ас- социации по клинической микробиологии и антимик- робной химиотерапии (МАКМАХ) состоялось заседа- ние экспертного совета для обсуждения текущей си- туации с антибиотикорезистентностью и перспектив использования антибактериальных препаратов в лече- нии инфекций дыхательных путей и ЛОР-органов, ин- фекции Helicobacter pylori, микобактериозов и инфек- ций органов малого таза. Для применения в амбулаторной практике у врачей были и остаются 3 основных класса антимикробных препаратов - β-лактамы, макролиды и фторхинолоны. К сожалению, за последнее десятилетие перечислен- ные группы антибиотиков не пополнились новыми препаратами. Однако большинство широко используемых представителей каждой из указанных групп со- храняют свою активность в отношении большинства патогенов, вызывающих инфекции во внебольничных условиях. Макролидные антибиотики были открыты еще в 1952 г. и до сих пор не утрачивают своего значения в терапии разных инфекционных заболеваний. Это об- условлено в первую очередь их сохраняющейся высо- кой эффективностью при лечении распространенных бактериальных внебольничных инфекций. А с другой стороны, макролиды являются одной из самых безопасных групп антимикробных препаратов [1]. В лечении респираторных инфекций наибольшее значение среди группы макролидов принадлежит азитромицину и кларитромицину. Эти препараты ак- тивно используются в клинической практике с начала 1990-х годов, однако они по сей день сохраняют свою высокую эффективность. Кроме того, за время ис- пользования этих лекарственных средств были из- учены их дополнительные свойства (например, опре- деленная противовоспалительная активность и пр.). Безопасность и эффективность азитромицина и кла- ритромицина подтверждены многочисленными кли- ническими исследованиями и многолетним опытом использования этой группы препаратов в клиниче- ской практике. Спектр активности Спектр активности макролидов определяет выбор этих препаратов для лечения инфекций дыхательных путей, ЛОР-органов, инфекции H. pylori, инфекций, передаваемых половым путем, воспалительных забо- леваний органов малого таза (ВЗОМТ) и нетуберку- лезных микобактериозов. Макролиды активны в от- ношении грамположительных кокков, таких как Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus (кроме MRSA - Methicillin-resi- stant Staphylococcus aureus). Макролиды действуют на моракселлы, легионеллы, хламидии, микоплазмы и уреаплазмы. Клинически значимой активностью в отношении Haemophilus influenzae обладают только азитромицин и кларитромицин [1]. Наряду со спектром активности не менее важным яв- ляется учет резистентности основных возбудителей к макролидам в конкретном регионе. Резистентность Общеизвестной проблемой является рост устойчиво- сти пневмококков к пенициллину и макролидам. Так в США от 28 до 35% штаммов пневмококка являются ре- зистентными к макролидам [2-5], а наибольшая рас- пространенность штаммов пневмококка, резистент- ных к макролидам, характерна для азиатского региона [6]. В России состояние резистентности основных рес- пираторных патогенов в 1999-2009 гг. было изучено в ходе многоцентровых проспективных исследований ПеГАС I, II и III (многоцентровое исследование рези- стентности Пневмококков, Гемофил и Группы А Стреп- тококков). Согласно данным, полученным в ходе иссле- дования ПеГАС III (2006-2009 гг.), частота выделения пневмококков, нечувствительных к пенициллину, в на- шей стране не превышает 11%. Также остается невысо- кой резистентность S. pneumoniae к макролидам: часто- та выявления штаммов, нечувствительных к кларитро- мицину и азитромицину, составляет 7,3%, к спирамици- ну - 6,3%. Кроме того, о преимущественной циркуля- ции природно чувствительной популяции S. pneumoni- aе в России свидетельствуют низкие значения мини- мальной подавляющей концентрации 50 (0,015 мг/л) [7]. Эффективность Инфекции верхних дыхательных путей и ЛОР-органов Азитромицин и кларитромицин активны в отноше- нии большинства актуальных возбудителей, вызываю- щих бактериальный тонзиллофарингит, острый сред- ний отит и риносинусит. В многочисленных сравни- тельных исследованиях азитромицин и кларитроми- цин показали высокую клиническую и бактериологи- ческую эффективность, сопоставимую с амоксицилли- ном/клавуланатом, цефалоспоринами и фторхиноло- нами [8-18]. Инфекции нижних дыхательных путей Эффективность азитромицина и кларитромицина при лечении инфекционного обострения хрониче- ской обструктивной болезни легких (ХОБЛ) и при вне- больничной пневмонии (ВП) продемонстрирована в большом количестве клинических исследований, од- нако наиболее объективную картину представляют ре- зультаты метаанализов на очень больших выборках па- циентов. Метаанализ, основанный на результатах 19 рандоми- зированных клинических исследований с общей вы- боркой 7405 пациентов, был посвящен сравнению эф- фективности и безопасности макролидов (азитроми- цин, кларитромицин, диритромицин), фторхиноло- нов (левофлоксацин, моксифлоксацин, гемифлокса- цин) и амоксициллина/клавуланата при лечении боль- ных с обострением хронического бронхита - ХБ/ХОБЛ, требовавшим проведения антибактериаль- ной терапии. По данным этого метаанализа, клиниче- ская эффективность исследуемых препаратов практи- чески не различалась, и они могут считаться эквива- лентными для лечения пациентов с обострением ХБ/ХОБЛ, требующим проведения антибактериальной терапии [19]. В метаанализе эффективности лечения 3994 пациен- тов с ВП азитромицин (1609 пациентов) был сопоста- вим по клинической эффективности с амоксицилли- ном/клавуланатом (268), левофлоксацином (1406) и моксифлоксацином (657) [20]. В исследованиях по лечению ВП в амбулаторных условиях кларитромицин в дозе 500 мг 2 раза в сутки в течение 10 дней был столь же эффективен, как и мок- сифлоксацин [21], а эффективность кларитромицина с замедленным высвобождением (2 таблетки по 500 мг 1 раз в сутки в течение 7 дней) была сопоставима с тако- вой левофлоксацина [22]. Азитромицин и кларитромицин доказали свою эф- фективность и при лечении госпитализированных па- циентов с ВП. Проведенные сравнительные исследова- ния доказали равноценную эффективность комбини- рованного режима антибактериальной терапии (цеф- триаксон + азитромицин или цефтриаксон + кларит- ромицин) и монотерапии респираторным фторхино- лоном у госпитализированных больных с ВП [23-25]. При лечении ВП одним из важнейших моментов яв- ляется то, что раннее назначение комбинации β-лакта- мов и макролидов позволяет уменьшить летальность у пациентов с тяжелой ВП [26-29]. Нетуберкулезные микобактериозы Кларитромицин и азитромицин доказали свою эф- фективность в профилактике и лечении разных форм нетуберкулезных микобактериозов, в том числе ин- фекции, вызванной Mycobacterium avium complex (MAC-инфекция) [30-34]. Для лечения нетуберкулез- ных микобактериозов азитромицин и кларитромицин рекомендуется назначать в комбинации с другими пре- паратами, например с этамбутолом. Согласно совре- менным рекомендациям при лечении диссеминиро- ванной формы MAC-инфекции необходимо использо- вать комбинированную терапию не менее чем двумя препаратами [35]. С целью профилактики MAC-инфекции у ВИЧ-инфи- цированных пациентов с количеством CD4-лимфоци- тов менее 50 клеток в 1 мкл рекомендовано примене- ние кларитромицина и азитромицина в монотерапии [35]. Инфекция H. pylori В настоящее время роль H. pylori в возникновении за- болеваний органов пищеварения бесспорно доказана. За прошедшие 30 лет после открытия H. pylori этот воз- будитель был признан одним из главных этиологиче- ских факторов хронического гастрита и язвенной бо- лезни, а по данным Международного агентства по из- учению рака, H. pylori рассматривается в качестве кан- церогена 1-й группы. На фоне широкого применения эрадикационной терапии удалось снизить заболевае- мость язвенной болезнью и хроническим гастритом. Кроме того, эрадикационная терапия инфекции H. py- lori может рассматриваться как многообещающая стра- тегия по уменьшению заболеваемости раком желудка [36]. В Маастрихтском соглашении IV пересмотра значи- тельное место уделено выбору и оптимизации режи- мов эрадикационной терапии. При этом экспертами рекомендовано учитывать резистентность H. pylori к кларитромицину в конкретном регионе, а пороговый уровень резистентности предложено считать равным 15-20% [36]. В России, по данным разных исследований, рези- стентность к кларитромицину не превышает 10% [37-40], что позволяет в качестве 1-й линии использо- вать для эрадикации H. pylori схему тройной терапии (ингибитор протонной помпы + кларитромицин + амоксициллин или метронидазол). Даже при высоком уровне резистентности H. pylori к кларитромицину возможно использование последова- тельной (sequential) или одновременной (concomitant) схем эрадикации [36]. С учетом этих данных кларитро- мицин был включен в рекомендации по лечению ин- фекции H. pylori Российской гастроэнтерологической ассоциации и стандарты лечения язвенной болезни, опубликованные в 2012 г. [41]. Воспалительные заболевания органов малого таза ВЗОМТ занимают 1-е место в структуре гинекологи- ческой заболеваемости, составляя 60,4-65%. У каждой 4-й женщины, перенесшей ВЗОМТ, впоследствии встречаются такие осложнения, как бесплодие, внема- точная беременность, хронические тазовые боли и др. Доля трубного бесплодия среди всех других видов бес- плодия варьирует от 10 до 40%. Хламидийная инфек- ция является лидирующей предотвращаемой причи- ной трубного бесплодия. Антибактериальные препара- ты или их комбинации, назначаемые для лечения ВЗОМТ, должны быть активны против большинства по- тенциальных возбудителей и прежде всего Chlamydia trachomatis и Neisseria gonorrhoeae. Кроме того, в по- следние годы все больше подчеркивается роль Myco- plasma genitalium в этиологии ВЗОМТ. Считается, что эта инфекция может быть ответственна в 13-14% за развитие ВЗОМТ. Поскольку в мире проведены рандо- мизированные контролируемые исследования, в ре- зультате которых доказана 97-100% микробиологиче- ская и клиническая эффективность азитромицина в от- ношении хламидийной инфекции, российские и зару- бежные руководства рекомендуют этот препарат в дозе 1 г внутрь однократно наряду с доксициклином в каче- стве препаратов выбора. В терапии беременных паци- енток с данной патологией азитромицин является наи- более оптимальным с точки зрения безопасности и эф- фективности лечения. Европейским руководством IU- STI/WHO (International Union against Sexually Transmit- ted Infections/World Health Organization) по ведению пациенток с ВЗОМТ 2012 г. в качестве альтернативной лечебной схемы при ВЗОМТ впервые было предложе- но использовать комбинацию цефтриаксона 500 мг внутримышечно однократно с назначением азитроми- цина в дозе 1 г 2 раза с интервалом в неделю. В 2013 г. схемы лечения цефтриаксона и азитромицина включе- ны в рекомендации по лечению ВЗОМТ Российским обществом акушеров-гинекологов. Безопасность В целом широко используемые в амбулаторной прак- тике современные антимикробные препараты обла- дают очень хорошим профилем безопасности (за ис- ключением, хлорамфеникола). Макролидные антибио- тики являются одной из самых безопасных групп анти- микробных препаратов и хорошо переносятся паци- ентами [1]. При применении макролидов не отмечено случаев гемато- и нефротоксичности, развития хонд- ро- и артропатий, токсического влияния на централь- ную нервную систему, фотосенсибилизации, а ряд не- желательных лекарственных реакций (НЛР), свой- ственных другим классам антимикробных препаратов, в частности анафилактические реакции, тяжелые ток- сико-аллергические синдромы и антибиотикоассо- циированная диарея, встречаются крайне редко. НЛР при приеме макролидов в подавляющем большинстве случаев представляют изменения функции разных ор- ганов и систем, являются обратимыми и купируются после завершения лечения макролидами [42]. Благо- приятный профиль безопасности позволяет назначать макролиды для терапии различных инфекций у амбу- латорных и стационарных пациентов, включая детей, беременных, пациентов пожилого возраста и лиц с со- путствующей патологией. По сравнению с эритромицином, для которого ха- рактерны выраженные нарушения со стороны желу- дочно-кишечного тракта у значительного числа паци- ентов, «новые макролиды» (такие как азитромицин и кларитромицин) характеризуются существенно луч- | www.con-med.ru | CONSILIUM MEDICUM | 2014 | ТОМ 16 | № 3 шей переносимостью. Аллергические реакции при применении макролидов отмечаются очень редко и обычно проявляются в виде крапивницы и макулопа- пулезных экзантем. Описаны единичные случаи разви- тия анафилаксии при использовании эритромицина. Данные о перекрестной аллергии сразу к нескольким макролидам отсутствуют. Риск НЛР, связанных с ле- карственным поражением печени (ЛПП), является од- ним из наиболее важных критериев безопасности ле- карственных средств. Истинная частота ЛПП неизвест- на, однако по результатам исследований частота дан- ной НЛР может составлять до 14 случаев на 100 тыс. на- селения в год. При этом антибактериальные препараты являются одной из наиболее частых причин развития ЛПП. Гепатотоксический потенциал макролидов невы- сок, проявляется преимущественно развитием холе- статического гепатита и расценивается в пределах 3,6 случая на 100 тыс. пациентов. Считается, что риск гепатотоксического действия вследствие образования реактивных метаболитов и лекарственных взаимодей- ствий наиболее высок для эритромицина. Что касается других макролидов, то, например, кларитромицин, проявляет гепатотоксичность в больших дозах. Повы- шение активности печеночных ферментов может на- блюдаться при суточной дозе 2000 мг, что существенно превышает дозу, рекомендованную к применению [43]. Что касается азитромицина, то еще более низкий по- тенциал гепатотоксического действия препарата свя- зан как с незначительным метаболизмом и ничтожно малым риском лекарственных взаимодействий, так и со значительно меньшей курсовой (кумулятивной) до- зой азитромицина по сравненению с другими макро- лидами [44]. В последние годы пристальное внимание уделяется проблемам кардиологической безопасности лекарст- венной терапии. Удлинение интервала QT на кардио- грамме и развитие аритмий, в том числе пируэтной же- лудочковой тахикардии, могут развиться при лечении антибактериальными препаратами. В 2010 г. D.Guo и соавт. опубликовали результаты метаанализа, в рамках которого было проанализировано 18 клинических ис- следований и 30 клинических случаев, содержащих данные о кардиологической безопасности макроли- дов. В 25 случаях макролиды применяли в виде моноте- рапии, а в 23 случаях - в комбинации с другими препа- ратами. Оказалось, что риск удлинения интервала QT и развития желудочковой тахикардии по типу «пируэт» более характерен для эритромицина (21 из 48 случа- ев), затем следуют кларитромицин (12/48) и азитроми- цин (6/48) [45]. Важным моментом является то, что почти все случаи удлинения интервала QT, связанные с применением антимикробных препаратов, возникают у пациентов с множественными факторами риска: лекарственные взаимодействия с другими препаратами, которые удлиняют интервал QT; женский пол; пожилой возраст; сопутствующие заболевания сердца, генетическая предрасположенность и электролитные нарушения, в частности, гипокалиемия [46]. Заключение Подводя итоги, необходимо отметить, что азитроми- цин и кларитромицин занимают важное место в лече- нии внебольничных бактериальных инфекций. Они активны в отношении актуальных возбудителей ин- фекций дыхательных путей, ЛОР-органов, инфекций, передаваемых половым путем, ВЗОМТ, инфекции H. py- lori, нетуберкулезных микобактерий. Это позволяет ис- пользовать «новые макролиды» в качестве лекарствен- ных средств 1-го выбора при лечении данных инфек- ций в качестве монотерапии или в сочетании с β-лак- тамными антибиотиками. Современные макролиды обладают благоприятным профилем безопасности. Нежелательные явления при применении макролидов в подавляющем большинстве случаев представляют функциональные изменения со стороны разных орга- нов и систем, являются обратимыми и проходят после завершения лечения макролидами. Более чем 20-летний успешный опыт безопасного применения азитромицина и кларитромицина и дока- занная клиническая эффективность позволяют ис- пользовать их для терапии разных инфекций у амбула- торных и стационарных пациентов, включая детей, па- циентов пожилого возраста и больных с сопутствую- щей патологией.

About the authors

R. S Kozlov

T. I Garashchenko

N. A Geppe

M. A Gomberg

V. N Zimina

E. P Karpova

T. L Lapina

A. Yu Ovchinnikov

S. V Ryazantsev

V. M Svistushkin

A. I Sinopal'nikov

References

Supplementary files